基于整合医学的针刺干预慢性萎缩性胃炎机制研究进展

Research progress in the mechanism of acupuncture intervention in chronic atrophic gastritis based on integrated medicine

摘要

慢性萎缩性胃炎（CAG）的病理逆转面临黏膜微环境失衡的动态调控困境。现代医学治疗虽通过根除幽门螺杆菌（Hp）延缓病变进展，但对腺体萎缩和肠化生的逆转率不足30%，且长期干预易导致胃内菌群失调及代谢稳态失衡。整合医学突破传统诊疗范式，从“分子网络-系统调控-临床转化”多层级重构干预策略：针刺疗法通过“神经-代谢-免疫”多维协同机制，靶向调控胃黏膜干/祖细胞表观遗传重编程、抑制间质-上皮促癌信号传导并重塑菌群-宿主互作，同时激活核因子E2相关因子2-自噬等内源性修复程序，实现黏膜病理逆转与癌前屏障重建。本研究系统阐释针刺干预CAG的分子网络开关效应及智能响应针灸、针药时空协同等临床转化创新路径，为突破CAG治疗瓶颈提供兼具机制深度与转化精度的理论-技术体系。

Abstract

The pathological reversal of chronic atrophic gastritis (CAG) faces the dilemma of dynamic regulation of mucosal microenvironment imbalance. Although Western medicine treatment can delay the progression of the disease by eradicating Helicobacter pylori (Hp), the reversal rate of gland atrophy and intestinal metaplasia is less than 30%, and long-term intervention can easily lead to imbalance of gastric flora and metabolic homeostasis. Integrated medicine breaks through the traditional diagnosis and treatment paradigms, and reconstructs the intervention strategies from "molecular network-system regulation-clinical transformation": Acupuncture therapy targets epigenetic reprogramming of gastric mucosal stem/progenitor cells, inhibits interstitial-epithelial cancer-promoting signal transduction and reshapes flora-host interaction through a multidimensional synergistic mechanism of "nerve-metabolism-immune", and endogenous repair programs such as nuclear factor erythroid 2-related factor 2- autophagy are simultaneously activated, achieving pathological mucosal reversal and precancerous barrier reconstruction. This study systematically elucidates the molecular network switching effect of acupuncture intervention in CAG and the innovative pathways of clinical transformation such as intelligent responsive acupuncture and spatiotemporal synergy of acupuncture-medication, providing a theoretical-technical system with both mechanism depth and transformation accuracy for breaking through the bottleneck of CAG treatment.

关键词

整合医学 / 针刺 / 慢性萎缩性胃炎 / 病理机制 / 研究进展

Key words

integrated medicine / acupuncture / chronic atrophic gastritis / pathological mechanism / research progress

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是胃癌演进的核心病理阶段，其以胃黏膜腺体进行性萎缩和肠上皮化生为特征^[1]。黄远程等^[2]研究显示，CAG患者确诊后5年内胃癌的年发病率为0.1%，这已成为当前医学界面临的重大公共卫生问题。当前临床以幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）根除为核心的西医治疗方案虽可有效控制黏膜炎症活动，却难以逆转其病理进程^[3]；更值得注意的是，长期质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）的使用可能通过抑制胃酸分泌导致胃内低酸环境持续恶化，进而引发胃泌素反馈性异常升高，驱动肠嗜铬样细胞克隆增殖与磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B信号通路活化，最终促进胃黏膜上皮细胞恶性转化倾向的微环境重构^[4]。因此临床亟需开发能够同步实现靶向调控致癌信号通路、重建黏膜屏障稳态与逆转促癌微环境的多维整合干预方案，通过多靶点协同干预打破“炎症-萎缩-癌变”的恶性循环，从而改善CAG患者的临床疗效。中医将CAG病机归纳为“虚、瘀、毒”的动态演变，针刺疗法通过“调气-通络-解毒”多靶点干预，与整合医学的“系统稳态重建”理念高度契合。程勋昌等^[5]研究表明，针刺不仅能调节胃肠动力与黏膜微循环，还可通过神经-免疫-代谢网络逆转黏膜病理进程。然而，关于该网络调控的核心机制，目前尚未形成系统完善的理论体系。厘清针刺的多维度调控作用，既是衔接传统医学经验与现代分子生物学的关键桥梁，也为开发个体化整合治疗方案提供科学依据，具有重要的临床转化价值。本文聚焦近五年研究进展，围绕病理机制重构、干预机制解析及临床转化路径三大维度进行综述，旨在为CAG的精准防治提供理论依据，推动中西医深度融合的转化医学实践。

1 病理机制：从碎片化认知到系统重构

1.1 西医维度：黏膜微环境失衡的分子网络

CAG的黏膜病变本质是上皮-间质-免疫-微生物多维互作的动态失衡。经典Correa级联理论虽揭示了幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染驱动的线性演进，但王海诺等^[6]研究表明，胃黏膜损伤的核心机制已从单纯感染驱动转向表观遗传调控主导的干细胞命运重塑，具体而言，在上皮维度，胃腺体干-祖细胞在表观遗传重编程过程中呈现SRY框转录因子2沉默与尾型同源框转录因子2异常激活，导致腺体分化轨迹向肠型偏移，并伴随Wnt/Notch信号通路梯度紊乱；在间质维度，间质微环境通过空间拓扑重构驱动恶性转化，高分泌白细胞介素-11的血小板衍生生长因子受体α⁺癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF）亚群可形成“化生生态位”，借助Janus激酶-信号转导与转录激活因子3通路诱导上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）；在微生物维度，具核梭菌通过成纤维细胞激活蛋白2特异性结合具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体的上皮细胞，进而抑制自然杀伤细胞毒性作用，形成免疫抑制微环境，加速异型增生进程；在代谢维度，肠化生区域胆碱代谢物通过激活Yes相关蛋白信号通路增强上皮细胞干性，而琥珀酸累积通过琥珀酸受体1-Gq蛋白通路诱发促纤维化炎症级联反应。尽管类器官模型证实经典Wnt信号通路的持续激活足以诱导肠化生表型，但Takahashi-Kanemitsu A等^[7]通过空间转录组分析发现，晚期病灶存在显著分子异质性：仅30%的化生区域检测到β-连环蛋白基因突变，而Hippo-Yes通路在早期低酸碱度微环境应激下即被激活。这种时空特异性调控模式提示致癌信号通路的层级网络特性，即不同病理阶段可能存在主导性驱动机制转换。

1.2 中医整体观与CAG“虚瘀毒”病机理论

《黄帝内经》中“正气存内，邪不可干”理论揭示CAG形成的本质是“本虚标实、动态传变”的病理过程，其病机呈现“脾胃虚弱→气滞血瘀→湿热毒蕴”的三阶演变规律^[8]：初期，脾胃运化失司对应胃黏膜腺体萎缩与干细胞生态位紊乱；进展期，气血运行障碍引发黏膜微循环灌注不足及氧化应激加剧；终末期，毒邪蕴结则表现为核因子κB等促癌通路激活，并与Hp等外邪协同形成恶性微环境。王亚楠等^[9]通过高分辨率舌象数字化分析系统发现，CAG患者舌下络脉迂曲度指数与胃黏膜病理分级呈显著正相关，这为中医“舌为脾胃之外候”理论提供循证依据。针刺疗法通过“穴位-神经-体液”多维调控网络干预CAG进程。足三里与中脘作为核心配伍，形成对脾胃系统的双向调节：一方面通过激发经气运行，恢复中焦气机升降之常，使清阳得升，浊阴得降，宏观表现为胃肠动力节律重建；另一方面借助穴位敏化效应，调控局部神经肽类物质释放，改善黏膜微循环灌注状态；此外，还可重塑胃黏膜免疫微环境，促进表皮生长因子/血管内皮生长因子分泌，并调控辅助性T细胞17/调节性T细胞平衡。崔冬梅等^[10]研究证实，电针“足三里”穴干预模式既能靶向增强黏膜屏障功能（紧密连接蛋白闭锁小带蛋白-1表达上调1.8倍），又可系统调节全身应激适应能力，实现局部修复与整体稳态的协同效应。

2 针刺干预：从单一靶点到网络调控

2.1 神经-内分泌-免疫网络调控

针刺的整体调节优势与其对神经-内分泌-免疫网络的多维度干预密切相关。针刺可通过激活迷走神经末梢的α7烟碱型乙酰胆碱受体，抑制巨噬细胞向促炎M1表型极化，从而减轻胃黏膜的慢性炎症反应。孙莉等^[11]研究证实，电针干预可明显使胃组织白细胞介素-6水平下降，且该效应在迷走神经切断后完全消失。针刺对胃肠激素分泌的双向调节作用同样关键，如升高胃泌素（gastrin，GAS）水平以促进胃酸分泌功能，平衡生长抑素的释放，防止过度抑制导致的黏膜萎缩。此外，针刺对下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节作用亦具有独特价值，长期压力会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴增加皮质酮分泌，进而形成“应激-炎症-黏膜损伤”的恶性循环。高珊等^[12]研究表明，在慢性应激状态下，针刺可通过调节肾上腺轴活性，降低应激激素水平，从身心交互层面阻断这一病理进程。由此可见，针刺并非局限于局部病灶的修复，而是通过触发神经递质释放、激素动态平衡及免疫稳态重建的系统级联反应，最终实现机体功能的整体再平衡。

2.2 黏膜修复的代谢-自噬协同机制

针刺可通过多通路协同机制实现胃黏膜结构与功能的双重修复。在细胞稳态调控层面，针刺作用呈现多靶点特征：汪婧修等^[13]研究表明，针刺能够促进胃溃疡大鼠胃黏膜损伤的修复，且其经穴效应具有特异性；该研究证实，针刺可通过激活磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-雷帕霉素机制性靶标信号通路增强胃上皮细胞增殖能力，抑制Bcl-2、半胱天冬蛋白酶-3等凋亡相关蛋白表达，逆转腺体萎缩进程；并可通过上调自噬相关基因1蛋白、微管相关蛋白1轻链3-II等自噬标志物，动态平衡自噬与凋亡水平，有效清除氧化应激导致的受损细胞器，为黏膜再生创造微环境基础^[14]。在组织修复支持系统构建中，针刺也展现出立体调控优势：张丽文等^[15]研究表明，针刺一方面通过促进血管内皮生长因子和血管生成素-1的合成，刺激新生血管网络形成，从而提升黏膜血供与氧合效率；另一方面调控黏液分泌相关基因表达梯度，增强碳酸氢盐屏障的物理防御与酸碱度缓冲能力，形成抵御酸蚀和病原侵袭的双重防线。这种从细胞分子事件到组织功能重建的递进式调控，揭示了针刺干预“结构修复-功能代偿-稳态维持”的整合医学特性。

2.3 表观遗传调控与干细胞命运重塑

针刺对CAG胃黏膜干/祖细胞表观遗传稳态的调控，是逆转腺体萎缩的关键机制之一。在CAG进展中，胃黏膜干/祖细胞呈现SRY框转录因子2沉默、尾型同源框转录因子2异常激活的表观遗传失衡，直接导致腺体分化方向偏移^[16]。针刺一方面能够通过抑制组蛋白去乙酰化酶1/3活性，提高SRY框转录因子2基因启动子区组蛋白乙酰化水平，恢复其转录活性，引导干/祖细胞向胃上皮方向分化；另一方面可通过抑制DNA甲基转移酶3B表达，降低尾型同源框转录因子2基因启动子甲基化程度，从而阻滞肠化生进展^[17]。这一调控路径与中医“扶正固本”理念高度契合，即通过修复干细胞生态位的表观遗传稳态，为腺体再生提供细胞学基础，既衔接了西医病理机制的核心靶点，又完善了针刺“神经-代谢-免疫-表观遗传”四维协同的干预体系。

3 整合医学模式下的临床实践路径

3.1 针药协同增效机制

针刺与中药的协同干预在CAG治疗中展现出独特优势，其核心机制体现为“空间互补、时序协同”的动态整合效应。基于中医“病-证-靶”三位一体治疗理念，针药协同通过多层次交互增强疗效，具体表现为：1）空间互补层面，局部修复与系统调控形成双向联动。吴凯瑞等^[4]研究表明，针刺足三里、中脘等穴位可即时调节胃肠动力（如增强胃电节律性）与黏膜血流灌注，而黄芪、党参等补气类中药通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路促进胃上皮细胞增殖，二者在改善腺体萎缩上实现生物学耦合。以胃酸分泌调控为例，顾沐恩等^[18]研究显示，针刺通过刺激迷走神经胆碱能通路迅速增强泌酸功能，而四君子汤等健脾方剂则通过上调GAS基因表达实现长效调节，由此形成“即时-持续”双阶段干预模式。2）靶向协同层面，丁攀婷等^[19]研究指出，炎症-免疫网络的跨尺度调控尤为明显。清热化湿类中药（如黄连、黄芩）可直接抑制Hp黏附素表达，阻断Toll样受体4/核因子κB信号传导^[20]；针刺则通过调节辅助性T细胞17/调节性T细胞平衡（如降低白细胞介素-17A水平）减轻免疫损伤，二者从“抑菌-抗炎-免疫重塑”三阶段协同阻断慢性炎症恶性循环^[21]。3）时空增效层面，代谢与自噬通路的分期协同发挥关键作用。尹鸿智等^[22]与曹佳男等^[23]研究表明，针刺通过激活自噬相关基因1蛋白、微管相关蛋白1轻链3-II等自噬相关蛋白清除受损细胞器，而活血化瘀类中药（如丹参、三七）上调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达促进血管新生，二者在黏膜修复早期（自噬主导）与后期（血管重建）分阶段互补，形成“先清后重建”的序贯治疗模式，显著延长关键修复期的时间窗。

3.2 多模态干预体系构建

整合医学模式下CAG的干预突破了单一疗法局限，形成“生物-心理-社会”多模态协同的治疗网络，其核心框架通过四大维度展开：1）在以中西医双轨干预为策略的生物医学整合维度，涂焱华等^[24]研究表明，在Hp根除治疗中联合针刺促进黏膜愈合，结合半夏泻心汤调节菌群稳态，降低肠化生复发风险；针对叶酸代谢障碍等病理特征^[25]，创新“活性叶酸-菌群调节”复合疗法，通过富集产丁酸菌激活短链脂肪酸修复肠屏障，实现靶向与整体统一。2）在行为干预维度构建精准化干预路径，申珮华等^[26]研究表明，基于黏膜损伤分期定制低渗透压/高抗氧化饮食，对胃酸缺乏患者同步实施消化酶替代与发酵食品干预，配合中脘穴艾灸增强胰酶活性；心理干预通过正念减压训练改善焦虑相关的黏膜微循环障碍^[27]，结合耳穴胃区-交感神经点组合刺激调控迷走神经张力，建立“中枢敏化-胃肠功能”双向调节通路。3）在健康管理维度创新社区化实施载体，赵延芳等^[28]研究表明，建立三级联动的“医院指导-社区培训-家庭实践”管理体系，设计包含足三里按摩、饮食日志等患者自主管理工具包，依托移动医疗平台实现症状-干预的动态匹配；融入八段锦“调理脾胃须单举”等传统导引术，通过腹式呼吸与脊柱旋转复合动作增强胃肠移行性复合运动，借助社群互助机制提升慢性病管理的文化认同度。4）在精准决策维度，依托跨组学平台动态优化治疗方案，运用机器学习解析针刺响应特征与菌群演替规律，生成个体化干预优先级矩阵。丁玲玉等^[29]研究表明，该框架通过生物调控、行为重塑与技术迭代的多层次交互，践行“既病防变-瘥后防复”的整合医学逻辑，为慢性胃病管理提供新范式。

4 小结与展望

CAG的研究已从单一病理机制解析转向多维度动态网络调控的范式革新。西医研究通过单细胞/空间组学技术揭示了黏膜微环境失衡的分子层级性：干/祖细胞表观重编程驱动上皮异质性，间质-免疫-微生物互作塑造恶性转化生态位；中医“虚瘀毒”理论则通过代谢-免疫组学实现现代转化，阐明“本虚标实”病机与黏膜分子分型的关联规律。针刺干预凭借“神经-代谢-免疫”多维调控优势，展现出逆转黏膜病变的独特价值，其通过激活内源性修复程序（如核因子E2相关因子2/自噬）与重建免疫稳态（辅助性T细胞17/调节性T细胞平衡）实现“标本兼治”。未来需借助类器官模型揭示针刺的细胞微环境响应机制，结合人工智能与真实世界数据构建动态治疗决策系统，同时推动针刺操作规范与国际标准接轨，为CAG的精准干预提供更坚实的理论与实践依据。

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基金资助

广西自然科学基金项目(2023JJD140125)