T-DXd与抗TROP2 ADC治疗HER2低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性比较

Clinical outcomes and safety of T-DXd versus anti-TROP2 ADC therapy in patients with HER2-low advanced breast cancer

摘要

背景 靶向人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan，T-DXd)与靶向滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen 2，TROP2)的ADC均为HER2低表达晚期乳腺癌患者的推荐治疗方案，但这两种方案的对比研究鲜见报道。 目的 比较T-DXd与抗TROP2 ADC在HER2低表达晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。 方法 分析2021年5月至2025年7月于解放军总医院第五医学中心接受T-DXd或抗TROP2 ADC[包括戈沙妥珠单抗(Sacituzumab Govitecan，SG)、德达博妥单抗(Datopotamab Deruxtecan，Dato-DXd)、芦康沙妥珠单抗(Sacituzumab Tirumotecan，SKB264)]治疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者的临床资料。采用逆概率加权(inverse probability of treatment weighting，IPTW)法平衡基线特征并校正混杂因素。主要研究终点为无进展生存期(progression-free survival，PFS)，次要终点为客观缓解率(objective response rate，ORR)、临床获益率(clinical benefit rate，CBR)和安全性。 结果 共纳入220例患者，其中T-DXd组138例，接受治疗时中位年龄52(IQR：46 ~ 59)岁；抗TROP2 ADC组82例，接受治疗时中位年龄53(IQR：45 ~ 59)岁。经IPTW校正后，所有协变量的SMD＜0.1。在总人群中，T-DXd组的中位PFS优于抗TROP2 ADC组(6.5个月vs 4.5个月，HR=0.60，95% CI：0.44 ~ 0.81，P＜0.001)。将ADC药物类别与上述关键协变量纳入多因素Cox比例风险回归模型。结果显示，ADC药物类别是PFS的唯一独立关联因素；相较于抗TROP2 ADC组，T-DXd组疾病进展风险显著降低(aHR=0.50，95% CI：0.35 ~ 0.72，P＜0.001)。其余临床特征在调整后差异均无统计学意义(P＞0.05)。亚组分析结果显示，T-DXd的PFS获益在多个预设亚组中具有一致性。交互作用检验发现，激素受体(hormone receptor，HR)状态与治疗方案之间存在显著的交互作用(P_交互=0.002)。在HR阳性亚组中，T-DXd表现出显著生存优势(HR=0.40，95% CI：0.27 ~ 0.61，P＜0.001)；但在HR阴性亚组中，两组间的PFS差异未达到统计学意义(HR=1.29，P=0.392)。血液系统不良事件最为常见，T-DXd组和抗TROP2 ADC组白细胞减少症的发生率分别为67.4%和50.0%；3/4级不良事件主要为中性粒细胞减少症(9.4% vs 14.6%)。 结论 在HER2低表达晚期乳腺癌中，T-DXd较抗TROP2 ADC具有更显著的生存获益及良好的安全性，在HER2 IHC 2+人群中可能获得更好的疗效。此外，T-DXd在HR阳性人群中的获益尤为显著，HR状态可能是T-DXd疗效的重要影响因素。临床实践中应综合考量HR状态与HER2表达特征，为ADC药物的精准个体化筛选提供参考。

Abstract

Background Both trastuzumab deruxtecan (T-DXd), an antibody-drug conjugate (ADC) targeting human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), and anti-trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP2) ADCs are recommended therapeutic options for patients with HER2-low advanced breast cancer. However, direct comparative studies between these two strategies remain lacking. Objective To compare the efficacy and safety of T-DXd versus anti-TROP2 ADCs in patients with HER2-low advanced breast cancer (ABC). Methods Clinical data about patients with HER2-low ABC treated with T-DXd or anti-TROP2 ADCs (including SG, Dato-DXd, and SKB264) at the Fifth Medical Center of PLA General Hospital from May 2021 to July 2025 were analyzed. Inverse probability of treatment weighting (IPTW) was utilized to balance baseline characteristics and adjust for confounding factors. The primary endpoint was progression-free survival (PFS), and the secondary endpoints included objective response rate (ORR), clinical benefit rate (CBR), and safety. Results A total of 220 patients were included (T-DXd group: n=138, median age 52 [IQR: 46 - 59] years; anti-TROP2 ADC group: n=82, median age 53 [IQR: 45 - 59] years). After IPTW adjustment, the standardized mean differences (SMDs) of all covariates were reduced to below 0.1. In the overall population, the T-DXd group demonstrated superior median PFS compared to the anti-TROP2 ADC group (6.5 vs 4.5 months; HR=0.60; 95% CI: 0.44 - 0.81; P＜0.001). Multivariable Cox regression analysis identified ADC category as the sole independent predictor of PFS: compared to anti-TROP2 ADCs, T-DXd significantly reduced the risk of disease progression (aHR=0.50; 95% CI: 0.35 - 0.72; P＜0.001), while other clinical features showed no statistically significant difference after adjustment (all P＞0.05). Subgroup analysis revealed consistent PFS benefits with T-DXd across multiple prespecified subgroups. A significant interaction was observed between HR status and treatment regimen (P_interaction =0.002). Specifically, T-DXd provided a significant survival advantage in the HR-positive subgroup (HR= 0.40; 95% CI: 0.27 - 0.61; P＜0.001), whereas no significant difference in PFS was observed in the HR-negative subgroup (HR=1.29; P=0.392). Hematologic adverse events were the most frequent; the incidences of leukopenia in the T-DXd and anti-TROP2 ADC groups were 67.4% and 50.0%, with grade 3/4 neutropenia occurring in 9.4% and 14.6% of patients. Conclusion In patients with HER2-low advanced breast cancer, T-DXd demonstrated more pronounced survival benefit and favorable safety compared to anti-TROP2 ADCs, with potentially greater efficacy in the HER2 IHC 2+ population. Furthermore, the benefit of T-DXd was particularly pronounced among HR-positive patients, suggesting that HR status may be an important determinant of T-DXd efficacy. These findings suggest that integrating HR status with HER2 expression profiles is essential for optimizing personalized ADC selection in clinical practice.

Graphical abstract

关键词

晚期乳腺癌 / HER2低表达 / 抗体药物偶联物 / 德曲妥珠单抗 / 抗TROP2 ADC

Key words

advanced breast cancer / HER2-low / antibody-drug conjugate / trastuzumab deruxtecan / anti-trophoblast cell-surface antigen 2 ADC

新型抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan，T-DXd)打破了传统的抗HER2治疗二元模式，使HER2低表达——即免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)检测HER2表达为1+，或IHC 2+且原位杂交阴性——成为一个新的治疗亚型^[1]。Ⅲ期DESTINY-Breast04研究首次证明了T-DXd在该人群中临床获益显著^[2]，而随后进行的DESTINY-Breast06研究证实T-DXd的临床获益拓展至晚期一线治疗^[3]。基于此，T-DXd已成为国内外指南中HER2低表达晚期乳腺癌的推荐治疗药物。与此同时，滋养层细胞表面抗原2(Trophoblast cell-surface antigen 2，TROP2)因其在乳腺癌细胞中高表达，成为另一个临床靶向治疗策略。ASCENT和TROPiCS-02研究显示，靶向TROP2的戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan，SG)治疗HER2阴性乳腺癌在疗效和安全性方面均具有优势，为其提供了重要的治疗选择^[4-5]。除SG之外，其他靶向TROP2的ADC药物如德达博妥单抗(datopotamab deruxtecan，Dato-DXd)和芦康沙妥珠单抗(sacituzumab tirumotecan，SKB264)也已在临床实践中应用，并在各自的Ⅲ期临床试验中显示出优于对照组的显著疗效^[6-9]。

基于上述研究结果，T-DXd和一部分抗TROP2 ADC已被纳入HER2低表达晚期乳腺癌治疗指南推荐，然而，目前尚未见针对两者疗效与安全性的比较研究。本研究回顾性分析T-DXd与抗TROP2 ADC在HER2低表达晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性差异，以期为该类患者ADC药物的个体化选择提供真实世界循证医学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2021年5月至2025年7月于解放军总医院第五医学中心诊断的HER2低表达晚期乳腺癌患者的病理及临床资料，数据来源于本院电子病历系统，随访截至2025年9月30日。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)首诊Ⅳ期或复发/转移性乳腺癌；(3)经组织学及免疫组化确诊为HER2低表达乳腺癌，诊断标准参考美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会(American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists，ASCO/CAP)指南；(4)疗效评价标准依据《实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)(1.1 版本)》评估；(5)解救治疗阶段序贯接受T-DXd或抗TROP2 ADC治疗不少于2个周期。排除标准：(1)合并其他原发恶性肿瘤；(2)主要研究数据缺失；(3)治疗过程中未进行系统的疗效评价；(4)因非治疗相关因素停药或改变剂量。本研究经解放军总医院第五医学中心医学伦理委员会批准(伦理审批号：KY-2025-11-201-1)。

1.2 治疗方案及分组

将患者分为T-DXd组及抗TROP2ADC组，其中T-DXd组采用静脉输注，5.4 mg/kg，每21 d给药1次；抗TROP2ADC组分3个亚组：(1)SG，静脉输注，10 mg/kg，d1、d8给药，每21 d为1个周期；(2)Dato-DXd，静脉输注，6 mg/kg，每21 d给药1次；(3)SKB264，静脉输注，5 mg/kg，每14 d给药1次。

所有患者均按既定周期和剂量接受ADC治疗。临床医师可根据患者的治疗反应酌情调整初始剂量。对于出现不可耐受不良事件(adverse events，AEs)的患者，可适当降低后续维持治疗剂量；若减量后仍无法耐受，则终止治疗。治疗持续直至发生以下任一情况：疾病进展或不可耐受的药物毒性。

1.3 结局指标

主要结局指标为无进展生存期(progression-free survival，PFS)，定义为从接受T-DXd或抗TROP2 ADC治疗开始至首次疾病进展或死亡的时间。

次要结局指标包括客观缓解率(objective response rate，ORR)、临床获益率(clinical benefit rate，CBR)、基于亚组的PFS及安全性。ORR定义为完全缓解(complete response，CR)或部分缓解(partial response，PR)。CBR定义为CR、PR或疾病稳定(stable disease，SD)≥6个月。

肿瘤影像学评估在基线时进行；治疗开始后，每两个治疗周期对目标病灶进行CT或MRI等影像学检查评估，直至发生疾病进展或开始新的抗肿瘤治疗。

1.4 协变量及测量

(1)激素受体状态：经免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)法检测，激素受体阳性(hormone receptor-positive，HR阳性)定义为ER和(或)PR染色≥10%细胞核着色；若ER和PR染色均＜10%细胞核着色，则判定为HR阴性。

(2)HER2表达：IHC法检测HER2表达为1+或2+且原位杂交(In situ hybridization，ISH)法显示未扩增，被定义为HER2低表达型。所有原发灶或复发/转移灶HER2表达为IHC 2+者均需进一步通过ISH检测验证为阴性。以疾病进程中所有活检标本中的最高表达水平作为该例患者的HER2表达评分，例如原发灶IHC 1+、转移灶IHC 2+，则记为IHC 2+。

(3)内脏转移：定义为疾病累及肺、肝脏、中枢神经系统、胸膜、腹膜等内脏器官，无论是否合并骨转移或淋巴结转移。

(4)ADC药物治疗线数：定义为晚期阶段接受上述ADC药物作为解救治疗的线数。对于既往接受过多种ADC治疗者，仅纳入首次接受的ADC药物治疗情况并进行分析。所有纳入患者均仅在晚期阶段接受过ADC治疗。

1.5 统计学分析

采用R.4.4.2软件进行统计学分析。采用描述性统计分析人群的基线特征、治疗选择分布及安全性。正态分布的计量资料以均数标准差(\overline{x}±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，偏态分布的计量资料以中位数及四分位数间距[M(IQR)]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数(百分率)表示，组间分类变量及ORR、CBR的差异比较采用χ²检验。生存曲线采用Kaplan-Meier法绘制，PFS的组间比较采用log-rank检验。采用单因素及多因素Cox比例风险回归模型估算未校正的风险比(uHR)和调整后风险比(aHR)及其95% CI，校正因素包括HR、HER2表达水平、内脏转移、治疗线数等，并经Schoenfeld残差法验证比例风险(proportional hazards，PH)值假设。采用逆概率加权(inverse probability of treatment weighting，IPTW)法构建加权伪队列：利用多因素logistic回归模型计算患者接受T-DXd治疗的倾向得分，根据真实用药选择构建稳定加权重；采用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)评估加权前后各临床协变量的平衡性(以SMD＜0.1为达到平衡)。在IPTW加权伪队列中，通过加权Kaplan-Meier曲线及加权Cox模型再次评价两组间的生存获益差异，并引入稳健夹心方差估计量(Robust Sandwich Variance Estimator)计算稳健标准误。引入E值(E-value)分析对PFS进行定量敏感性分析，以评估潜在未测量混杂因素对统计推论稳健性的影响。对预设因素进行亚组分析、交互作用检验及森林图绘制。所有统计检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床特征比较

共纳入220例患者，按后述治疗方案分组，T-DXd组138例，抗TROP2 ADC组82例(包含SG 46例，Dato-DXd 19例，SKB264 17例)，所有患者均为女性。T-DXd组使用ADC药物时的中位年龄为52(IQR：46 ~ 59)岁，抗TROP2 ADC组为53(IQR：45 ~ 59)岁，差异无统计学意义(P=0.433)。与抗TROP2 ADC组相比，T-DXd组HR阳性比例(86.2% vs 46.3%，P＜0.001)、HER2 IHC 2+比例(58.7% vs 32.9%，P＜0.001)更高，既往内分泌治疗线数更多(2线 vs 0线，P＜0.001)，中位ADC治疗线数更晚(4线 vs 3线，P＜0.001)，合并内脏转移的患者比例更高(81.9% vs 63.4%，P=0.004)。为进一步校正真实世界研究中的选择偏倚，本研究通过IPTW法构建了平衡后的虚拟队列。加权后，所有协变量的SMD均降至0.1以下，表明组间基线特征达到了理想平衡。见表1。

2.2 疗效分析

中位随访时间为14个月，T-DXd组有101例患者(73.2%)出现疾病进展，抗TROP2 ADC组为68例(83.0%)。T-DXd组和抗TROP2 ADC组的CBR分别为53.6%和36.6%(P=0.021)，而ORR在两组间差异无统计学意义(31.9% vs 24.4%，P=0.303)。见表2。

2.3 生存分析

2.3.1 生存结果

T-DXd组中位PFS为6.5个月(95% CI：4.5 ~ 7.0)，显著优于抗TROP2 ADC组的4.5个月(95% CI：3.0 ~ 5.0)(HR=0.60，95% CI：0.44 ~ 0.81，P＜0.001)。见图1。

在IPTW队列中，加权Cox回归分析证实T-DXd组的PFS获益依然显著优于抗TROP2 ADC组(加权HR=0.65，95% CI：0.44 ~ 0.97，稳健Wald检验P=0.033)。校正后的Kaplan-Meier生存曲线显示与原始队列一致的趋势。见图2。

2.3.2 多因素Cox回归分析结果

将ADC药物类别与关键协变量(包括HR状态、HER2表达水平、内脏转移情况及ADC治疗线数)纳入多变量Cox比例风险回归模型。结果显示，ADC药物类别是本研究PFS的独立影响因素：相较于抗TROP2 ADC组，T-DXd组患者的疾病进展风险显著降低了50%(aHR=0.50，95% CI：0.35 ~ 0.72，P＜0.001)。在其他协变量中，内脏转移(P=0.087)、HR状态(P=0.272)、HER2表达水平(P=0.115)及治疗线数(P=0.550)在调整后模型中与PFS无独立关联。见图3。采用Schoenfeld残差法对多变量Cox回归模型进行验证。结果显示，模型整体的全局P值为0.74，且所有纳入协变量的P值均＞0.05。见图4。符合等比例风险假设。

2.3.3 亚组分析结果

亚组分析结果显示，T-DXd对比抗TROP2 ADC的PFS获益在多数预设亚组中表现出良好的一致性。交互作用检验(interaction test)显示，HR状态与治疗方案之间存在显著的交互作用(P_交互=0.002)。在HR阳性亚组中，T-DXd显示出显著PFS优效性(HR=0.40，95% CI：0.27 ~ 0.61，P＜0.001)；而在HR阴性亚组中，两组间PFS差异无统计学意义(HR=1.29，95% CI：0.72 ~ 2.33，P=0.392)。见图5。

2.3.4 E值分析

定量敏感性分析结果显示，针对总人群PFS(HR=0.60)，其点估计值的E值为2.72，95% CI上限的E值为1.77。而在T-DXd优势更显著的HR阳性亚组中(HR=0.40)，其点估计值的E值为4.45，95% CI上限的E值为2.66。上述结果提示，扭转本研究核心疗效结论所需的未观测混杂效应强度较高。见图6。

2.4 两组安全性比较

两组最常见的AEs均为血液学毒性。T-DXd组白细胞减少的发生率为67.4%，而抗TROP2 ADC组为50.0%。T-DXd组的主要AEs包括天冬氨酸氨基转移酶升高(61.6%)、恶心(58.0%)和乏力(53.6%)，抗TROP2 ADC组的主要AEs为恶心(52.4%)、白细胞减少(50.0%)和贫血(43.9%)。T-DXd组3级以上AEs主要为中性粒细胞减少(9.4%)、白细胞减少(5.8%)和贫血(5.1%)。抗TROP2 ADC组3级以上AEs主要包括中性

基金资助

国家科技重大专项(2024ZD0519800)