颅内曲霉菌病致脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血病例报告1例并文献复习

Cerebral infarction, intracerebral hemorrhage, and subarachnoid hemorrhage caused by intracranial aspergillosis: A case report and literature review

摘要

本文报道1例异基因造血干细胞移植后发生颅内烟曲霉菌感染的病例。患者在接受伏立康唑联合两性霉素B抗真菌治疗期间，病情仍暴发性进展。影像学检查动态清晰记录了从多发脑梗死、真菌性动脉瘤形成，到动脉瘤破裂致脑出血及蛛网膜下腔出血的完整血管侵袭过程。该病例揭示了颅内烟曲霉菌强烈的嗜血管性，提示对于免疫抑制患者，若出现快速进展性脑血管事件伴脑神经受累，需高度警惕该病并及早进行动态血管影像学评估。

Abstract

This article reports a case of intracranial Aspergillus fumigatus infection following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Despite antifungal therapy with voriconazole combined with amphotericin B, the patient experienced fulminant disease progression. Imaging examination dynamicly and clearly documented the entire process of vascular invasion, from multiple cerebral infarctions and the formation of fungal aneurysms to aneurysm rupture leading to cerebral hemorrhage and subarachnoid hemorrhage. This case highlights the strong angiotropism of intracranial Aspergillus fumigatus and suggests that, in immunocompromised patients presenting with rapidly progressive cerebrovascular events accompanied by cranial nerve involvement, high suspicion for this disease and early dynamic vascular imaging evaluation are warranted.

Graphical abstract

关键词

颅内曲霉菌病 / 嗜血管性 / 脑梗死 / 真菌性动脉瘤 / 造血干细胞移植

Key words

intracranial aspergillosis / angiotropism / cerebral infarction / fungal aneurysm / hematopoietic stem cell transplantation

颅内曲霉菌病是由曲霉菌引起的罕见中枢神经系统感染，因其病情凶险、病死率极高，在造血干细胞移植等免疫功能低下人群中尤为突出。近年来，随着免疫抑制人群的扩大，其发病率呈上升趋势，其中烟曲霉菌是最主要的致病菌，约占70.8%^[1-6]。本文报道1例急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后患者发生颅内烟曲霉菌感染的诊疗经过。该病例的独特之处在于，即使在伏立康唑联合两性霉素B强化抗真菌治疗下，病情仍有暴发性进展，动态影像清晰记录了从脑血管闭塞、多发性脑梗死到真菌性动脉瘤形成并破裂出血的完整血管侵袭的过程。旨在通过此案例提高临床医师对颅内曲霉病“嗜血管性”的认识，强调在免疫抑制人群中，即使启动抗真菌治疗，仍需对快速进展的脑血管事件保持高度警惕，及时进行影像学随访。

1 病例资料

1.1 一般资料

患者男，24岁，汉族，因“发热、头痛伴视力障碍3 d”于2026年1月6日入解放军总医院第四医学中心。现病史：患者3 d前无明显诱因出现间断发热(体温最高39℃)及弥漫性头痛，1 d前出现视物模糊，入院当日出现左眼仅有光感、右眼颞侧视野缺损。既往史：2023年12月诊断为“急性髓系白血病(伴inv16)伴中枢神经系统受累”，2025年2月行异基因造血干细胞移植术，术后长期应用免疫抑制剂治疗。家族史无特殊。入院查体：神清语利，高级神经功能正常。眼科检查：左眼仅有光感，右眼视力粗测正常，右眼颞侧视野缺损。双侧瞳孔等大正圆(直径约2.5 mm)，左眼直接及间接对光反射迟钝，右眼直接对光反射灵敏，间接对光反射迟钝。眼底检查示双侧视盘边界清、色苍白。左眼上视轻度受限。余神经系统检查未见异常。

1.2 检查

诊断性检查：1月6日入院行腰椎穿刺及骨髓穿刺术。脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)二代测序(next-generation sequencing，NGS)(1月7日回报)烟曲霉菌，序列数8994，丰度98.6%。CSF常规：红细胞980×10⁶/L，白细胞340×10⁶/L，单核/多核细胞比例40%/60%。CSF生化：葡萄糖2.11 mmol/L，蛋白0.58 g/L，氯化物120.3 mmol/L。血清曲霉菌半乳甘露聚糖试验为6.256 μg/L(阴性≤0.25)。头颅CT及MRI平扫(1月7日，图1A、2A)未见明确异常。全血细胞分析：白细胞计数6.12×10⁹/L，中性粒细胞绝对数3.94×10⁹/L，淋巴细胞绝对数1.68×10⁹/L，单核细胞绝对数0.49×10⁹/L，红细胞计数3.74×10¹²/L，血红蛋白132 g/L，血小板计数116×10⁹/L；淋巴细胞亚群：总T绝对计数1 465.86/μL，辅助性T细胞绝对计数442.55/μL，抑制性/细胞毒性T细胞绝对计数938.39/μL、NK细胞绝对计数307.47/μL、总B细胞绝对计数58.15(91.53 ~ 498.00)/μL、CD4/CD8比值0.47(0.71 ~ 2.78)；体液免疫：免疫球蛋白IgA 0.41(1.00 ~ 4.20) g/L、免疫球蛋白IgG 28.89(8.60 ~ 17.40) g/L、免疫球蛋白IgM 1.68 g/L。白血病微小残留检测：未见异常髓系原始细胞；脑脊液流式细胞仪免疫检测：未见CD34⁺或CD117⁺细胞。可见小量成熟淋巴细胞、单核细胞和粒细胞，未见明显异常表达。

1.3 诊断

参照专家共识^[1]，结合患者移植相关因素、临床表现、真菌标志物(半乳甘露聚糖抗原试验)、宏基因二代测序(metagenomic next-generation sequencing，mNGS)结果，临床诊断为颅内曲霉菌病。同时除外急性髓系白血病(伴inv16)伴中枢神经系统受累病情复发。

1.4 治疗及病情转归

1月7日即给予伏立康唑(200 mg，1/12 h)联合两性霉素B(起始为0.1 mg/kg·d^-1，隔日增加5 mg、0.6 mg/kg·d^-1维持)治疗。治疗期间动态影像学显示病情呈进行性恶化：(1)脑实质CT、MRI信号演变：1月13日眼眶MRI显示左侧额叶及侧脑室旁、双侧基底节区急性脑梗死(图1B)；1月19日头颅增强MRI显示病灶范围扩大，累及左侧额叶、双侧尾状核、左侧丘脑、双侧视束及下丘脑，呈DWI高信号并多发异常强化(图1C、2B)；1月28日复查头颅MRI示右侧额叶新发点状梗死；1月31日MRI检查提示大面积脑梗死(图1D)，同期完善CT提示左侧额叶脑出血、蛛网膜下腔出血及脑室积血(图3)。

(2)脑血管影像学(magnetic resonance angiography，MRA)演变：1月19日头颅MRA显示左侧大脑前动脉A1段及远端未显影(图4A)；1月31日复查MRA显示血管病变进一步进展，左侧颈内动脉C7段出现动脉瘤伴腔内血栓，左侧大脑中动脉M1段及右侧大脑前动脉A2段局部重度狭窄，左侧大脑前动脉仍未显影(图4B)。

针对病情进展，分别于1月13日予依达拉奉、丁苯酞治疗；1月28日出现癫痫发作，予丙戊酸钠联合左乙拉西坦抗癫痫治疗。神经外科会诊后考虑患者病灶弥散、血管条件差、全身状况无法耐受，不适宜手术，继续抗感染及对症支持治疗。患者于2026年3月2日因呼吸循环衰竭死亡。

2 讨论

本文报道了1例异基因造血干细胞移植后发生颅内曲霉菌病的患者，动态影像学演变清晰地展示了该病例在有效抗真菌治疗背景下^[4,7-8]，曲霉菌感染对脑血管系统持续、破坏性的侵袭过程：从早期大脑前动脉供血区梗死，进展为多支大动脉节段性重度狭窄及双侧半球进展性梗死，最终因真菌性动脉瘤破裂导致致命性脑出血。这一完整的血管病变谱系，为理解该病的嗜血管性和高致死率提供了直观的临床证据。

颅内曲霉菌病文献以病例报告为主。Sung等^[9]报道免疫功能正常患者血管并发症发生率为26.3%，为死亡独立危险因素。谭锐书等^[10]报道的37例中枢神经系统曲霉菌病显示，仅16.2%的患者存在明确免疫抑制背景，总体病死率达45.9%，早期应用伏立康唑初始治疗可显著降低病死率。德国慕尼黑大学一项涵盖58例中枢神经系统真菌感染患者的回顾性研究显示，曲霉菌是最常见的致病菌，以肉芽肿或脓肿为主要表现^[11]。本例为造血干细胞移植后免疫抑制患者，呈现暴发性血管侵袭，且伏立康唑血药浓度达标下仍恶化。其独特性在于通过影像学捕捉到从血管炎到动脉瘤形成的完整链条。

曲霉菌的嗜血管性是其导致灾难性神经功能缺损的核心机制。菌丝直接侵袭血管壁，引发一系列级联反应：首先，血管壁炎症和内皮损伤可导致局部血栓形成及血管闭塞，本例早期左侧大脑前动脉显影不佳及其供血区梗死正是此阶段的典型表现^[12]。其次，持续的血管壁侵袭破坏中层弹性纤维，导致血管壁重构及炎性动脉瘤形成，本例后期出现的左侧颈内动脉节段性狭窄、附壁血栓及真菌性动脉瘤等，直观体现了这一过程^[13]。真菌性动脉瘤壁由脆弱的纤维组织和菌丝构成，缺乏正常血管结构，极易破裂，最终导致灾难性出血。

尽管患者接受了足量的伏立康唑联合两性霉素B治疗，且血药浓度达标(伏立康唑血药浓度1月16日3.20 μg/mL、1月21日3.027 μg/mL)，但病情仍呈爆发性进展。这可能与以下机制有关：(1)本例患者白血病中枢神经系统受累，在面对曲霉菌侵袭时，血脑屏障结构完整性受损及局部免疫监视功能下降，防御能力远低于普通的免疫抑制患者，这可能是病情暴发性进展的起点^[14]。(2)患者处于细胞免疫与体液免疫部分重建但功能不均衡的状态，突出表现为CD4/CD8比值倒置、B细胞缺乏、IgA缺乏，使得治疗缺乏必要的免疫协同，无法阻断由真菌性血管炎引发的、自我放大的脑血管破坏“瀑布效应”。(3)烟曲霉强烈的嗜血管性导致其定植于药物难以达到有效浓度的血管壁内，且潜在耐药可能削弱了治疗效果。(4)真菌一旦侵入血管壁，引发的血管炎性病变和结构性破坏(如动脉瘤形成)往往是不可逆的，抗真菌药物难以修复受损的血管架构。

颅内曲霉菌病治疗异质性大。局限性肉芽肿可手术联合抗真菌药改善预后^[15]。艾沙康唑在移植后儿童(免疫抑制)中疗效良好，与血脑屏障穿透性相关^[16]。但已形成真菌性动脉瘤或广泛血管炎者，单靠药物难以逆转，病死率极高^[13]。手术存在术中出血、术后梗死等症状，且病灶常边界不清，根治切除困难^[17]。本例未手术，因核心为弥漫性血管炎所致多发病变，非局部手术可解，且病程后期出现广泛脑损伤及脑疝迹象时，手术风险极高而获益极微。此类高危患者可早期进行血管内介入治疗^[18]。

本病例缺乏病理组织学这一诊断金标准，是其主要局限性。病理活检虽为金标准，但对免疫严重低下、病灶弥散患者有创活检风险高。当前，脑脊液mNGS及GM试验等无创技术已提高早期诊断率^[1]，结合明确的宿主因素、典型的影像学动态演变及脑脊液NGS结果，临床诊断清晰可靠。

基于本病例的诊疗经过，我们得出以下临床体会：(1)对于造血干细胞移植后出现神经系统症状的患者，即使初始影像学检查(如MRI平扫)阴性，也不能轻易排除侵袭性真菌感染，应尽早完善血管影像学评估(MRA/CTA)以监测早期血管改变；(2)一旦确诊颅内曲霉菌病，单纯依赖抗真菌药物可能不足以控制暴发性进展的血管病变，建议缩短影像学随访间隔(如每5 ~ 7 d)，以便及时发现血管狭窄或动脉瘤形成；(3)在强化抗真菌治疗的同时，应积极寻求免疫重建，如减少免疫抑制剂用量或使用免疫增强剂(如粒细胞集落刺激因子或干扰素-γ)^[19]，可能有助于改善预后；(4)对于形成真菌性动脉瘤的高危患者，应早期请神经外科会诊，评估血管内介入治疗(如支架置入或栓塞)的可行性，以预防致命性出血。

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