基于列线图的急性肺栓塞诊断模型的建立与验证研究

Development and validation of a nomogram for diagnosis of acute pulmonary embolism: A multivariable screening approach

摘要

背景 急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)发病率及致死率高，现有诊断手段存在侵入性或设备依赖局限，基层及重症患者诊断困难。 目的 探索APE的独立关联因素，整合易获取指标构建诊断模型并完成内部验证与外部验证。 方法 回顾性收集2022年1月 — 2024年12月解放军总医院第六医学中心疑诊APE并接受计算机断层扫描肺动脉血管造影(computed tomography pulmonary angiography，CTPA)的患者为训练队列，2006年1月 — 2019年12月解放军总医院第一医学中心疑诊APE并行CTPA检查的患者为外部验证队列。收集人口学特征、症状、既往史、实验室检查及心电图数据，经单因素分析、LASSO回归与多因素logistic回归筛选独立关联因素，构建诊断列线图模型。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线、校准曲线、决策曲线分析(decision curve analysis，DCA)及Bootstrap重抽样进行内部验证，并完成外部验证，与Wells评分、Geneva评分等对比评估模型效能。 结果 共纳入建模队列373例(APE214例、非APE159例)，外部验证队列63例(APE35例、非APE28例)。建模队列APE组男性112例，女性102例，平均年龄(63.9±15.9)岁；非APE组男性98例，女性61例，平均年龄(46.8±18.5)岁。纳入LASSO回归分析的变量共20个，包括年龄、临床症状(呼吸困难、胸闷/胸痛、下肢肿痛、晕厥/休克)、既往病史(既往肺栓塞、糖尿病、肿瘤、慢性肾脏病)、制动史、深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)、T波改变、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)、D-二聚体、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)、N末端B型脑钠肽前体(N‑terminal pro‑B‑type natriuretic peptide，NT‑proBNP)等；logistic回归结果显示，D-二聚体、既往下肢DVT、NT‑proBNP、胸闷/胸痛、既往肺栓塞、APTT延长、心电图T波改变与APE独立关联(P＜0.05)，诊断模型为P=e^x/(1+e^x)，其中X=0.654×D-二聚体+ 2.087×既往深静脉血栓形成病史+0.473×NT‑proBNP+1.735×胸闷/胸痛症状+2.263×既往肺栓塞病史+0.137×APTT+1.172×心电图T波改变-12.483，并据此构建列线图模型。模型建成后内外验证ROC曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.944和0.988，优于Wells(0.733)与Geneva(0.841)评分。决策曲线显示模型在阈值概率0 ~ 0.98范围净获益优于“全部干预/不干预”策略，适用于临床筛查决策支持。校准曲线显示预测概率与实际发生率高度一致。 结论 以“D-二聚体、DVT、NT-proBNP、胸闷/胸痛、既往肺栓塞、APTT、T波改变”等7个因子构成的列线图诊断模型对APE诊断效能高、操作简便，适于床旁快速筛查。

Abstract

Background Acute pulmonary embolism (APE) has high incidence and mortality. Existing diagnostic methods are invasive or equipment-dependent, making diagnosis difficult in primary and critically ill settings. Objective To identify factors independently associated with APE and develop a diagnostic model incorporating readily available clinical indicators. Methods A multicenter retrospective case-control study was conducted. Patients with suspected acute pulmonary embolism (APE) who underwent computed tomography pulmonary angiography (CTPA) at the Sixth Medical Center of PLA General Hospital from January 2022 to December 2024 were enrolled as the modeling cohort. From January 2006 to December 2019, the patients who were suspected of having APE and underwent CTPA examination at the First Medical Center of the PLA General Hospital constituted the external validation cohort. Demographic characteristics, clinical symptoms, medical history, laboratory parameters, and electrocardiographic (ECG) findings were collected. Independent facors were identified using univariate analysis, least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regression, and multivariable logistic regression, and a diagnostic nomogram was subsequently developed. Model performance was evaluated by receiver operating characteristic (ROC) curve analysis, calibration curves, decision curve analysis (DCA), and internal validation with bootstrap resampling. External validation was performed in the independent cohort, and the model was compared with the Wells score and the Geneva score. Results A total of 373 patients were included in the modeling cohort (214 APE, 159 non-APE) and 63 patients in the external validation cohort (35 APE, 28 non-APE). In the APE group, there were 112 males and 102 females, with a mean age of 63.9±15.9 years; in the non-APE group, there were 98 males and 61 females, with an average age of (46.8±18.5) years. Logistic regression analysis showed that D-dimer, history of lower-extremity deep vein thrombosis (DVT), N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), chest tightness/chest pain, history of pulmonary embolism, prolonged activated partial thromboplastin time (APTT), and T-wave abnormalities on ECG were independently associated with APE (P＜0.05). The predictive probability was modeled as P= e^X/(1+e^X), where X=0.654×(D-dimer)+2.087×(prior DVT)+0.473×(NT-proBNP) + 1.735×(chest tightness/chest pain)+2.263×(prior PE)+0.137×(APTT)+1.172×(T-wave change)-12.483. A nomogram was constructed based on this equation. The area under the ROC curve (AUC) for the model was 0.944 in internal validation and 0.988 in external validation, both outperforming the Wells score (0.733) and the Geneva score (0.841). Conclusion The seven factor nomogram demonstrates excellent diagnostic performance and is easy to use, making it suitable for rapid bedside screening of suspected APE, particularly in critically ill patients and in primary healthcare settings.

急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)是一种危及生命的急症，发病率和病死率居心血管疾病的第3位^[1-2]。研究表明，我国APE发病率为14.19/10万，病死率为1.00/10万，发病率较前增加了五倍且呈逐年上升趋势^[3-4]。APE的延误诊断是造成其病死率高的原因之一^[5-7]。APE病情异质性显著，严重程度从无症状亚临床状态到致命性休克不等^[8-9]，然而现有诊断体系仍有明显局限，难以满足临床早期精准诊疗需求^[10-11]。肺动脉造影作为诊断金标准，因侵入性强、操作复杂且存在并发症风险临床应用受限^[12-13]；计算机断层扫描肺动脉血管造影(computed tomography pulmonary angiography，CTPA)虽敏感度和特异度较高，却受设备场地限制无法床旁开展，易导致诊断延迟^[2-14]，且亚段肺栓塞的偶然检出也增加了误诊误治的概率^[9-15]。此外，重症患者中评估肺栓塞发生概率的Wells评分、修订版Geneva评分诊断效能偏低^16]。因此，寻找简便易行的APE诊断方法对于APE的及时早期诊断至关重要。本研究拟通过采集APE患者的临床症状和血清学指标构建APE快速诊断模型，旨在为快速诊断APE提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象与数据来源

本研究为多中心回顾性病例对照研究。收集2022年1月 — 2024年12月解放军总医院第六医学中心门急诊及住院疑诊APE并行CTPA患者的临床资料作为训练集，最终经CTPA确诊APE者纳入APE组，排除者纳入非APE组。收集2006年1月 — 2019年12月解放军总医院第一医学中心就诊疑诊APE并行CTPA的患者对模型进行外部验证。纳入标准：(1)有呼吸困难、咯血、胸痛等症状且行CTPA检查明确诊断：(2)年龄≥18岁；(3)临床资料完整。排除标准：(1)严重感染及发病1周内因炎症疾病行外科手术、胃肠道活动性出血、合并造血系统疾病、急性冠脉综合征；(2)妊娠或哺乳期。APE患者均符合《2019急性肺栓塞诊断和治疗指南》^[2]中APE诊断标准。本研究经解放军总医院第六医学中心医学伦理委员会批准(编号：HZKY-PJ-2024-66)，并豁免知情同意。

1.2 结局定义

本研究终点结局事件为急性肺动脉栓塞。确诊标准：均经CTPA检查确诊，影像学可见肺动脉主干或各级分支内充盈缺损、血管截断、管腔闭塞或狭窄等急性肺栓塞典型征象，并结合临床相关表现排除其他疾病。

1.3 候选诊断变量

从电子病历系统提取建模队列与外部验证队列数据。人口统计学资料：性别、年龄、体质量指数(body mass index，BMI)；症状：呼吸困难、胸闷/胸痛、咯血、下肢肿痛、晕厥/休克；既往史：肺栓塞病史、下肢深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)、糖尿病、肿瘤、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)、近期制动史^[17]、DVT形成、心电图报告特点(T波改变、窦性心动过速、右束支传导阻滞、病理性Q波、其他异常心电图、正常心电图)。心电图T波改变判定标准：明确采用《临床心电图学》第8版^[18-19]标准，定义为“Ⅱ、Ⅲ、aVF导联T波倒置或V₁ ~ V₄导联T波深倒置(振幅≥0.2 mV)”，由 2 名心血管医师双盲判读。

实验室指标：收集患者CTPA 24 h内的血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板计数(platelet count，PLT)、D-二聚体(D-Dimer)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)是否异常(鉴于院内不同实验室cTn正常参考范围不同，无法对数值进行比较)、N末端B型脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)。

1.4 缺失数据处理

采用多重插补方法进行处理，以减少因完全病例分析可能引入的偏倚。整体缺失比例较低，大部分变量无缺失；存在缺失的变量主要包括cTn是否异常(缺失率27.61%)、D-二聚体(缺失率4.29%)、糖尿病史(缺失率3.49%)、APTT(缺失率3.22%)、INR(缺失率2.68%)及BUN(缺失率0.54%)。

1.5 样本量与事件数

本研究构建多因素logistic回归模型最终纳入11个候选变量。根据常用的事件数/变量数(events per variable，EPV)经验法则，建议每个自变量至少对应10个结局事件，以保证模型参数估计的稳定性。本研究建模队列中非APE为159例，低于APE，对应EPV≈14.4(159/11)，高于最低推荐标准(EPV≥10)，提示样本量能够满足模型构建的基本统计学要求，模型参数估计具有较好的稳定性和可靠性^[20-21]。

1.6 统计方法与模型构建

采用FreeStatisticsV1.9.2进行常规统计分析。计量资料先行正态性检验(Shapiro-Wilk)，正态分布以\overline{x} ± s表示并采用独立样本t检验比较，非正态分布以M(Q₁，Q₃)表示并采用Mann-Whitney U检验；分类资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。建模与绘图在R软件(v4.4.3)中完成：采用glmnet包进行LASSO回归(十折交叉验证，选择λ.1se)以筛选候选变量，随后以双向逐步回归构建多变量二元logistic模型并据此生成列线图。连续偏态变量(如D-二聚体、NT-proBNP)先行对数转换后入模。

模型评估：采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线计算曲线下面积(area under the curve，AUC)、敏感度、特异度、约登指数及最佳截断值，评估模型区分度；通过Bootstrap 1 000次重抽样绘制校准曲线，计算平均绝对误差(mean absolute error，MAE)、均方误差(mean squared error，MSE)并行Hosmer-Lemeshow检验，评估校准度；以决策曲线分析评价临床净获益。

敏感性分析：为评估模型在不同样本扰动条件下的稳健性，采用Bootstrap方法(重复抽样1 000次)进行内部验证，通过对原始数据进行有放回重抽样，在各重抽样数据集中重复建模并评估模型性能，计算校正后C指数及相关统计指标，以检验模型对样本变化的敏感性及其稳定性。

亚组分析^[22]：为评估模型在不同人群中的适用性及判别性能差异，按性别、年龄(＜65岁与≥65岁)及BMI(＜25 kg·m^-2与≥25 kg·m^-2)进行分层，在各亚组内分别计算ROC曲线及AUC、敏感度、特异度和约登指数，以比较模型在不同人群中的诊断效能。

以建模队列完成内部验证，并采用第一医学中心独立病例进行外部验证，以检验模型的稳定性与泛化能力。同时将本模型与Wells评分及修订版Geneva评分进行对比分析。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

训练集共373例疑诊APE患者，CTPA确诊214例，非APE159例。APE组年龄较高[(63.9±15.9)岁 vs (46.8±18.5)岁，P＜0.001]。临床症状(呼吸困难、胸痛/胸闷、咳嗽/咯血、下肢肿痛、晕厥/休克)、既往血栓史(肺栓塞、DVT、制动史)及合并症(糖尿病、肿瘤、CKD)在APE组更常见(P＜0.05)。心电图异常(窦性心动过速、右束支传导阻滞、T波改变)和实验室指标(D-二聚体、NT-proBNP、APTT、INR、BUN升高；Hb、PLT减低；cTn异常率升高)在APE组显著高于对照组(表1)。

外部验证集63例(APE35例、非APE28例)，建模组与外部验证组在基线人口学及临床特征方面整体具有可比性(表2)。两组在疾病与对照构成、性别、年龄、BMI、主要临床症状、合并疾病、DVT及制动史、心电图表现及主要实验室指标等方面差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 关联因素的筛选与诊断模型构建

2.2.1 关联因素筛选

根据组间差异分析及临床意义，最终纳入LASSO回归分析的变量共20个，包括年龄、临床症状(呼吸困难、胸闷/胸痛、下肢肿痛、晕厥/休克)、既往病史(肺栓塞、糖尿病、肿瘤、CKD)、制动史、DVT、T波改变、血红蛋白、血小板计数、D-二聚体、APTT、INR、BUN、cTn、NT-proBNP等(表3)。

在LASSO回归中，通过最小化交叉验证误差(lambda.min)与防止模型过拟合的1se 法进行变量筛选，最终lambda.1se筛选得到11个候选变量(包括年龄、呼吸困难、胸痛胸闷、晕厥休克、既往肺栓塞、肿瘤、DVT、T波改变、D-二聚体、活化部分凝血活酶时间与 N末端B型脑钠肽前体)用于后续逐步回归。随后对这些变量进行逐步回归(BIC，双向)，最终得到多变量逻辑回归模型包括D-二聚体、DVT、NT-proBNP、胸闷/胸痛、既往肺栓塞、活化部分凝血活酶时间、T波改变等7个独立关联因子(图1)。7个因子对APE诊断的多因素logistic回归结果见表4。

2.2.2 模型构建

根据多元logistic回归分析结果，应用P＜0.05的独立关联因素之间的回归系数，构建诊断模型为P=e^x /(1+e^x )，并形成新的变量进行分析，X=0.654×D-二聚体+2.087×既往DVT病史+ 0.473×NT-proBNP+1.735×胸闷/胸痛症状+2.263×既往肺栓塞病史+0.137×APTT+1.172×心电图T波改变-12.483。

2.2.3 列线图与模型可用性

基于多因素logistic模型构建列线图(图2)，将回归公式可视化为积分工具，便于临床在数分钟内估算个体化患病概率。临床医师按各诊断因子读取对应积分并累加以获得总分及对应风险。该列线图适用于急诊及基层快速筛查，以辅助是否进一步行CTPA或转诊。

2.3 模型性能评价

2.3.1 区分度

为进一步评估各单项指标及联合模型的诊断效能，本研究绘制了ROC曲线并比较其AUC、敏感度、特异度及最佳截断值(图3)。结果显示，联合模型在训练集AUC=0.944(95% CI：0.919 ~ 0.968)；最佳截断值0.607，对应敏感度0.883、特异度0.912。单项指标AUC(D-二聚体：0.813，NT-proBNP：0.762，既往DVT：0.750)(表4)。

2.3.2 校准度

使用Bootstrap自助法重抽样1 000次评估校准，校准曲线(图4)显示预测概率与实际发生率高度一致。建模样本MAE=0.011、MSE=1.4×10^-4、0.9分位绝对误差=0.01。Hosmer-Lemeshow χ²=14.932，df=8，P=0.060，拟合良好。原始C-index 0.944，经Bootstrap校正后为0.936，差异微小，提示模型判别性能稳定可重复。

2.3.3 临床实用性

决策曲线显示模型在阈值概率0 ~ 0.98范围内净获益优于“全部干预/不干预”策略(图5)，适用于临床筛查决策支持。

2.4 与其他临床评分的比较

本模型AUC为0.944(95% CI：0.919 ~ 0.968)，高于Wells评分[0.733(0.683 ~ 0.783)]及修订Geneva评分[0.841(0.802 ~ 0.880)]。在最佳截断值0.607处，诊断模型敏感度为0.883，特异度为0.912，约登指数为0.795，整体判别能力优于对照评分(图6、表6)。

2.5 模型外部验证

ROC曲线分析显示，模型在外部验证集(n=63)中的AUC为0.988(95% CI：0.971 ~ 1.000)，以训练集中确定的最佳截断值作为判定阈值，模型在外部验证集中预测APE的敏感度为0.885，特异度为1.000，表明模型在该独立样本中具有良好的判别性能(图7)。

2.6 敏感分析及亚组分析

Bootstrap 1 000次敏感性分析显示，原始C-index 0.944，经校正后为0.936，差异微小，提示模型稳健。亚组分析表明模型在各分层均具有较好判别力：女性AUC 0.984 vs 男性0.930(女性敏感度0.931、特异度0.984；男性分别为0.848、0.898)；年龄＜65岁AUC 0.972 vs ≥65岁0.873；BMI＜25 kg·m^-2组AUC 0.966 vs ≥25 kg·m^-2组0.931，提示在女性、低龄及BMI较低人群中性能更优(表7)。

3 讨论

APE起病隐匿且病情凶险，在影像学检查受限时实现早期快速识别是临床面临的重要挑战^[23]。本研究回顾性筛选出7项独立因子构建了列线图模型，结果显示该模型在训练集中的AUC达0.944，在判别效能上展现出优于传统Wells评分与Geneva评分的潜力。本研究旨在将易得的临床信息与实验室/床旁指标整合用于APE疑似患者的快速识别。基于临床可及性与统计筛选流程，这一工具可在影像检查不可及或等待影像结果期间为临床决策提供参考，减少漏诊与延误。纳入模型的七项关键因子为：D-二聚体、既往下肢DVT史、NT-proBNP、胸闷/胸痛症状、既往肺栓塞史、APTT延长、心电图T波改变。

临床上，既往DVT/既往PE提示血栓复发风险；胸闷/胸痛为常见但非特异的临床表现；D-二聚体反映血栓活动，多用来排除APE；NT-proBNP提示心室功能障碍；APTT变化提示凝血功能异常；T波改变为床旁提示右心受累的信号^[24-27]。将这些主观与客观信息整合，有利于在影像检查受限或等待影像结果时提高早期识别率。其中，D-二聚体升高与血栓形成密切相关，与Van等^[28]研究结论一致，虽特异性不足，但纳入列线图可通过联合其他指标弥补该缺陷；NT-proBNP升高与肺栓塞时右心负荷增加相关，表明右心压力负荷和心肌牵张在疾病发生机制中具有重要作用，不仅可评估APE发生风险，也为病情严重程度分层提供依据，与Kauppi等^[29]的研究结果相符；心电图T波改变作为易获取的床旁指标，可反映右心负荷或心肌缺氧，为重症患者快速诊断提供重要线索。

与传统Wells、Geneva评分及现有诊断模型相比，本研究构建的列线图模型具有一定特点：传统评分以定性、生理指标为主，未纳入NT-proBNP、D-二聚体等定量指标，本模型通过整合多类客观指标并进行可视化积分，提升了量化评估的便捷性。此外，虽然本模型AUC数值(0.944)在表面上高于Li等^[30]构建的16项变量模型(AUC=0.79)、王震等^[31]基于炎症指数的模型(AUC=0.804)、李丽华等^[32]利用D-二聚体联合中性粒细胞与淋巴细胞比值的模型(AUC=0.824)，但这种直接的数值比较并不完全客观。不同模型间AUC的差异，可能更多源于各研究在数据来源中心级别、纳入人群的谱系特征(如重症比例)、“金标准”的执行严格程度等方面的方法学差异。本模型的实际优势在于其纳入的7项指标均为临床常规检验与心电图指标，无需特殊设备，有效缓解了CTPA无法即刻开展的难题，有望在重症急救及影像设备暂不可及的场景中发挥辅助筛查作用。

建模队列以急诊及住院病例为主，覆盖重症与普通患者，虽可减少部分谱系偏倚，但因纳入“疑诊且行CTPA”患者，仍存在高风险样本富集的选择偏倚。

本研究的外部验证集AUC虽达到0.988(95% CI：0.971 ~ 1.000)，但由于外部验证样本量小，模型外推性能方面存在局限性。外部验证集与建模集来自不同医学中心，但属于同体系，检测与人群同质性较高，将其直接外推至基层医疗机构尚缺乏数据支持。

本研究存在一定局限性：回顾性设计中金标准实施与医师判读可能存在不一致，若导致结局误分类，可能使模型AUC被低估；验证集与训练集同源性强，可能使验证性能被高估^[33-34]。此外，诊断变量范围有限，模型未纳入CTPA影像特征、超声心动图指标及炎症标志物等与重症APE预后密切相关的变量，此类变量缺失可能导致非典型重症病例的判别效能受限^[35]。

综上，基于7项易得指标构建的列线图模型便于床旁快速评估疑似APE风险，为部分影像受限场景下的临床决策提供了简便的量化工具。但鉴于现有验证样本量较小及单中心数据的局限性，当前模型的诊断效能可能被高估，未来必须在多中心、前瞻性、大样本队列中进行严格验证，方可进一步明确其在不同层级医疗机构中的推广价值。

数据共享声明

本论文相关数据可依据合理理由从作者处获取，Email：[e-mail]。

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