关节假体周围感染病原菌及其药敏特征分析

Pathogens in periprosthetic joint infection and their antimicrobial susceptibility profiles

摘要

背景 假体周围感染(periprosthetic joint infection，PJI)是关节置换术后灾难性的并发症。受限于细菌培养的时效性，临床早期常需依赖经验性抗菌治疗。由于病原菌分布及耐药特征具有明显的地域和机构差异，仅凭其他中心的数据难以指导本机构的精准用药。 目的 分析解放军总医院关节假体周围感染关节液培养阳性病例的病原学分布与经验性治疗常用抗菌药物的耐药特征。 方法 回顾性纳入解放军总医院2015年5月至2023年12月髋/膝PJI患者，统计总体及髋、膝分层的病原菌构成比，分析主要抗菌药物耐药率并比较常用经验性抗菌方案的总体覆盖率、总体敏感率和总体有效覆盖率。 结果 共纳入PJI患者214例，平均年龄(62.8±13.1)岁；女性109例(50.9%)，男性105例(49.1%)；髋关节101例(47.2%)，膝关节113例(52.8%)。共获得关节液培养阳性记录225条。致病菌中革兰阳性菌180株(80%)，革兰阴性菌27株(12.0%)，真菌16株(7.1%)。革兰阳性菌以表皮葡萄球菌(79株，35.1%)和金黄色葡萄球菌(32株，14.2%)为主；革兰阴性菌中大肠埃希菌最为常见(9株，4.0%)，铜绿假单胞菌7株(3.1%)；真菌16株(7.1%)，主要是近平滑念珠菌(8株，3.6%)和白色念珠菌(3株，1.3%)。膝关节118株，最常见的病原菌为表皮葡萄球菌(36株，30.5%)，金黄色葡萄球菌(19株，16.1%)和近平滑念珠菌(8株，6.8%)；髋关节107株，以表皮葡萄球菌(43株，40.2%)，金黄色葡萄球菌(13株，12.1%)和大肠埃希菌(8株，7.5%)为主。膝关节真菌比例高于髋关节(12.7% vs 0.9%，P＜0.001)；大肠埃希菌在髋关节的比例高于膝关节(7.5% vs 0.8%，P=0.015)。主要抗菌药物药敏结果显示，金黄色葡萄球菌与凝固酶阴性葡萄球菌对万古霉素均敏感，利奈唑胺耐药率为1.8%(3/169)；左氧氟沙星、环丙沙星、利福平和苯唑西林耐药率分别为36.6%(67/183)、31.6%(55/174)、17.2%(23/134)、63.9%(76/119)；经验性用药方案中，包含革兰阴性菌覆盖的联合方案有效覆盖率最高。 结论 本研究PJI病原菌以革兰阳性球菌为主，这些病原菌对万古霉素、利奈唑胺等药物敏感，但对于喹诺酮类和利福平类的耐药水平较高。膝关节组真菌比例高于髋关节组，覆盖革兰阳性菌并兼顾革兰阴性杆菌(如万古霉素+美罗培南)为有效覆盖率最高的经验性用药方案。

Abstract

Background Periprosthetic joint infection (PJI) represents one of the most catastrophic complications after joint replacement. Since bacterial culture results are often delayed, early treatment is largely dependent on empirical antibiotic therapy. However, substantial discrepancies in pathogen spectra and antimicrobial resistance exist across different regions and institutions, making external data unreliable for formulating local empiric regimens. Objective To characterize the etiological distribution and resistance patterns to commonly used empiric antibiotics in synovial fluid culture-positive PJI cases in Chinese PLA General Hospital. Methods A retrospective study was conducted on 214 patients with PJI who were treated in Chinese PLA General Hospital from May 2015 to December 2023. A total of 225 positive synovial fluid culture results were obtained (107 from hips and 118 from knees). Pathogen composition was summarized stratified by hip versus knee. Resistance rates to major antimicrobial agents and the effective coverage rates of commonly used empiric regimens were evaluated. Results Among the isolates, 180 were Gram-positive bacteria (80%), 27 were Gram-negative bacteria (12.0%), and 16 were fungi (7.1%). The Gram-positive isolates were predominantly Staphylococcus epidermidis (79, 35.1%) and Staphylococcus aureus (32, 14.2%). The Gram-negative isolates were mainly Escherichia coli (9, 4.0%) and Pseudomonas aeruginosa (7, 3.1%). The fungal isolates were primarily Candida parapsilosis (8, 3.6%) and Candida albicans (3, 1.3%). In the knee group (118 isolates), the most common pathogens were S. epidermidis (36, 30.5%), S. aureus (19, 16.1%), and C. parapsilosis (8, 6.8%). In the hip group (107 isolates), S. epidermidis (43, 40.2%), S. aureus (13, 12.1%), and E. coli (8, 7.5%) were the most frequent. The proportion of fungi was higher in the knee group than that in the hip group (12.7% vs 0.9%, P＜0.001), whereas E. coli was more prevalent in the hip group than that in the knee group (7.5% vs 0.8%, P=0.015). Resistance profiling showed that no vancomycin resistance was detected and the resistance rate to linezolid was 1.8% (3/169). The resistance rates to levofloxacin, ciprofloxacin, rifampicin and oxacillin were 36.6% (67/183), 31.6% (55/174), 17.2% (23/134) and 63.9% (76/119), respectively. Among empiric regimens, combination therapies that included Gram-negative coverage achieved the highest effective coverage rates. Conclusion In this cohort, Gram-positive cocci are the predominant pathogens in PJI and remain susceptible to vancomycin and linezolid; however, relatively high resistance to fluoroquinolones and rifampicin is observed. Fungal infections are more common in knee PJIs than in hip PJIs. Empiric regimens covering Gram-positive organisms while also providing Gram-negative bacillary coverage—such as vancomycin plus meropenem—yield the highest effective coverage rates.

关节假体周围感染(periprosthetic joint infection，PJI)是人工关节置换术后最严重的并发症。近年来外科手术技术和围手术期感染预防措施不断进步，但多项研究显示近年来PJI的发病率并未下降^[1-2]。来自不同关节置换中心的数据显示，初次关节置换术后PJI发生率多为0.5% ~ 2.3%，翻修置换术后甚至可达5% ~ 10%^[3-4]。PJI带来的医疗成本和社会负担同样突出，预计到2030年，美国由髋、膝关节置换导致的PJI年度住院总费用预计将达到18.5亿美元^[5]。

细菌培养是诊断PJI的“金标准”，也是制定治疗方案的关键证据，但临床实践中有相当比例患者难以获得明确的培养结果，急性期患者也需要在培养结果回报前进行经验性治疗，此前部分研究将不同取材类型和不同标本来源混在一起统计，把关节液、组织、植入物超声处理液等的培养结果合并，获得的病原谱被某一类标本的检出优势所影响，掩盖了关节液样本真实特征^[6-7]。有研究对德国898例PJI病例进行了回顾性分析，结果显示凝固酶阴性葡萄球菌占39.3%，金黄色葡萄球菌占13.0%，金黄色葡萄球菌中耐甲氧西林比例为12.8%^[8]。一项来自我国的单中心研究共纳入255例PJI患者，分离的病原体凝固酶阴性葡萄球菌占65.1%，金黄色葡萄球菌占13.4%，葡萄球菌中耐甲氧西林比例为48.1%，葡萄球菌对万古霉素与利奈唑胺均保持敏感^[9]。一项针对79 367例在美国退伍军人事务部医疗系统接受初次全膝关节置换术的退伍军人的队列研究发现金黄色葡萄球菌为最常见病原体占33.2%，凝固酶阴性葡萄球菌占19.4%^[3]。美国的Mayo Clinic基于对2010至2019年PJI数据库的研究显示凝固酶阴性葡萄球菌为最常见病原体，占37%^[10]。上述研究表明，经验性用药策略需要结合当地医疗机构收治特点。

本研究回顾性纳入2015年5月至2023年12月在解放军总医院接受治疗的PJI关节液培养阳性病例，分析病原菌构成及其药敏特征，对临床常用经验性抗菌药物组合的总体覆盖效果进行评价，为本地区关节假体周围感染患者和培养阴性患者的早期经验性抗感染治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为单中心回顾性研究。选取解放军总医院2015年5月至2023年12月人工关节置换术后发生感染的患者作为研究对象，分析其关节液培养阳性记录的病原菌分布及药物敏感性特征。纳入标准：(1)患者接受人工关节置换术后依据国际假体周围感染共识会议的诊断标准确诊的假体周围感染患者^[11]，病历资料完整可追溯；(2)关节液培养阳性并具有明确病原学记录。排除标准：(1)非髋/膝部位感染；(2)结核等常规培养无法检出的病原体感染病例；(3)接受初次关节置换术前已存在关节感染的患者。本研究已经解放军总医院第四医学中心临床试验医学伦理委员会批准(编号：2023KY104-KS001)。

1.2 标本采集培养及药敏试验

关节液标本由临床医师在手术室或门诊无菌操作下采集。穿刺前，局部皮肤常规消毒；使用无菌注射器穿刺关节腔成功后，抽取不少于5 mL关节液，分别注入需氧和厌氧血培养瓶中，尽快送达临床检验科微生物室。标本送达后置于BACTEC FX自动血培养系统中培养；血培养瓶报警阳性后，取培养液转种于血琼脂平板、巧克力琼脂平板及沙保弱葡萄糖琼脂平板进行分离培养。各培养基在实验室规定条件下培养，并由实验人员每日观察菌落生长情况，常规培养5 d，若无生长则报告阴性；对于临床高度怀疑感染但常规培养阴性者，延长培养至14 d。采用VITEK 2 Compact全自动微生物鉴定分析系统进行菌种鉴定，并采用相应配套ID/AST卡完成药物敏感性试验。药敏试验结果依据美国临床和实验室标准化协会(CLSI M100)2021年版本标准进行判读，并记录为敏感、中介或耐药。同一患者同一次感染事件中的多次关节穿刺或重复送检结果不重复计入，仅保留首次关节液培养阳性记录；同一患者若培养出多种病原体，则每一条培养阳性结果分别计入病原学分析。

1.3 指标定义

耐药率以某病原菌对某种抗菌药物判定为耐药的株数占该药物具有可判读药敏结果株数的百分比表示。药敏结果根据微生物实验室报告统一记录为敏感、中介或耐药。总体覆盖率定义：某经验性抗菌方案中至少有1种药物对该条培养阳性记录具有可判读药敏结果的记录数占纳入评价记录总数的百分比；计算公式：被覆盖记录数/全部培养阳性记录数×100%。总体敏感率定义：被该方案判定为敏感的记录数占被覆盖记录数的百分比；计算公式：对该方案判定为敏感的记录数/被覆盖记录数×100%。总体有效覆盖率定义：被该方案判定为敏感的记录数占纳入评价记录总数的百分比；计算公式：对该方案判定为敏感的记录数/全部培养阳性记录数×100%。

1.4 经验性治疗方案评估

研究中的经验性用药方案基于国际专家共识、现有文献证据及临床经验等多重依据制定^[12-16]；在经验性方案覆盖效果分析中，剔除真菌、特殊细菌及无可判读药敏结果的记录。若某一联合方案中任一药物对该条培养阳性记录判定为敏感，则该方案对该记录判定为敏感；若该方案中任一药物在该条记录中具有可判读药敏结果，则判定该记录被该方案覆盖。在此基础上，分别计算不同经验性抗菌方案的总体覆盖率、总体敏感率和总体有效覆盖率，用于评价各方案对本队列主要病原菌的经验性覆盖效果。

1.5 统计学分析

采用SPSS 26.0进行统计学分析。符合正态分布且方差齐的数据资料以\overline{x} ± s表示，计数资料以频数(例，%)表示，组间比较采用χ²检验；当频数不满足条件时采用Fisher精确检验。药敏结果以耐药例数/有判读药敏例数(R/N)表示。所有检验均为双侧检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本资料

共纳入患者214例，平均年龄(62.8±13.1)岁；女109例(50.9%)，男105例(49.1%)；体质量指数(body mass index，BMI)为(25.2±4.3) kg·m^-2；其中髋关节101例(47.2%)、膝关节113例(52.8%)。共获得关节液培养阳性结果225条(髋107条、膝118条)，见表1。

2.2 关节液培养病原菌分布

关节液培养阳性结果共225条，其中髋关节107条、膝关节118条。总体病原谱以革兰阳性菌为主，占80%(180/225)。革兰阳性菌中表皮葡萄球菌占比最高，为35.1%(79/225)，其次是金黄色葡萄球菌14.2%(32/225)。革兰阴性菌占12.0%(27/225)，主要是大肠埃希菌4.0%(9/225)、铜绿假单胞菌3.1%(7/225)、阴沟肠杆菌1.8%(4/225)。真菌感染占7.1%(16/225)，以近平滑念珠菌最常见占3.6%(8/225)。混合感染8例，占3.7%，其中有6例检出葡萄球菌，合并革兰阴性菌的混合感染共4例，真菌感染2例。按髋、膝分层统计，髋关节组革兰阳性菌、革兰阴性菌与真菌分别为83.2%(89/107)、15.9%(17/107)和0.9%(1/107)；膝关节组分别为77.1%(91/118)、8.5%(10/118)和12.7%(15/118)。组间比较显示，膝关节组真菌比例高于髋关节组(P＜0.001)，革兰阳性菌与革兰阴性菌在髋、膝两组间的分布差异未见统计学意义(P＞0.05)。在具体菌种层面，髋关节组大肠埃希菌比例高于膝关节组(7.5% vs 0.8%，P=0.015)。所有病原菌分布情况见表2。

为进一步评估本中心PJI病原谱是否随时间发生变化，本研究将关节液培养阳性记录按时间分层，比较了2015 — 2018年与2019 — 2023年两阶段之间主要病原体的构成比，包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌以及表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和近平滑念珠菌等主要病原。结果显示，不同时期总体病原谱构成差异无统计学意义，提示在本研究时间跨度内，本中心PJI关节液培养阳性病例的主要病原分布总体较为稳定。见表3。

2.3 主要抗菌药物耐药情况

药敏结果显示，葡萄球菌中苯唑西林耐药率达63.9%(76/119)，革兰阳性菌中金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌对糖肽类抗生素万古霉素、利奈唑胺糖肽类等均高度敏感，分别为0%和1.8%；凝固酶阴性葡萄球菌对苯唑西林的耐药率为77.6%(59/76)，金黄色葡萄球菌为25.8%(8/31)(P＜0.001)；对左氧氟沙星的耐药率在凝固酶阴性葡萄球菌中为32.5%(25/77)，在金黄色葡萄球菌中为16.1%(5/31)；复方新诺明耐药率在凝固酶阴性葡萄球菌中为34.4%(31/90)，在金黄色葡萄球菌中为12.9%(4/31)(P＝0.023)。革兰阴性菌对第三代头孢曲松耐药率为66.7%(14/21)，头孢他啶为17.4%(4/23)，头孢吡肟为17.4%(4/23)；革兰阴性菌对左氧氟沙星、环丙沙星、哌拉西林他唑巴坦的耐药率分别为47.8%(11/23)、56.5%(13/23)和8.7%(2/23)，对美罗培南均敏感。真菌对两性霉素B及伏立康唑均敏感(0/15，0)，氟康唑耐药率为7.1%(1/14)。见表4。

比较革兰阳性菌和革兰阴性菌的药敏结果，革兰阴性菌对于环丙沙星56.5%(13/23)、复方新诺明66.7%(14/21)、呋喃妥因60%(9/15)耐药率均高于革兰阳性菌，差异有统计学意义；左氧氟沙星在革兰阴性菌的耐药率为47.8%(11/23)。见表5。

2.4 PJI经验性抗生素组合效果

本研究共比较10种常用方案的总体有效覆盖率、总体敏感率与总体覆盖率。总体有效覆盖率为65.3% ~ 99.5%。其中万古霉素联合美罗培南为99.5%，万古霉素联合亚胺培南为97.5%，利奈唑胺联合美罗培南为94.5%；万古霉素联合利福平为88.4%。总体敏感率为73.2%至100%，万古霉素单药及万古霉素联合利福平均为100%，万古霉素联合美罗培南和万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦分别为99.5%和99.0%，最低为利福平联合左氧氟沙星的73.2%。见表6。

3 讨论

本研究基于关节液培养阳性队列，对病原学分布、主要药物耐药情况及经验性治疗组合的覆盖效果进行了总结。结果显示革兰阳性菌占80%，表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌最常见。真菌占7.1%，膝关节真菌比例高于髋关节(P＜0.001)。革兰阴性菌占比12.0%，髋关节组大肠埃希菌比例高于膝关节(P=0.015)。既往系统综述显示，真菌PJI 通常仅占全部PJI的约1% ~ 3%，以念珠菌为主^[17]。因此，本研究中较高的真菌比例更可能反映本中心收治病例的特殊性，例如慢性、复杂或多次治疗失败后转诊病例占比较高，也可能与仅纳入关节液培养阳性病例有关。本中心主要病原谱在研究期间总体未见明显波动，提示在该时间窗口内本中心病原生态相对稳定。主要药物耐药总览中，万古霉素与利奈唑胺耐药率较低，氟喹诺酮类耐药率处于约30%水平，利福平耐药率约20%，苯唑西林耐药率较高。经验性用药方案比较中，总体有效覆盖率为65.3% ~ 99.5%，万古霉素联合美罗培南的有效覆盖率最高，为99.5%，万古霉素联合亚胺培南为97.5%，利奈唑胺联合美罗培南为94.5%，最低方案为利福平联合复方新诺明，仅有65.3%。

病原谱方面，革兰阳性菌占主导的结果与PJI既往研究的结论一致。在不同人群和不同医疗机构中均报告葡萄球菌为主要致病菌，凝固酶阴性葡萄球菌与金黄色葡萄球菌位居前列^[10,16,18]。革兰阴性菌在本研究中占12.0%，比例不高但仍具有临床意义。既往研究普遍提示革兰阴性菌感染在PJI中虽为少数，但近年来发病率迅速上升且对其研究却相对不足，在经验性用药中联合覆盖革兰阴性菌的药物可显著影响有效覆盖比率^[19-20]。在髋膝分层中观察到大肠埃希菌在髋关节比例更高，这一现象提示不同关节部位的菌谱可能存在差异，后续需进一步结合感染来源、既往抗菌药物使用情况等临床变量进行分层，更有助于解释该差异的来源^[21]。需要特殊关注的是，本队列中真菌病原体的比例高达7.1%，且膝关节比例显著高于髋关节(12.7% vs 0.9%，P＜0.001)。德国和中国学者此前都报道过膝关节PJI患者的链球菌感染率高于髋关节PJI患者^[22-23]。真菌性假体周围感染的失败率远高于细菌感染，患者的临床表现比较隐匿，且培养困难，目前治疗真菌性假体周围感染的方案尚无共识，治疗方案的选择更加依赖于当地的病原学特征和药敏特征^[24-25]。在膝关节PJI中，可适当提高真菌培养与真菌相关诊断的优先级，为经验性治疗策略提供更多证据支持。体外培养在PJI中虽然关键，但并非完美的“金标准”，抗生素的使用、取材的流程和样本质量等情况都可能使微生物培养的结果发生偏倚，因此需要更多中心更多地区的更大样本量数据，进一步规范采样流程或结合更多的采样方法来提供准确地病原学证据^[26-27]。

在革兰阳性菌常用药物中观察到万古霉素耐药率为0，利奈唑胺耐药率为1.8%，与既往关于PJI常用抗革兰阳性药物耐药率较低的报道总体一致^[9,28]。万古霉素仍然是治疗革兰阳性菌感染的重要药物。左氧氟沙星和环丙沙星的耐药率分别为36.6%和31.6%，且革兰阴性菌的敏感性显著低于革兰阳性菌，采用氟喹诺酮类抗生素治疗时应以药敏结果作为指导，避免不良反应和细菌耐药性的产生。利福平和复方新诺明被认为能够治疗细菌生物膜感染^[29]。本研究中革兰阳性菌对两种药物的敏感性超过80%，利福平略高于复方新诺明，在凝固酶阴性葡萄球菌等产生生物膜能力更强的菌种中，这些药物可能发挥作用。革兰阴性菌对美罗培南均敏感；计算10种临床常用经验性用药方案的有效覆盖率后，万古霉素联合美罗培南有效覆盖率最高，为99.5%，其次为万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦(99.0%)和万古霉素+亚胺培南(97.5%)。但上述方案并不覆盖真菌病原体，因此对于膝关节PJI，尤其是当临床怀疑真菌感染时，单纯采用该治疗方案可能存在不足，应结合病原学证据及时考虑抗真菌治疗。

本研究的局限性：单中心回顾性研究可能存在选择偏倚；仅纳入培养阳性结果，而未纳入培养阴性的PJI病例；部分药物的药敏记录例数较少；受原始病历资料完整性及回顾性研究设计所限，未对急慢性分型、翻修方式等进行分层分析。部分病例关于基础疾病及既往用药史记录不完整，故未能对糖尿病、长期使用糖皮质激素等影响因素进行更全面的髋膝分层比较；病例纳入时间跨度较长，虽有助于保证单中心培养阳性PJI病例的样本量及统计稳定性，但也可能受到抗菌药物使用习惯及病原谱演变的影响，后续可结合更多临床变量与更新时间段及多中心数据，建立更精细的经验用药推荐框架。

综上，本中心PJI关节液培养阳性病例的病原菌以革兰阳性球菌为主，主要致病菌对万古霉素和利奈唑胺总体保持敏感，而对部分常用口服抗菌药物的耐药率较高。与单药或窄谱覆盖方案相比，兼顾革兰阳性菌和革兰阴性菌的联合经验性治疗方案具有更高的有效覆盖率。上述结果可为本地区PJI早期经验性抗感染治疗提供一定依据。

数据共享声明

本论文相关数据可依据合理理由从作者处获取，Email：[e-mail]。

参考文献

[1] Patel R. Periprosthetic joint infection［J］. N Engl J Med，2023，388（3）：251-262.

[2] Tabaja H， Abu Saleh OM， Osmon DR. Periprosthetic joint infection：what’s new？［J］. Infect Dis Clin N Am，2024，38（4）：731-756.

[3] Weinstein EJ， Stephens-Shields AJ， Newcomb CW，et al. Incidence，microbiological studies，and factors associated with prosthetic joint infection after total knee arthroplasty［J］. JAMA Netw Open，2023，6（10）：e2340457.

[4] 陈志，周宗科. 髋、膝关节置换术后假体周围感染的诊治进展［J］. 实用骨科杂志，2017（3）：247-251.

[5] Yao JJ， Hevesi M， Visscher SL，et al. Direct inpatient medical costs of operative treatment of periprosthetic hip and knee infections are twofold higher than those of aseptic revisions［J］. J Bone Jt Surg，2021，103（4）：312-318.

[6] Watanabe S， Kamono E， Choe H，et al. Differences in diagnostic sensitivity of cultures between sample types in periprosthetic joint infections：a systematic review and meta-analysis［J］. J Arthroplasty，2024，39（8）：1939-1945.

[7] van Schaik TJA， de Jong LD， van Meer MPA，et al. The concordance between preoperative synovial fluid culture and intraoperative tissue cultures in periprosthetic joint infection： a systematic review［J］. J Bone Joint Infect，2022，7（6）：259-267.

[8] Aggarwal V， Bakhshi H， Ecker N，et al. Organism profile in periprosthetic joint infection： pathogens differ at two arthroplasty infection referral centers in Europe and in the United States［J］. J Knee Surg，2014，27（5）：399-406.

[9] Jiang GA， Wang WJ， Yang YH，et al. Organism profiles and empirical treatments for periprosthetic joint infections［J］. J Orthop Surg Res，2025，20（1）：698.

[10] Tai DBG， Patel R， Abdel MP，et al. Microbiology of hip and knee periprosthetic joint infections： a database study［J］. Clin Microbiol Infect，2022，28（2）：255-259.

[11] Parvizi J， Tan TL， Goswami K，et al. The 2018 definition of periprosthetic hip and knee infection： an evidence-based and validated criteria［J］. J Arthroplasty，2018，33（5）：1309-1314.

[12] 王渭君，蒋贡安，杨宇豪，等. 关节假体周围感染的病原菌特征及抗菌药物选择［J］. 中华骨科杂志，2025，45（10）：621-629.

[13] Casenaz A， Piroth L， Labattut L，et al. Epidemiology and antibiotic resistance of prosthetic joint infections according to time of occurrence，a 10-year study［J］. J Infect，2022，85（5）：492-498.

[14] Davis JS， Metcalf S， Paterson DL，et al. Proposed empiric antibiotic therapy for prosthetic joint infections： an analysis of the Prosthetic Joint Infection in Australia and New Zealand，Observational （PIANO） cohort［J］. Intern Med J，2022，52（2）：322-325.

[15] Triffault-Fillit C， Valour F， Guillo R，et al. Prospective cohort study of the tolerability of prosthetic joint infection empirical antimicrobial therapy［J］. Antimicrob Agents Chemother，2018，62（10）：e00163-e00118.

[16] Le Vavasseur B， Zeller V. Antibiotic therapy for prosthetic joint infections： an overview［J］. Antibiotics，2022，11（4）：486.

[17] Tsikopoulos K， Meroni G. Periprosthetic joint infection diagnosis： a narrative review［J］. Antibiotics，2023，12（10）：1485.

[18] Dedeogullari ES， Slullitel P， Horton I，et al. Comparison of microbiological profiles of primary hip and knee peri-prosthetic joint infections treated at specialist centers around the world［J］. Microorganisms，2025，13（7）：1505.

[19] Li YC， Zhang XG， Ji BC，et al. One-stage revision using intra-articular carbapenem infusion effectively treats chronic periprosthetic joint infection caused by Gram-negative organisms［J］. Bone Joint J，2023，105-B（3）：284-293.

[20] Hanssen JLJ， van der Wal RJP， Mahdad R，et al. Targeted antimicrobial regimens for Gram-negative prosthetic joint infections：a prospective multicenter study［J］. Antimicrob Agents Chemother，2024，68（12）：e01232-e01224.

[21] Wouthuyzen-Bakker M. Cultures in periprosthetic joint infections， the imperfect gold standard？［J］. EFORT Open Rev， 2023， 8（4）： 175-179.

[22] Yu YL， Kong YY， Ye J，et al. Microbiological pattern of prosthetic hip and knee infections： a high-volume，single-centre experience in China［J/OL］.

[23] Fröschen FS， Randau TM， Franz A，et al. Microbiological profiles of patients with periprosthetic joint infection of the hip or knee［J］. Diagnostics，2022，12（7）：1654.

[24] Belden K， Cao L， Chen JY，et al. Hip and knee section，fungal periprosthetic joint infection，diagnosis and treatment： proceedings of international consensus on orthopedic infections［J］. J Arthroplasty，2019，34（2）：S387-S391.

[25] Sambri A， Zunarelli R， Fiore M，et al. Epidemiology of fungal periprosthetic joint infection： a systematic review of the literature［J］. Microorganisms，2022，11（1）：84.

[26] Esteban J， Patel R， Aguilera-Correa JJ，et al. Optimized use and performance of culture for periprosthetic joint infection diagnosis： a comprehensive literature review［J］. Clin Microbiol Rev，2025，38（4）：e00054-e00025.

[27] Palan J， Nolan C， Sarantos K，et al. Culture-negative periprosthetic joint infections［J］. EFORT Open Rev，2019，4（10）：585-594.

[28] Suardi V， Baroni D， Shahein AHA，et al. Microbiology of prosthetic joint infections： a retrospective study of an Italian orthopaedic hospital［J］. Antibiotics，2024，13（5）：399.

[29] Hamad T， Hellmark B， Nilsdotter-Augustinsson Å，et al. Antibiotic susceptibility among Staphylococcus epidermidis isolated from prosthetic joint infections，with focus on doxycycline［J］. APMIS，2015，123（12）：1055-1060.