PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗晚期恶性肿瘤的疗效及安全性研究

摘要

背景免疫治疗在多种恶性肿瘤中取得突破性进展，但单药应用效果欠佳；对于具有BRCA致病/疑似致病突变等DNA错配修复缺陷者，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(poly [ADP-ribose] polymerase inhibitor,PARPi)可以上调其PD-L1表达。理论上PARPi联合免疫治疗具有协同作用，但临床上相关研究较少。目的 探讨临床实际中PARPi联合免疫治疗对晚期恶性肿瘤的疗效和安全性，并探索预后相关生物标志物。方法 收集2014年1月—2022年12月在解放军总医学第一医学中心接受PARPi联合免疫检查点抑制剂治疗的晚期恶性肿瘤患者的临床资料，分析其疗效和安全性。疗效指标包括客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、无进展生存期(progression free survival,PFS)、总生存期(overall survival,OS)。Kaplan-Meier法绘制生存曲线，使用单因素、多因素Cox回归分析不同因素与预后的关系。结果 本研究共纳入136例晚期恶性肿瘤患者，男性83例(61.0%)，女性53例(39.0%)，年龄<60岁72例(52.9%)，年龄≥60岁64例(47.1%)。非小细胞肺癌29例(21.3%)，小细胞肺癌26例(19.1%)，卵巢癌21例(15.4%)，胰腺癌9例(6.6%)，胆管癌6例(4.4%)，尿路上皮癌6例(4.4%)，其他瘤种39例(28.7%)。多数患者为后线治疗(三线及以上66例，48.5%)。136例中21例(15.4%)部分缓解(partial response,PR),73例(53.7%)疾病稳定(stable disease,SD),42例(30.9%)疾病进展(progressive disease,PD)。总体ORR为15.4%,DCR为69.1%。截至末次随访时间2023年10月1日，中位随访31.0个月，中位PFS为3.65(95%CI:3.0～4.5)个月，中位OS为10.0(95%CI:9.0～12.0)个月。多因素Cox结果显示：前线治疗(HR=1.466,95%CI:1.032～2.102,P=0.037)、去化疗(HR=0.593,95%CI:0.404～0.871,P=0.008)、最佳疗效达DCR(HR=7.414,95%CI:4.496～12.227,P<0.001)与PFS独立关联；体力状态好(HR=2.182,95%CI:1.411～3.375,P<0.001)、疗效达DCR(HR=4.659,95%CI:2.909～7.463,P<0.001)、NLR<4(HR=2.343,95%CI:1.256～4.367,P=0.007)与OS独立关联。85例(62.5%)患者发生治疗相关不良事件，其中73例(53.7%)为1～2级，主要为恶心、呕吐、贫血、免疫相关性肺炎等，无治疗相关死亡。结论 PARPi联合免疫检查点抑制剂治疗晚期恶性肿瘤疗效好且安全可控，可作为晚期肿瘤患者后线治疗方案的选择，值得进一步扩大样本研究并进行有效的生物标志物探索。

关键词

PARP抑制剂 / 免疫检查点抑制剂 / 晚期恶性肿瘤 / 生物标志物 / 疗效 / 安全性