胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，恶性程度高，预后差，发病率位于全球恶性肿瘤第6位
[1]，其患病率及死亡率在我国分别位于第5位、第3位
[2]。胃癌前病变（precancerous lesions of gastric cancer，PLGC）以胃黏膜固有腺体萎缩伴肠化生、不典型增生为特点，是胃黏膜“炎-癌”转化渐进过程的关键病理阶段，尽早识别干预是防治胃癌的二级预防关键环节。PLGC的发生受DNA甲基化、幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）感染、增殖凋亡异常等多因素影响，胃黏膜长期持续受刺激，诱导微生态系统失衡致使本病发生，进一步产生“炎-癌”转化，形成癌症。微生态失调是恶性肿瘤发病机制之一，癌症发生不仅包括细胞恶性增殖，还与癌细胞及非癌细胞共同构成的复杂生态系统相关
[3]。肠道微生物群被称为“人类第二基因组”，具有调节机体生理功能及代谢的作用，其作为宿主最大的微生态系统核心组成部分，对于维持生物稳态至关重要，肠道菌群微生态一旦失衡将会通过影响代谢产物、干预免疫系统、引发炎症及塑造肿瘤微环境直接或间接的影响PLGC发生发展
[4]。清代著名医家黄元御从中土脾胃为升降枢纽角度论述疾病演变规律，强调中焦之气在五脏六腑气机调节中发挥核心作用，对后世诊疗具有重要的指导价值。现代研究证实，中医脾胃与肠道菌群在生理特性、病理失衡机制上高度契合。本文通过剖析二者内在关联及物质基础，旨在从肠道菌群微生态平衡视角阐释“一气周流”理论治疗PLGC的科学内涵，以期为中医药防治PLGC提供现代生物学理论支撑。
1 “一气周流”理论概述
1.1 “一气周流”古籍内涵
升降出入乃人体生命活动之基，是维持机体生命活动和新陈代谢的重要条件，正如《素问》所云：“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危。故非出入，则无以生长壮老已；非升降，则无以生长化收藏。”《黄帝内经》载：“脾胃者，仓廪之官，五味出焉”，脾胃纳化水谷，转输气机，五脏安和，充分阐明了脾胃为气机升降枢纽及脾胃与其他脏腑气机升降的关系。
黄元御潜于运气学说，传承古经典医学河图五行模式理念，从“天人合一”角度在其著作中详述中气为阴阳升降、气水循环之轴，脾胃则为脏腑气机升降之枢，构建“一气周流，土枢四象”人体生理结构模型，形成人体微宇宙观。黄氏《四圣心源》中详细阐述，先天之气内涵阴阳，阴阳交感运化乃生后天中气，中气五行属土，左右分旋，而成己土脾及戊土胃。故中焦脾胃为人体气机升降的核心连接点，中气作轴带动四维如轮联动，“肝木主升，心火随之，肺金主降，肾水随之”，形成人体气机左升右降的运行规律，即所谓“中气者，阴阳升降之枢轴，所谓土也。”黄元御重视脏腑气化理论，认为脏腑、精神之化生及气血之本源均为中气升降的结果，而气机升降功能皆取决于中土脾胃，脾胃为枢，土为四象之母，而化生肝、心、肺、肾四象，人体恰似微宇宙，循环运行如环无端，通过升降出入维持动态平衡。“一气”即中土之气，“周流”指人体之气左升右降，如环无端。黄元御“一气周流”理论旨在恢复一身之气流畅，以寻解病之机要。
1.2 升降阻滞、虚则瘕积的病机阐释
《四圣心源》曰：“升降反作……人之衰老病死，莫不由此。”黄氏认为脾胃为枢，主持一身气机升降，是谓升降金木之轴，四象作轮，肝肾之气随脾左升，心肺之气随胃右降，一身之气有序，百病不生；中气失运、升降反作则是衰老病死的重要原因，即“四象五行皆藉土”。若中焦脾胃失于平常，无论气虚邪胜、气郁邪滞抑或气虚与气郁相因相感，皆令枢轴不能如常转动，四维之气机郁滞，左升右降的规律则必失常，原有生理平衡被打破，全身气机紊乱引发各种疾病，升降无权，脏腑气化失司，水液代谢失序，郁积痰湿瘀血等病理产物壅滞脏腑血脉，日久化生癌毒，一言概之为“升降阻滞、虚则瘕积”。
1.3 “一气周流”理论在恶性肿瘤中的临床运用
“一气周流”理论强调首重脾胃，以恢复中气斡旋之职为核心，通过培补中气、健运脾胃，既令枢轴得运，带动其他四维之气升降，恢复气机轮旋完整，且确保气血化生之源充足。同时兼以究其时下邪实病理产物之变化，结合祛湿解毒等法，复原人体阴阳平衡。郑卫琴基于“一气周流”提出癌为气失衡所致，扶土之正以抗癌，配合化痰、消瘀、解毒、散结、祛湿等法，可使气机畅达，气血津液输布得当，阻断肿瘤发生发展
[5]。研究
[6]显示，临床常运用“一气周流”理论指导治疗PLGC及各类恶性肿瘤如肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、肠癌、多发性骨髓瘤等，是临床诊治此类疾病的有效方法。
2 肠道菌群微生态与脾胃关系
2.1 生理功能本源性
肠道菌群微生态是人体内最大的微生态系统，其核心为肠道菌群。肠道菌群可通过肠-器官轴与脑、肺、肝、肾等器官之间建立错综复杂的双向关系，其动态平衡对于人体健康至关重要，可调控宿主代谢、免疫、精神心理等多方面功能，与中医脾胃生理功能同质。1）消化代谢：肠道菌群通过分解膳食纤维等物质产生短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）等一系列代谢产物，合成多种营养物质如维生素，并加速蛋白质及氨基酸的分解转化，参与机体代谢进程
[7]。脾胃运化水谷，同为气血生化之源，滋养人体周身。2）免疫机能：肠道菌群通过影响肠上皮及免疫细胞功能参与调控炎症反应及免疫功能，其代谢产物如色氨酸可通过吲哚、芳烃受体通路维持肠道屏障稳态、调节宿主免疫；SCFAs能够维持肠黏膜屏障完整性并促进宿主的免疫反应
[8]。《灵枢》有言：脾为之卫，脾脏健运，则脏腑气血充足、功能如常，卫气化生有源，从而人体抵抗力增强，能够抵御病邪，即四季脾旺不受邪。3）神经系统与精神心理：肠道菌群能够影响SCFAs及5-羟色胺、乙酰胆碱等神经递质合成，同时通过迷走神经参与中枢神经系统活动
[9]。研究
[10]表明，肠道上皮细胞5-羟色胺再摄取转运蛋白是调控肠脑轴和情绪障碍的关键蛋白，小鼠肠道内源性5-羟色胺足以调节焦虑和抑郁样行为。脾藏意，在志为思，脾主司人的思虑、思考、记忆等意识活动，从脾论治痴呆、郁证等神经系统和情志疾病已广泛运用。4）抗癌效应：肠道菌群通过影响免疫系统阻断癌症发生发展，并影响癌症免疫治疗效果。肠道菌群微生态平衡时能够通过调节相关致癌信号通路如磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）等激活抗肿瘤免疫反应，摧毁癌细胞、抑制肿瘤生长
[11-12]。约翰逊乳杆菌产生的代谢物吲哚-3-丙酸则可以激活前体耗竭T细胞，从而提升免疫治疗效果
[13]。脾胃凭其气机枢轴之用，推动四象循环，维持全身气血衡运，令诸脏腑功能如常，不致酿生痰湿瘀毒等病理产物，则阴平阳秘、百病不生。
2.2 病理表现一致性
当肠道菌群遭受干扰，如氧化应激反应、抗菌药物使用等，超过其自身调节范围，令其组成、数量及多样性变化从而导致肠道菌群微生态失衡，引发多种疾病发生
[14]。1）消化代谢失常：肠道菌群失调会引起炎症，改变肠黏膜通透性，使肠道正常消化吸收功能受到影响，出现腹胀、纳差、消化不良等胃肠道动力异常表现及大便习惯改变；脾胃受损则运化、布散功能失司，其症候与肠道菌群微生态失衡表现一致，二者互为因果、协同发生。2）免疫异常：肠道菌群微生态紊乱可导致维持肠内稳态的免疫原性物质（如细菌脂多糖）含量改变，进而诱导形成免疫抑制微环境
[15]。张文基等
[16]研究表明，免疫细胞作用与卫气分布运动密切相关，肠黏膜屏障和脾为之卫功能相通，脾气健运是人体免疫强弱的关键，肠道免疫为脾为之卫的现代生物学内涵。3）神经系统与精神心理疾病：脑-肠轴可通过神经内分泌、免疫系统等途径反向影响肠道菌群构成，从而诱发功能性胃肠病及自闭症、帕金森病等神经精神疾病的发生
[17]，这与中医情志疾病损伤脾胃功能的表现相契合。4）癌症发生发展：肠道菌群失衡通过调动“免疫-肿瘤-微生物轴”与肿瘤发生互为因果，可表现为慢性炎症启动癌症相关进程并加速侵袭转移。有学者研究
[13]提出，肠道菌群紊乱可能影响作为抗肿瘤主力的T细胞前体耗竭发挥作用而引起肿瘤发生。中土脾胃升降失职，周身气机稳态失衡，最终酿生各种病理产物而成癥瘕积聚。
3 从肠道菌群微生态失调认识胃癌前病变升降阻滞、虚则瘕积的发病机制
3.1 升降阻滞、虚则瘕积是胃癌前病变发病的主要病机
PLGC在中医学中多属“胃脘痛”“痞满”“吐酸”等范畴，病位在胃、脾、肝，核心病机属本虚标实。脾胃虚弱、气机升降失常为本，兼夹痰湿、瘀毒等邪实为标，邪实壅滞于胃，进一步发展为胃癌。《四圣心源》着重指出脾胃作为人体气机升降之枢轴，脾主升清，胃主降浊；假使脾脏虚损，中焦纳运无力、化源不足，脏腑经络失养，导致胃络虚萎；脾胃受戕、升降失司，津液失布，水反为湿，积而化痰，郁则成瘀，日久化毒，湿痰瘀毒等瘕积胃络，胶结发为肠化生、异型增生，甚至发展为胃癌。
3.2 肠道菌群失调是胃癌前病变重要的生物学表现
PLGC是胃黏膜变性向胃癌发展的关键阶段，广义上包括慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）、肠上皮化生、异型增生
[18]。炎-癌转化进程中呈现以免疫功能紊乱、癌前微环境形成为主的局部环境异化。王佳林等
[11]通过OTU聚类分析及Alpha多样性分析阐明N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍诱导下的PLGC大鼠模型肠道菌群变化，证实Alpha多样性与群落丰富度及均匀度相关，造模大鼠上消化道胃黏膜发生炎性反应或者变性时，其肠道菌群中变形菌门菌属显著增加。另一项利用16S rDNA高通量测序技术进行监测的研究
[19]证实，CAG患者菌群丰富度和多样性较健康人群下降，主要优势菌群构成虽基本一致，但有益菌丰度下降，部分有害菌丰度上调。
3.3 肠道菌群失调是导致胃癌前病变的作用机制之一
研究
[20]表明，PLGC的发生不仅与已明确的胃内局部微生物组相关，Hp也可通过对宿主免疫产生交互作用或引起胃内环境变化影响远端肠道微生物群，这种作用同样参与PLGC的发生与发展。胃癌的致病因素以Hp感染最为常见，感染造成炎症反应或胃黏膜屏障被破坏，肠道微生物群稳态因胃内pH升高而被打破，使有害菌定植增多，进而促进胃癌的发生
[21]。李宁宁等
[22]通过肠道菌群检测的研究发现，胃癌患者与健康人群的差异菌群以厚壁菌门、放线菌门为主，提示这些差异微生物群可能参与胃癌发病。
4 重塑肠道菌群微生态是“一气周流”理论治疗胃癌前病变的重要内涵
从广义上看，肠道菌群可视为脾胃系统的重要构成部分。肠道微生态的动态平衡状态，与中医理论所强调的整体观念以及气血阴阳之间的协调关系具有内在一致性。因此，维持和调节肠道菌群微生态平衡，亦可为运用一气周流法防治PLGC提供新的思路与切入点。
4.1 调节肠道菌群是对抗Hp的重要措施
目前国内外研究认为PLGC的发生与Hp的感染有密切关系，可将其作为评估胃癌前进展和预后的一个潜在标志。因此对于PLGC的防治，临床普遍积极采用Hp感染的早期根除治疗
[23]。研究
[24]发现，调控肠道菌群多样性及结构性组成可以有效对抗胃黏膜Hp感染，其作用机制尚未完全明确，或与肠道微生态控制远端胃内微生物群定植、抑制酸敏感菌、调节黏膜渗透性等相关联。《中国微生态临床应用专家共识》
[25]指出，部分益生菌可以通过调节胃内菌群比例与数量，产生抗Hp物质，调节宿主免疫、抑制炎症信号通路、竞争粘附因子、修复黏膜屏障等机制来抑制Hp生长。临床研究
[26]亦表明，调节肠道菌群、联合有益菌对抗Hp感染作为辅助治疗，能够减少Hp根除过程中的不良反应，提高Hp根除率，减轻炎症反应及临床症状。
4.2 调节肠道菌群能有效阻断胃黏膜恶变进程
尽早阻断胃癌Correa级联反应的逐步演进是预防胃“炎-癌”转化发生的关键
[27]。调节肠道菌群能够阻断PLGC患者胃黏膜的恶变进程，抑制消化系统恶性肿瘤的发病率，并有效改善宿主免疫
[28]，其作用机制或与下述途径相关：肠道菌群结构及功能受损导致其代谢物短链脂肪酸（如丁酸盐和丙酸盐）生成减少，从而影响肠道生物及免疫屏障
[29]。免疫系统参与PLGC的发生和发展，能够识别和摧毁恶变细胞。当其被破坏时，免疫细胞介导的癌症消除过程中的募集、激活和杀伤等各个阶段均会受到抑制，导致胃黏膜细胞恶性增殖和迁移
[30]。研究
[31]表明，胃复春可以调节PLGC患者的肠道菌群，从而对PLGC患者（尤其CAG患者）胃黏膜的病理征象产生改善作用。另有研究显示，调节肠道菌群，如唾液乳杆菌CPU-01菌株
[32]被证实可以改善自噬诱导剂替莫唑胺所介导的胃肠黏膜炎，其作用机制与通过调节肠道菌群、维持肠道屏障、阻断炎症因子表达有关。
5 “一气周流”理论调节肠道菌群微生态治疗胃癌前病变的具体应用
PLGC发生与中焦脾胃功能失衡密切相关，脾胃虚弱为其内因，气机升降阻滞，从而导致瘀毒瘕积为重要的致病因素及病理产物，故应当将调理脾胃之法贯穿于治疗PLGC始终。目前，中医药对肠道菌群的调节作用愈发受到重视，“一气周流”理论内涵在于运用调气化瘀类方药有效调控肠道菌群，这已成为PLGC治疗的前沿思路之一。文献研究
[33]证实，调气化瘀类方药能够通过调节肠道菌群结构及数量，维持肠道稳态及群落多样性，从而修复远端胃黏膜屏障及其渗透性，对抗Hp感染及毒力因子释放，进而改善PLGC患者临床症状，并有效阻断胃黏膜恶变进程。
5.1 调气化瘀类中药
川芎、枳壳、红花等调气化瘀类中药，对肠道微生物群落具有显著的调控能力。其作用主要体现在优化菌群构成，即通过增强有益菌活力、抑制有害菌生长，从而实现对肠道微生态数量和结构的良性调整。川芎具有活血行气、祛风止痛的功效，川芎嗪可有效调节肠道菌群多样性及色氨酸代谢途径，如瘤胃球菌科和厚壁菌门RF39通过色氨酸代谢物作用于芳烃受体-细胞因子信号抑制因子2轴，在改善机体免疫功能调节方面发挥重要作用
[34]。枳壳擅长理气宽中、行滞止痛，能够增加肠道内双歧杆菌与乳酸菌数量，减少肠杆菌数量，进而调节肠道菌群；此外，枳壳的有效成分陈皮素能够抑制肿瘤发生发展，降低肿瘤活性，对多种癌细胞增殖有抑制或杀灭作用
[35]。红花可行气通经，散瘀止痛，红花多糖能够调节肠道微生态平衡，并有效抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、提高机体免疫力
[36]。
5.2 调气化瘀类中药复方
调气化瘀类中药复方不仅能够对抗胃黏膜恶变，对于调节肠道菌群微生态平衡亦具有一定作用。李佳欣等
[19]研究表明，健脾化瘀解毒方治疗CAG不仅可改善患者临床症状，又可阻断甚至逆转萎缩及肠上皮化生，其作用机制可能通过调节CAG患者肠道菌群的多样性，上调有益菌比例，下调有害菌丰度，这表明调节肠道菌群微生态或是治疗PLGC的环节之一。调气化瘀代表方丹参饮中丹参的有效成分能够改善厚壁菌门的相对丰度和菌门比，改变肠道菌群组成，从而修复胃黏膜屏障及肠道稳态，并通过抑制缺氧诱导因子-1α、一氧化氮合酶的表达以发挥抑制胃癌细胞增殖的作用，促进细胞凋亡，并能有效对抗氧化应激，阻断胃黏膜恶变进程
[37]。综上所述，调气化瘀类中药复方不仅在临床治疗中起到了改善患者临床症状的作用，还能够调节肠道菌群稳态，从而调控免疫、炎症反应等过程，阻断胃黏膜恶变进程，发挥治疗PLGC的作用。
6 小结
“一气周流”理论在PLGC防治中展现出良好应用前景，但其具体作用机制尚未阐明。从微生态学角度出发，肠道菌群是脾胃功能的生物学基础，其动态平衡与“气机升降”密切相关。上述研究表明，中医药在调节肠道菌群结构、改善微生态平衡方面具有独特优势，通过调节脾胃气机，影响菌群组成及其代谢活性，这一策略或成为中医药干预PLGC的新途径，然而，此研究尚处于探索阶段，仍需结合体内外实验、多组学技术，进一步揭示中医药调节菌群在PLGC治疗中的生物学基础。综上所述，从肠道菌群微生态角度深化对“一气周流”理论的理解，不仅有助于构建中西医结合防治PLGC的理论框架，也为中药新药研发和临床实践提供新的研究方向。
黑龙江省自然科学基金联合引导项目(LH2022H072)
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