贫血对肿瘤免疫反应的影响及机制研究

摘要

背景 合并贫血的癌症患者预后较差，且贫血发挥促肿瘤效应的机制尚未明确。目的 观察贫血对荷瘤小鼠外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell,PBMC）以及脾和肿瘤组织中的抗肿瘤免疫细胞和免疫抑制性细胞的影响。方法 小鼠随机分为健康组、对照组和贫血组。通过流式细胞术检测脾和肿瘤组织中的T淋巴细胞和自然杀伤（natural killer,NK）细胞占比以及免疫能力变化。检测外周血、脾和肿瘤组织中红系祖细胞（erythroid progenitor cells,EPCs）和髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）的细胞丰度。收集各组肿瘤组织，通过转录组测序（RNA sequencing,RNA-seq）检测贫血组与对照组小鼠的基因表达差异。结果 流式细胞术结果显示，对照组小鼠脾中T细胞和NK细胞的比例低于健康组小鼠（P<0.05），贫血组脾中T细胞的比例低于对照组（P<0.05）。对照组小鼠脾中CD4⁺T细胞和NK细胞分泌的肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）和干扰素γ（interferon-γ,IFN-γ）以及CD8⁺T细胞分泌的IFN-γ增加（P<0.01），贫血抑制了脾中T细胞和NK细胞的活化。贫血减少了CD4⁺T细胞的浸润（P<0.01），增加了CD8⁺T细胞和NK细胞的浸润（P<0.01）。贫血抑制了肿瘤组织中的CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞分泌TNF-α（P<0.01）以及CD4⁺T细胞和NK细胞分泌IFN-γ（P<0.05）。贫血组小鼠脾、PBMC和肿瘤组织中CD45⁺EPCs均高于对照组（P<0.01），且贫血组小鼠肿瘤组织中CD45⁺EPCs可以分泌ARG1和IFN-γ。贫血增加了脾和肿瘤组织中MDSCs的比例（P<0.01）。RNA-seq分析结果显示，贫血减少了M0型巨噬细胞和激活NK细胞的浸润，增加了初始M2型巨噬细胞和TH2细胞的浸润；上调了TNF-α信号通路和NOD样受体信号通路。结论 贫血可能通过抑制T淋巴细胞抗肿瘤免疫反应发挥促肿瘤效应。

关键词

贫血 / 肿瘤微环境 / 红系祖细胞 / 髓源性抑制细胞 / T淋巴细胞