重症肺炎短期死亡风险预测模型的构建与验证

Development and validation of a short-term mortality risk prediction model for severe pneumonia

摘要

背景 重症肺炎患者病情危重，病死率高，对该群体进行早期干预能显著改善其预后。 目的 探索重症监护室中肺炎患者的死亡预测因素，构建短期死亡(7 d死亡)风险预测模型并进行临床应用。 方法 基于美国MIMIC-Ⅳ数据库，收集2008 — 2022年4 247例重症肺炎患者相关临床信息，按3∶1的比例随机划分为训练集(n=3 185)和验证集(n=1 062)。在训练集中基于LASSO回归筛选特征构建5种机器学习模型并验证，包括logistic回归、弹性网络、随机森林、极限梯度提升和轻量梯度提升，并在验证集中进行评估。结合受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线、校准曲线、临床决策曲线分析(decision curve analysis，DCA)、敏感度、特异度及阴性预测值(negative predictive value，NPV)等指标综合评估并筛选最佳模型，并与序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)进行比较。基于最终模型制作列线图以增强模型解释性，并构建在线网页计算器以增加临床实用性。 结果 LASSO回归最终纳入9个关键特征：pH、年龄、血尿素氮、血氧饱和度、乳酸、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、抗凝治疗、感染类型和抗病原体治疗。5种机器学习模型中，logistic回归模型在验证集中综合性能表现最佳(AUC=0.82，95% CI：0.77 ~ 0.88；NPV=0.99，95% CI：0.97 ~ 0.99)，校准曲线和DCA曲线提示该模型有良好的稳定性和临床适用性。Logistic回归模型的Brier评分为0.042，校准斜率为0.944，截距为0.027，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验提示拟合良好(P=0.768)，且预测性能显著优于SOFA评分(DeLong检验，P＜0.05)。 结论 本研究构建并验证了一个基于机器学习的重症肺炎短期死亡风险临床预测模型。该模型具有较高的预测效能与临床实用性，可以辅助临床早期决策和风险评估。

Abstract

Background Patients with severe pneumonia are in critical condition and have a high mortality rate; early intervention in this population can significantly improve prognosis. Objective To identify risk factors for mortality in patients with pneumonia in intensive care units, develop a predictive model for short-term mortality (death within 7 days), and apply this model in clinical practice. Methods Clinical data on 4 247 critically ill pneumonia patients were collected from the MIMIC-Ⅳ database (2008 — 2022). Data were randomly divided into a training set (n=3 185) and a validation set (n=1 062) in a 3:1 ratio. Five machine learning models were constructed using features selected via LASSO regression: logistic regression, elastic net (Enet), random forest (RF), extreme gradient boosting (XGBoost), and light gradient boosting machine (LightGBM). The optimal model was comprehensively evaluated using receiver operating characteristic (ROC) curves, calibration curves, decision curve analysis (DCA), sensitivity, specificity, and negative predictive value (NPV), with comparative analysis against the SOFA score. Model interpretability was enhanced through a nomogram for individualized risk visualization, and an online web calculator was developed to improve clinical utility. Results The final model incorporated nine key features: pH, age, blood urea nitrogen, oxygen saturation, lactate, activated partial thromboplastin time (APTT), anticoagulant therapy, type of infection, and anti-pathogen treatment. Among the five models, the logistic regression model demonstrated the best overall performance in the validation set (AUC=0.82, 95% CI: 0.77 - 0.88; NPV=0.99, 95% CI: 0.97 - 0.99), with the calibration curve and DCA confirming good stability and clinical applicability. Logistic regression model had a Brier score of 0.042, a calibration slope of 0.944, and an intercept of 0.027; the Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test indicated good fit (P=0.768), and its predictive performance was significantly superior to that of the SOFA score (DeLong test, P＜0.05). The study further deployed the final model as an online web-based calculator for rapid assessment of short-term mortality risk in patients with severe pneumonia. Conclusion This study constructed and validated a machine learning-based clinical predictive model for short-term mortality risk in severe pneumonia. The model demonstrates high predictive efficacy and clinical utility, supporting early clinical decision-making and risk assessment.

Graphical abstract

关键词

重症监护病房 / 肺炎 / MIMIC-Ⅳ数据库 / 机器学习 / 临床预测模型

Key words

intensive care unit / pneumonia / MIMIC-Ⅳ database / machine learning / clinical prediction model

肺炎是一种由多种因素引起的终末气道、肺泡和肺间质的炎症性疾病，其起病较为急骤，临床表现的严重程度差异较大，多数情况下具有自限性。然而，在儿童、老年人以及免疫功能低下的特殊群体中，肺炎病情极易急剧恶化，发展为重症肺炎，甚至诱发呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)^[1]。2019年全球疾病负担数据显示，包括肺炎在内的下呼吸道感染发病人数约4.89亿，导致260万人死亡^[2]。据统计，我国社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)的发病率为7.13/1 000人年，死亡率达12.7/10万^[3]。CAP是重症监护病房(intensive care unit，ICU)住院的常见原因之一，大约每5例ICU患者中就有1例为肺炎患者，表明肺炎是一种常见且对社会造成较大负担的疾病^[4]。

随着医疗信息化的快速发展，ICU中积累了大量多维度临床数据，包括生命体征、实验室检查和治疗措施等。机器学习方法能够高效处理此类复杂信息，在疾病预后预测领域展现出显著潜力，其应用已从无监督聚类(例如识别院内肺炎的不同预后表型)延伸至各类有监督预测模型^[5]。一项ICU患者全因死亡率的logistic回归预测模型的AUC值为0.76^[6]。在肺炎相关死亡率预测方面，也有多种监督学习模型被开发并验证：一项针对重症肺炎的研究中，XGBoost模型的AUC达到0.85，其表现优于SOFA等传统评分系统^[7]；另外一项研究基于875例患者队列构建了logistic回归模型预测全因死亡，其AUC高达0.88^[8]。然而，重症肺炎领域的预测模型仍存在若干局限。首先，许多高性能模型(如集成算法)具有“黑箱”特性，决策过程不透明，且需较强的专业背景才能应用，这影响了临床医师的信任与实际采纳。其次，现有研究多聚焦于住院病死率或28 d病死率，此时患者死因常与疾病进展、获得性耐药等因素相关，而针对短期死亡风险的预测研究相对不足；早期风险预测(如7 d病死率)更能反映患者入院时的病情严重程度，从而为早期干预提供时机。此外，凝血功能紊乱是重症感染发生与发展的重要环节，但现有预测模型大多基于常规生理指标和传统评分，未能有效整合凝血相关指标，因而难以全面反映患者的病理生理动态变化，限制了其临床适用性^[9-10]。为此，本研究基于MIMIC-Ⅳ数据库，在机器学习框架下构建并验证ICU重症肺炎患者短期死亡风险预测模型，并进一步开发在线网络计算器，以期为该高危群体的早期干预提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 数据来源

从2008 — 2022年MIMIC-Ⅳ数据库中，提取了4 247例经国际疾病分类(ICD-9/10)明确诊断为肺炎的ICU住院患者。按照3∶1的比例将患者随机划分为训练集(n=3 185)和验证集(n=1 062)。纳入标准：(1)年龄≥18岁，且通过ICD-9/10诊断为肺炎；(2)肺炎诊断ICD代码位于前五位；(3)根据美国胸科学会和美国感染病学会指南符合成人重症肺炎诊断标准^[11]，即满足一项主要标准(需要机械通气的呼吸衰竭或感染性休克需要血管活性药物维持)或≥3项次要标准(意识障碍或定向力丧失、呼吸频率≥30次/min、氧合指数≤250 mmHg、多肺叶浸润、血尿素氮≥20 mg/dL、白细胞计数＜4×10⁹/L、血小板计数＜100×10⁹/L、体温＜36℃、低血压需要积极液体复苏)。排除标准：(1)缺少关键预测指标；(2)非首次入住ICU；(3)数据错误或数据缺失＞20%。为保持数据完整性，同一患者一次住院期间多次入住ICU仅计为一次住院。研究者已完成美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)培训并获取相应访问权限(ID：13485805)，且该研究已获伦理豁免，符合《赫尔辛基宣言》要求。

1.2 指标收集

使用Navicat Premium 13.3.2提取患者入ICU后的首次可获取数据：(1)人口学信息，包括年龄和性别等；(2)生命体征，包括心率、收缩压、舒张压、体温等；(3)实验室数据，包括白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)和活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，PTT)等；(4)临床评分，包括Charlson合并症指数(Charlson comorbidity index，CCI)、简化急性生理学评分Ⅱ(simplified acute physiology score Ⅱ，SAPS Ⅱ)和序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment，SOFA)评分；(5)合并症，包括心房颤动、肺栓塞、高血压、哮喘、糖尿病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肝脏疾病、肾脏疾病、肿瘤等；(6)干预措施，包括抗血小板治疗、抗病原体治疗、抗凝治疗和机械通气等。研究结局指标为患者短期病死率(7 d全因病死率)。

1.3 特征提取与筛选

对于缺失数据，采用多重插补法处理，生成5个完整数据集(m=5)并迭代5次(maxit=5)以确保收敛，同时固定随机种子(seed=2 013)以保证结果可重复。随后，使用最小绝对收缩与选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)进行特征筛选。LASSO回归通过L1正则化将不相关变量的系数压缩至零，从而实现特征选择。为避免过拟合，采用10折交叉验证确定惩罚系数λ，并遵循“一个标准误规则”(λ.1se)选择最简洁且性能与最优模型相当的λ值。

1.4 模型训练与评估

基于筛选的特征，本研究构建了5种机器学习模型用于预测7 d短期死亡风险：logistic回归、弹性网络(elastic net，Enet)、随机森林(random forest，RF)、极限梯度提升(extreme gradient boosting，XGBoost)和轻量梯度提升(light gradient boosting machine，LightGBM)。各模型的超参数优化均基于训练集进行5折交叉验证。模型训练完成后，于内部验证集上进行性能评估，评价指标包括受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积(area under the curve，AUC)、校准曲线、决策曲线分析(decision curve analysis，DCA)、准确度、敏感度、特异度、阳性预测值(positive predictive value，PPV)和阴性预测值(negative predictive value，NPV)。通过DeLong检验将最终模型与目前最广泛使用的危重症序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)进行预测性能比较。应用SHAP分析对预测变量重要性进行排序，绘制模型列线图。最后，基于R语言开发一款在线网络计算器，以实现重症肺炎患者短期死亡风险的快速预测与评估。

1.5 统计学分析

采用R软件4.4.1软件进行统计分析。符合正态分布的连续变量以(\overline{x}\pm s)表示，组间比较采用t检验；非正态分布的连续变量以M(IQR)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；分类变量以频率(%)表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。所有统计学检验均为双侧检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线特征

训练集(n=3 185)与内部验证集(n=1 062)间除消化道出血发生率与RDW差异有统计学意义(P＜0.05)外，其他基线资料均保持平衡。训练集患者年龄范围为18.0 ~ 97.5岁，验证集为18.8 ~ 96.5岁；两组中位年龄分别为66.7岁和65.5岁。研究人群中，高血压是最常见的基础疾病；绝大多数患者住院期间接受了抗病原体(抗菌或抗病毒)治疗及抗凝治疗；细菌性肺炎为最常见的肺炎类型，病毒性肺炎次之。见表1。

2.2 变量筛选

在构建模型前，剔除了缺失率超过20%的6个变量：球蛋白(95.0%)、总蛋白(87.8%)、身高(37.9%)、肺泡-动脉血氧分压差(24.2%)、氧合指数(24.2%)和白蛋白(23.1%)。随后，在训练集中使用LASSO分练集59个临床特征进行筛选(采用λ.1se)。最终筛选出9个与预后独立相关的关键预测变量：pH、年龄、血尿素氮、血氧饱和度、乳酸、APTT、抗凝治疗、感染类型和抗病原体治疗。

2.3 模型构建与比较

基于上述9种预后相关因素，我们构建了5种机器学习模型以预测ICU重症肺炎患者的短期死亡风险，各模型所用函数及参数见表2。在验证集中，各模型的区分度均良好，其中LightGBM模型的AUC最高(AUC=0.83，95% CI：0.77 ~ 0.89)，logistic回归模型次之(AUC=0.82，95% CI：0.77 ~ 0.88)，其后依次为Enet模型(AUC=0.81，95% CI：0.76 ~ 0.87)、XGBoost模型(AUC=0.80，95% CI：0.74 ~ 0.86)和随机森林模型(AUC=0.78，95% CI：0.71 ~ 0.84)(表3，图2A)。结合校准曲线与临床决策曲线(图2B、2C)评估，确认LightGBM与logistic回归模型的综合性能优于其他模型。尽管LightGBM的AUC略高，但logistic回归模型在关键临床指标上展现出更高的敏感度(0.81 vs 0.64)，且模型结构简洁、结果完全可解释，更易于转化为临床评分工具。因此，基于其在预测性能、临床实用性与解释性之间的最佳平衡，本研究选定logistic回归模型作为推荐模型。对logistic回归模型的量化校准分析显示，其Brier评分为0.042，校准斜率接近1(0.944)，截距接近0(0.027)，且Hosmer-Lemeshow拟合优度检验提示拟合良好(P=0.768)，表明其预测风险与实际风险具有良好的一致性。在训练集和验证集中，该模型预测性能均显著优于SOFA评分(DeLong检验均P＜0.05，图3)。Logistic回归模型的具体参数及各变量OR值见表4。

2.4 模型的可解释性分析

为了增强模型的可解释性与临床适用性，研究基于最终的logistic回归模型构建了列线图与森林图。列线图将各变量依据回归系数转化为相应评分，通过累加总分可估计患者的死亡概率。森林图则通过优

基金资助

国家科技重大专项(2025ZD01903600)

国家十四五重点研发计划青年科学家项目(2021YFC2302300)

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