METS-IR指数与非心脏手术后心肌损伤的关系：基于CKM综合征分期的队列研究

Association between METS-IR index and myocardial injury after noncardiac surgery: A cohort study based on CKM syndrome staging

摘要

背景 非心脏手术后心肌损伤(myocardial injury after noncardiac surgery，MINS)是术后常见的心血管并发症。代谢评分-胰岛素抵抗指数(metabolic score for insulin resistance，METS-IR)作为新型胰岛素抵抗指标，其与MINS的关系及在心血管-肾脏-代谢(cardiovascular-kidney-metabolic，CKM)综合征分期中的关联性尚不明确。 目的 探讨术前METS-IR在不同CKM综合征分期中与MINS的相关性。 方法 回顾性纳入2020年1月至2022年12月在解放军总医院第一医学中心接受非心脏手术的患者。以MINS为主要结局，术后急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)为次要结局。先采用限制性立方样条(restricted cubic spline，RCS)分析METS-IR与结局的剂量-反应关系，再采用多因素logistic回归分析METS-IR与结局指标的关联关系。按CKM分期进行分层分析，分别在Stage 0 ~ 1期、Stage 2期、Stage 3 ~ 4期亚组中拟合logistic回归模型。采用E值评估残余未测量混杂的影响。 结果 共纳入12 086例患者，平均年龄(61.5 ± 9.5)岁，男5 269例(43.6%)。MINS发生率为7.1%(853/12 086)，AKI发生率为8.4%(1 010/12 086)。RCS分析表明METS-IR与MINS呈线性正相关(非线性检验P=0.205，整体P＜0.001)。Logistic回归结果表明，METS-IR每升高1个标准差，MINS风险升高(OR=1.19，95% CI：1.07 ~ 1.32，P=0.002)，AKI风险同样升高(OR=1.14，95% CI：1.02 ~ 1.28，P=0.021)。按CKM分期分层分析显示，METS-IR与MINS的正相关在各分期中均独立存在：Stage 0 ~ 1期OR=1.30(95% CI：1.11 ~ 1.51，P=0.001)，Stage 2期OR=1.21(95% CI：1.06 ~ 1.38，P=0.004)，Stage 3 ~ 4期OR=1.16(95% CI：1.03 ~ 1.31，P=0.013)。E值为1.67，提示需要中等强度的未测量混杂方能完全解释当前关联。 结论 非心脏手术患者术前METS-IR与MINS及AKI风险呈独立关联，在不同CKM分期患者中METS-IR均可作为围术期心肾风险评估的参考指标。

Abstract

Background Myocardial injury after noncardiac surgery (MINS) is a common postoperative cardiovascular complication. While the metabolic score for insulin resistance (METS-IR) serves as a novel marker for insulin resistance, its relationship with MINS and its relevance to cardiovascular-kidney-metabolic (CKM) syndrome staging are not yet established. Objective To investigate the association between preoperative METS-IR and MINS across different CKM syndrome stages. Methods Patients who underwent noncardiac surgery at the First Medical Center of PLA General Hospital from January 2020 to December 2022 were retrospectively included. The primary outcome was MINS and the secondary outcome was acute kidney injury (AKI). Restricted cubic spline (RCS) analysis was used to assess the dose-response relationships between METS-IR and the outcomes, and multivariable logistic regression was used to analyze the associations of METS-IR with the outcomes. Stratified analyses by CKM stage were performed, with separate logistic regression models fitted in the Stage 0-1, Stage 2, and Stage 3-4 subgroups. The E-value was used to assess the influence of residual unmeasured confounders. Results A total of 12 086 patients were included, with a mean age of 61.5 ± 9.5 years and 5 269 (43.6%) were male. The incidence of MINS was 7.1% (853/12 086) and that of AKI was 8.4% (1 010/12 086). RCS analysis showed a linear positive association between METS-IR and MINS (P for nonlinearity=0.205; overall P＜0.001). Logistic regression showed that for each 1-SD increase in METS-IR, the risk of MINS increased (OR=1.19, 95% CI: 1.07 - 1.32, P=0.002), as did the risk of AKI (OR=1.14, 95% CI: 1.02-1.28, P=0.021). Stratified analysis by CKM stage showed that the positive association between METS-IR and MINS was independent in each stage: Stage 0-1 (OR=1.30, 95% CI: 1.11 - 1.51, P=0.001), Stage 2 (OR=1.21, 95% CI: 1.06 - 1.38, P=0.004), and Stage 3-4 (OR=1.16, 95% CI: 1.03 - 1.31, P=0.013). The E-value was 1.67 (1.34 for the CI bound), indicating that moderate-strength unmeasured confounder would be required to fully explain the observed association. Conclusion In patients undergoing noncardiac surgery, preoperative METS-IR is independently associated with the risks of MINS and AKI. Among different CKM syndrome stages, METS-IR may serve as a reference indicator for perioperative cardiorenal risk assessment.

Graphical abstract

关键词

代谢评分-胰岛素抵抗指数 / 非心脏手术后心肌损伤 / 非心脏手术 / 心血管-肾脏-代谢综合征 / 胰岛素抵抗

Key words

metabolic score for insulin resistance / myocardial injury after noncardiac surgery / noncardiac surgery / CKM syndrome / insulin resistance

非心脏手术后心肌损伤(myocardial injury after noncardiac surgery，MINS)是指非心脏手术后30 d内因缺血性病因导致的心肌肌钙蛋白升高^[1-3]。大型国际队列研究显示，MINS发生率为8% ~ 15%，患者术后30 d病死率增加3 ~ 10倍^[4-5]。值得注意的是，65% ~ 93%的MINS患者无典型心绞痛症状，临床常规观察难以发现，导致该并发症被严重低估^[6]。因此，识别MINS高危人群、实现早期预警具有重要临床意义。

近年来，全球肥胖和代谢综合征患病率持续攀升，胰岛素抵抗作为肥胖和代谢综合征的核心病理生理机制，日益受到研究者关注^[7]。胰岛素抵抗可通过促进内皮功能障碍、加速动脉粥样硬化、诱发慢性炎症等机制增加心血管疾病风险^[8-9]。手术创伤、麻醉和应激等围术期因素会进一步加剧胰岛素抵抗^[10-11]，使得伴有代谢异常的患者在接受非心脏手术时面临更高的围术期心血管并发症风险^[12]。然而，传统胰岛素抵抗评估方法如高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术操作复杂，稳态模型评估胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)需要测量胰岛素，临床应用受限。因此，基于常规生化指标的简便替代指数应运而生。2018年Bello-Chavolla等^[13]提出代谢评分-胰岛素抵抗指数(metabolic score for insulin resistance，METS-IR)，该指标整合了空腹血糖、三酰甘油、BMI和高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)四个维度，更全面地反映了胰岛素抵抗相关的糖脂代谢紊乱。METS-IR经高胰岛素正葡萄糖钳夹试验验证，显示出良好的诊断效能(AUC=0.84，95% CI：0.78 ~ 0.90)，适合临床应用^[13]。

2023年，美国心脏协会提出了心血管-肾脏-代谢(cardiovascular-kidney-metabolic，CKM)综合征概念，将患者按危险因素和疾病状态分为0 ~ 4期，强调代谢紊乱、慢性肾脏病与心血管疾病的相互影响^[14]。然而METS-IR在围术期与MINS关联，以及其在CKM综合征患者中的应用价值尚不明确。因此，本研究基于单中心大样本手术患者队列，分析METS-IR指数与非心脏手术患者MINS的关系，并评估METS-IR指数在不同CKM综合征分期患者中与MINS的关联强度，以期为术前心肾联合风险评估提供基于常规生化检查的简便代谢相关参考指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2020年1月至2022年12月在解放军总医院第一医学中心接受非心脏手术的患者。本研究为回顾性队列研究，数据来源于医院电子病历系统和麻醉信息管理系统。

纳入标准：(1)年龄≥45岁；(2)接受全身麻醉下非心脏手术；(3)美国麻醉医师协会分级Ⅰ ~ Ⅳ级；(4)手术时间＞60 min；(5)术前及术后48 h内均有心肌肌钙蛋白检测。排除标准：(1)关键数据缺失或异常；(2)内镜手术或介入手术；(3)术前即存在心肌肌钙蛋白升高。本研究为回顾性研究，经解放军总医院医学伦理委员会批准(批号：S2025-271-01)，豁免患者知情同意。

1.2 暴露因素

本研究以METS-IR指数作为本研究分析的暴露指标。空腹血液样本采集于患者术前常规检查时。METS-IR指数计算公式如下^[13]：

METS-IR= Ln[(2×空腹血糖(mg/dL)+三酰甘油(mg/dL)×体质量指数(body mass index，BMI)]/Ln[高密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)]

.METS-IR以连续变量(标准化后每升高1个标准差，SD=0.254)作为主要暴露形式纳入回归分析。为便于呈现基线特征沿METS-IR梯度的分布，按数据分布的三分位数将研究人群描述性地划分为3组：T1组(1.72≤METS-IR＜2.29，n=4 029)、T2组(2.29≤METS-IR＜2.47，n=4 028)、T3组(2.47≤ METS-IR≤3.10，n=4 029)。该三分位分组仅用于描述性展示(表2)，不作为关联分析的主要暴露分析形式。

1.3 结局指标

主要结局为MINS。MINS的诊断主要基于术后心肌肌钙蛋白 T(hs-cTnT)水平的显著升高，且不能归因于其他原因如肺栓塞、脓毒症、肾衰竭等其他原因。hs-cTnT检测采用Roche Elecsys高敏肌钙蛋白T检测系统(Cobas c 801分析仪，罗氏诊断，德国曼海姆)，检测下限为5 ng/L，99%参考上限为14 ng/L。具体诊断标准为：术后30 d内，hs-cTnT≥20 ng/L且较术前基线变化≥5 ng/L，或hs-cTnT≥65 ng/L且较术前基线水平升高≥50%，或连续两次测量显示至少1次绝对值升高且变化≥20%^[2-3]。非缺血性病因的排除通过以下方式进行：由2名医师独立审阅病历，根据临床表现、实验室检查及影像学资料，排除肺栓塞、脓毒症、肾衰竭、心肌炎等明确的非缺血性病因；存在争议的病例由第3名高年资医师裁定。

次要结局为术后急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)。AKI诊断采用改良全球肾脏病预后组织标准：术后48 h内血清肌酐较基线升高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dL)，或术后7 d内血清肌酐升至基线值的1.5倍及以上^[15-16]。

1.4 协变量

人口学特征：年龄、性别、BMI。合并症：高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、饮酒史及术前用药史。术前实验室检查：估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血红蛋白、白细胞计数、血小板计数、三酰甘油、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、HDL-C。手术相关特征：手术类型(表2)、ASA分级、手术时长(min)。围术期管理指标：术中出血量(mL)、晶体输注量(mL)、胶体输注量(mL)、尿量(mL)、低血压事件(定义为平均动脉压＜65 mmHg持续超过5 min或较基线下降超过30%)、血管活性药物使用情况。

1.5 亚组分析

2023年美国心脏协会指南定义的CKM综合征分期^[14]见表1。需要说明的是，CKM分期定义中采用的是美国心脏协会的BMI标准(≥23 kg/m²)，这与中国成人超重诊断标准(≥24 kg/m²)略有差异。本研究在CKM分期判定时严格遵循美国心脏协会原始标准，而在亚组分析的BMI分层时采用中国标准(＜24 kg/m²vs ≥24 kg/m²)以符合本土临床实践^[17]。CKM分期采用层级化设计，患者需满足前一阶段的标准并具备额外的危险因素或疾病状态才能进入下一阶段。本研究在CKM分期判定过程中严格按照这一层级结构进行：首先评估患者是否存在超重/肥胖(Stage 1)，然后依次评估代谢危险因素或中高危CKD(Stage 2)、亚临床心血管疾病(Stage 3)、临床期心血管疾病(Stage 4)。每例患者根据其所符合的最高阶段进行分类。

由于Stage 0和Stage 1患者样本量较小，分析时将Stage 0至1合并为早期，Stage 2为中期，Stage 3至4合并为晚期。

1.6 统计学分析

采用Python 3.11及其扩展包(pandas、numpy、scipy、statsmodels、matplotlib)进行数据处理与统计分析。计量资料经Shapiro-Wilk检验评估正态性，正态分布数据以均数±标准差表示并行单因素方差分析(两两比较采用Bonferroni校正)，非正态分布数据以中位数(四分位数间距)表示并行Kruskal-Wallis检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。为明确METS-IR的暴露形式，首先采用限制性立方样条(restricted cubic spline，RCS)分析其与MINS的剂量-反应关系，设P10、P25、P50、P75、P90共5个节点，以中位数2.38为参照值，通过似然比检验评估是否存在非线性(P≥0.05视为线性关系并纳入后续模型)。其次构建多因素logistic回归模型分析METS-IR与MINS及AKI的关联，其中MINS模型基于文献证据、临床经验及单因素筛选结果(P＜0.1)纳入15个协变量(涵盖术前及围术期因素)；AKI模型采用相似策略调整14个协变量。按CKM分期(0 ~ 1期、2期、3 ~ 4期)进行分层分析同时报告三分位数(T3 vs T1)结果作为稳健性检验。最后行敏感性分析，采用Vander Weele-Ding法计算E值评估未测量混杂影响，并通过标准化均数差(SMD＜0.1为差异可忽略，＜0.3为可接受)比较纳入与排除人群特征以评估选择偏倚。所有统计检验均为双侧检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基线特征

研究期间共有29 342例患者接受非心脏手术。根据纳入排除标准，607例因身高体重数据异常被排除，75例因内镜手术被排除，8例因介入手术被排除，16 566例因缺失三酰甘油和胆固醇实验室检查数据被排除。研究最终纳入12 086例患者，发生MINS 853例，总发生率为7.1%；发生AKI 1 010例，总发生率为8.4%。纳入分析的患者平均年龄为(61.5 ± 9.5)岁，男性5 269例(43.6%)，平均BMI为(24.8 ± 3.6) kg/m²。全队列METS-IR为2.387 ± 0.254，中位数(四分位数间距)为2.377(2.241，2.522)。METS-IR三分位数分组的基线特征见表2。随着METS-IR升高，患者年龄呈下降趋势，男性比例降低；BMI、高血压和糖尿病患病率均随METS-IR升高而增加。血红蛋白、白细胞计数、三酰甘油和空腹血糖水平随METS-IR升高而增高，HDL-C和eGFR随METS-IR升高而降低。心血管药物使用率随METS-IR升高而增高：ACEI使用率从T1组的2.8%升至T3组的4.3%，ARB使用率从9.2%升至18.1%，β受体阻滞剂使用率从6.2%升至12.2%。手术类型分布在3组间差异存在统计学意义(P＜0.001)。

2.2 METS-IR与CKM分期的分布

CKM综合征分期分布显示，MINS和AKI发生率均随CKM分期升高而递增(图1)：MINS发生率从Stage 0的5.5%升至Stage 4的17.4%，AKI发生率从Stage 0的5.0%升至Stage 4的13.2%(趋势P＜0.001)。同时，METS-IR均值亦随CKM分期升高而增加，提示代谢紊乱程度与CKM分期呈正相关。

2.3 METS-IR与MINS的剂量-反应关系

RCS分析结果显示(图2)，METS-IR与MINS风险存在显著正相关(整体P＜0.001)。非线性检验P=0.205，提示METS-IR与MINS的关联不存在统计学意义上的非线性成分，支持将METS-IR作为连续变量纳入后续回归分析。以中位数(2.38)为参照(OR=1.00)，当METS-IR高于中位数时，OR值单调递增，未见阈值或饱和效应。

2.4 METS-IR与MINS及AKI的关联分析

本研究将METS-IR作为连续变量(每升高1个标准差)纳入多因素logistic回归分析，表3显示了METS-IR与主要结局MINS和次要结局AKI风险的多因素logistic回归分析结果。对于主要结局MINS：在未调整模型中，METS-IR每升高1个标准差，风险升高34%(OR=1.34，95% CI：1.24 ~ 1.46，P＜0.001)；完全调整15个潜在混杂因素后，关联强度有所衰减但仍有统计学意义(OR=1.19，95% CI：1.07 ~ 1.32，P=0.002)。对于次要结局AKI：未调整模型OR=1.38(95% CI：1.28 ~ 1.49，P＜0.001)，完全调整模型OR=1.14(95% CI：1.02 ~ 1.28，P=0.021)。

2.5 亚组分析

本研究进一步在不同CKM分期患者中分别评估METS-IR与MINS的关联强度，以检验主效应在疾病累积负担不同水平人群中的稳健性。结果见表4。按CKM分期分层后，METS-IR与MINS的正相关在所有分期中均独立成立。连续变量分析显示，METS-IR每升高1个标准差，Stage 0 ~ 1期OR=1.30(95% CI：1.11 ~ 1.51，P=0.001)，Stage 2期OR=1.21(95% CI：1.06 ~ 1.38，P=0.004)，Stage 3 ~ 4期OR=1.16(95% CI：1.03 ~ 1.31，P=0.013)。三分位数(T3 vs T1)分析作为暴露形式的稳健性检验，结果方向与连续变量分析一致。

2.6 敏感性分析

为评估上述主分析结果对暴露形式选择和未测量混杂的稳健性，本研究进行了两项敏感性分析。针对未测量混杂，本研究采用VanderWeele和Ding方法计算E值，以量化能够推翻当前结论所需的未测量混杂强度。图3所示主分析的点估计E值为1.67，95% CI下限对应的E值为1.34。在常规调整年龄、性别、合并症及围术期因素后，残留混杂达到此强度的可能性较小，提示主要结论对未测量混杂具有合理的稳健性。偏倚曲线图进一步显示，在已调整15个协变量的前提下，可推翻主结论的混杂强度区域较为有限，亦支持上述判断。

因部分患者缺失术前三酰甘油或胆固醇检测数据而被排除，可能引入选择偏倚。为评估其影响，本研究对纳入与排除人群的基线特征进行了比较(表5)。两组在年龄、性别、BMI、高血压病、糖尿病等主要协变量方面分布接近，所有主要协变量的标准化均数差(SMD)均＜0.3，多数＜0.1，提示纳入人群与排除人群在关键临床特征上可比，样本选择偏倚对主要结论的影响有限。

3 讨论

本研究基于12 086例非心脏手术患者的回顾性队列，发现术前METS-IR与术后MINS及AKI风险均呈独立正相关：METS-IR每升高1个标准差，MINS风险升高19%(OR=1.19，95% CI：1.07 ~ 1.32)，AKI风险升高14%(OR=1.14，95% CI：1.02 ~ 1.28)。RCS分析提示二者呈线性关联；按CKM分期分层后，该关联在Stage 0 ~ 1期、Stage 2期及Stage 3 ~ 4期患者中均独立成立，提示其在不同心肾代谢负担水平下保持稳健。

MINS是非心脏手术后常见的心血管并发症，多数患者无典型缺血症状易被漏诊，与术后30 d死亡风险显著升高相关，故识别高危人群尤为重要。既往METS-IR研究多集中于慢性心血管疾病人群，提示其升高与全因死亡、心血管死亡及缺血性心脏病风险增加相关^[18-20]；围术期证据则主要来自心脏手术，Zhang等^[21]发现CABG术后高METS-IR与远期MACE风险升高相关(HR=1.97)。本研究在非心脏手术人群中证实术前METS-IR与MINS独立关联，MINS发生率随METS-IR指数升高而递增；进一步按CKM分期分层分析显示，该关联在CKM各期均成立。这一发现提示METS-IR是MINS的独立关联因素，且其关联强度并未因CKM疾病负担的累积而被掩盖或稀释。

这一关联可能由多重病理生理学机制介导。在胰岛素抵抗状态下，内皮一氧化氮合酶活性降低、NO生成减少，血管舒张功能随之受损^[22]；代偿性高胰岛素血症进一步激活炎症通路，促进TNF-α、IL-6等促炎细胞因子释放^[23-24]；同时心肌能量代谢由糖代谢转向脂代谢，氧耗增加而效率降低^[25-26]。基础状态下上述改变多处于代偿期，而围术期手术创伤、麻醉与失血等应激可打破此平衡，加剧心肌氧供需失衡，使高METS-IR患者更易发生缺血性心肌损伤。本研究发现METS-IR升高亦与AKI风险相关。心肾通过血流动力学与神经体液机制紧密联系，胰岛素抵抗可经内皮功能障碍、肾血管阻力增加等途径同时损害心肾功能^[27]；Liu等^[28]与Su等^[29]的研究亦报道METS-IR与eGFR下降及白蛋白尿相关，与本研究发现一致，提示其有望用于围术期心、肾风险的联合评估。

本研究存在一定的局限性。首先，单中心回顾性设计限制了结果的外推性；其次，仅采用术前单次METS-IR测量，未评估其动态变化的影响；最后，观察性研究无法确定因果关系，尽管调整了15个混杂因素，仍可能存在残余混杂。后续研究可通过多中心前瞻性研究验证METS-IR与围术期心肾风险的关联，并通过干预性研究探索术前优化胰岛素抵抗相关代谢状态能否降低MINS与AKI的发生风险。

综上，非心脏手术患者术前METS-IR与术后MINS及AKI风险呈独立正相关，且该关联在不同CKM分期患者中均稳健。METS-IR仅需空腹血糖、三酰甘油、身高、体重及HDL-C等常规术前数据即可计算，便于纳入现有术前评估流程。对高METS-IR患者，可考虑加强围术期心血管风险评估及术后肌钙蛋白监测^[5]，并优化围术期血糖、容量及肾功能管理^[30]，以期早期识别并干预心肾不良结局。

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基金资助

国家重点研发计划(2018YFC2001900)