基于“培土生金”理论探讨健脾消积方治疗晚期非小细胞肺癌的效果

Exploration of the therapeutic effect of Jianpi Xiaoji Formula in the treatment of advanced non-small cell lung cancer based on the theory of cultivating soil and generating gold

摘要

目的 探讨基于“培土生金”理论应用健脾消积方治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床效果。 方法 选取2021年7月—2024年7月医院收治的晚期NSCLC患者115例，采用随机数字表法分为对照组58例，观察组57例。对照组予系统化疗；观察组在对照组基础上基于“培土生金”理论辅助健脾消积方治疗，持续治疗4个周期。比较2组临床疗效；比较2组治疗前后中医证候积分、血清肿瘤标志物及T淋巴细胞亚群水平及治疗期间毒副反应发生情况。 结果 治疗后，观察组客观缓解率较对照组更高（P＜0.05）；治疗后，2组中医证候积分及血清癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）水平均较降低，且观察组较对照组更低（P＜0.05）；治疗后，2组CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平均降低，但相比于对照组，观察组水平仍高（P＜0.05）；治疗期间，观察组白细胞计数降低、消化道反应的发生率均低于对照组（P＜0.05）。 结论 基于“培土生金”理论应用健脾消积方治疗脾虚痰湿型晚期NSCLC，能提高肿瘤客观缓解率，降低中医证候积分及肿瘤标志物水平，减轻化疗引起的免疫抑制及毒副反应。

Abstract

Objective To explore the clinical effect of applying Jianpi Xiaoji Formula in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) based on the theory of "cultivating soil and generating gold". Methods 115 patients with advanced NSCLC admitted to Weifang Traditional Chinese Medicine Hospital from July 2021 to July 2024 were selected and randomly divided into the control group (n = 58) and the observation group (n = 57) according to random number table method. The control group received systemic chemotherapy, while the observation group received auxiliary treatment with Jianpi Xiaoji Formula based on the theory of "cultivating soil and generating gold" on the basis of the treatment of the control group. The treatment lasted for 4 cycles. The clinical efficacy, TCM syndrome scores, serum tumor markers and T lymphocyte subsets before and after treatment, and the incidence of toxic and side reactions during treatment between two groups were compared. Results Compared with the control group, the observation group had a higher objective remission rate after treatment (P<0.05). After treatment, the TCM syndrome scores and serum carcinoembryonic antigen (CEA）and cytokeratin 19 fragment antigen21 -1 (CYFRA21-1) levels in both groups were significantly decreased, with the observation group showing lower levels than the control group (P<0.05). After treatment, the levels of CD3⁺, CD4⁺, and CD4⁺/CD8⁺ in both groups decreased, but compared with the control group, the levels in the observation group were still high (P<0.05). During the treatment period, compared with the control group, the observation group had the lower white cell counts and the lower incidence of gastrointestinal reactions (P<0.05). Conclusion Based on the theory of "cultivating soil and generating gold", the application of Jianpi Xiaoji Formula in the treatment of advanced NSCLC with spleen deficiency and phlegm dampness syndrome can improve the objective remission rate of tumors, reduce TCM syndrome scores and tumor marker levels, and alleviate immune suppression and toxic side effects caused by chemotherapy.

关键词

非小细胞肺癌 / 脾虚痰湿证 / “培土生金”理论 / 健脾消积方

Key words

non-small cell lung cancer / spleen deficiency and phlegm dampness syndrome / theory of cultivating soil and generating gold / Jianpi Xiaoji Formula

“培土生金”理论作为中医经典理论，强调脾胃与肺脏之间的密切关系，脾胃为后天之本，气血生化之源，在人体生命活动中起着至关重要的作用；肺主气司呼吸，为五脏六腑之华盖^[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在中医学中属于肺积的范畴，发病多以肺脾肾三脏虚损为本，痰、瘀、癌毒内盛为标，脾虚痰湿证是其主要证型，基于上述“培土生金”理论，此类患者治疗尤重健脾除积、燥湿化痰^[2]。健脾消积方是本院多年临床实践经验总结出的体现“培土生金”的代表方剂，前期临床观察发现，健脾消积方在改善晚期NSCLC患者症状，实现病患增效减毒方面有一定优势，但尚未进行系统的临床研究。鉴于此，本研究拟通过严格的临床对照设计，系统探讨健脾消积方联合常规化疗治疗晚期NSCLC的临床疗效，为中医“培土生金”理论在晚期肺癌治疗中的应用提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛选2021年7月—2024年7月潍坊市中医院肺病科住院病房收治的NSCLC患者115例，采用随机数字表法分为观察组57例，对照组58例。观察组男30例，女27例；年龄58～72岁，平均（65.14±2.75）岁；腺癌28例，鳞癌29例。对照组男34例，女24例；年龄55～75岁，平均（65.02±2.82）岁；腺癌30例，鳞癌28例。2组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准（审批号：2024XY-246）。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

1）符合《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）》^[5]中NSCLC诊断标准，患者主要表现胸痛、痰中带血及呼吸困难等，经影像学及细胞学检查明确诊断；2）符合《中医肿瘤学》^[6]中肺积的诊断标准，辨证分型为脾虚痰湿证；3）年龄≥18岁；4）有可测量病灶，肿瘤TNM分期Ⅳ期^[7]；5）卡诺夫斯凯计分≥60分，预计生存期≥3个月；6）患者沟通能力良好，签署研究知情同意书。

1.2.2 排除标准

1）多发肿瘤或合并其他肿瘤者；2）合并严重心血管疾病、肾、肝功能障碍者；3）对本研究中任一试验药物过敏者；4）合并急性感染或化脓性感染者；5）治疗期间全因病死者；6）病情恶化需改用其他治疗药物者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组

接受系统化疗。对于腺癌患者，化疗第1天予武汉吉斯美制药有限公司培美曲塞注射液（国药准字H20213204，规格：500 mg）500 mg·m^-2，静滴10 min以上。第1-2天静滴齐鲁制药有限公司卡铂注射液（国药准字H20020180，规格：100 mg）300 mg·m^-2+生理盐水稀释至300 mL。21 d为1个周期。对于鳞癌患者，化疗第1天予注射用多西他赛注射液（深圳万乐药业有限公司，国药准字H20060127，规格40 mg）75 mg·m^-2，静滴1 h以上。第1-2天静滴卡铂注射液300 mg·m^-2+生理盐水稀释至300 mL，静滴10 min以上。21 d为1个周期。化疗前1周每天口服叶酸400 g·d^-1至治疗结束，化疗前1周肌肉注射1 000 g维生素B₁₂，以后每3个周期注射1次至化疗结束后第3周。化疗4个周期后进行疗效观察。

1.3.2 观察组

加用基于“培土生金”理论辅助应用健脾消积方。药方组成：黄芪30 g，制半夏、党参、茯苓、浙贝母、猫爪草各15 g，白术、百合、桔梗、赤芍、陈皮、砂仁、炙甘草、龙葵各10 g，姜黄、莪术、木香各5 g。表虚自汗加五味子、大枣各10 g；畏风怕冷加桂枝、白芍各10 g。取中药饮片，加水煎煮2次，每次煎煮时长为30 min，滤出药液后合并2次煎出的滤液。将合并后的滤液浓缩，最终定容至400 mL。用法为每日1剂，分早晚2次温服，于治疗当日开始口服，持续治疗4个周期。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候积分

参考患者脾虚痰湿证主次症及《中药新药临床研究指导原则》^[6]中内容评估患者的中医证候积分。脾虚痰湿证（症状按无、轻、中、重度分级），主症（分别计0、2、4、6分）：咳嗽痰多，胸部憋闷感，易疲乏，纳呆；次症（0、1、2、3分）：消瘦，气短，腹胀，大便稀溏；舌脉（正常0分、异常1分）：舌质淡胖，苔白腻，脉濡缓滑，总分范围0～31分，得分越高提示患者症状越严重。

1.4.2 血清肿瘤标志物

分别在治疗开始前与治疗结束后，采集患者空腹状态下的外周肘静脉血3 mL，将采集的静脉血置于离心管中，按照标准离心操作流程（离心转速3 000 r·min^-1，离心时间10 min）进行离心处理，分离上层血清后，立即将血清样本转移至无菌冻存管中，置于-80℃低温环境下密封保存并送检。采用酶联免疫吸附法检测血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment antigen21-1，CYFRA21-1）。

1.4.3 T淋巴细胞亚群水平

于治疗前后采集患者空腹静脉血3 mL，离心处理后取血清于低温条件下保存并送检，检测CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平。

1.4.4 毒副反应

参考国际上通用的药物毒副反应评定标准（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTC）3.0^[7]统计患者治疗期间毒副反应情况。

1.5 疗效判定标准

参考实体肿瘤评价标准评估2组临床疗效^[8]：疾病控制率=[完全缓解（complete remission，CR）+部分缓解（partial remission，PR）例数+疾病稳定（stable disease，SD）例数）]/总例数×100%；客观缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.6 统计学方法

本研究数据采用SPSS 23.0进行处理，正态分布的计量资料以均数±标准差（\overline{x}±s）描述，采用t检验；计数资料以例（%）描述，采用χ²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

见表1。

2.2 2组中医证候积分及血清肿瘤标志物水平比较

见表2。

2.3 2组T淋巴细胞亚群水平比较

见表3。

2.4 2组治疗期间毒副反应情况比较

见表4。

3 讨论

培土生金即补脾益肺，而“培土生金”理论源自中医五行相生学说，对应人体脏腑则脾胃属土，肺属金，按五行相生规律则土能生金。脾胃为后天之本，气血生化之源，饮食水谷经脾胃运化，生成水谷精微，上输于肺，滋养肺脏，维持肺的正常生理功能，此即“培土生金”的内涵。通过调理病患脾胃，使脾胃功能强健，气血充足，进而濡养肺脏，增强肺的功能，可达到治疗脾虚痰湿型肺病的目的^[12]。

健脾消积方由黄芪、制半夏、党参等中药材组成，方中黄芪具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血等功效。晚期NSCLC患者肺脾两虚、正气耗伤，方以黄芪、党参共为君药。黄芪性微温味甘，归肺脾经，补气力雄，能补肺气固肌表，改善气短自汗，升脾阳助运化，缓解食少便溏，兼借“气能行水、气能生血”，减轻气虚水肿、血虚头晕，为祛邪奠基。党参性平味甘，归脾肺经，补气温和偏补中焦，助脾运化水谷，避免黄芪补气壅滞或虚不受补，兼养血生津，改善口干面白，二者一峻一缓，共筑“补肺脾、益气血”的扶正核心。患者因肺失宣降、脾失健运生痰湿，与瘀毒胶结致癌肿，故以制半夏、茯苓、浙贝母、猫爪草为臣药。制半夏性温味辛，归脾肺胃经，燥湿化痰、降逆消痞，缓解痰多胸闷，改善痰湿困脾之恶心食少。茯苓性平味甘淡，归心脾肾经，渗湿利水，与半夏一燥一渗，阻断湿聚成痰，兼健脾宁心，助君药健脾、改善失眠。浙贝母性寒味苦，归肺心经，清热化痰散结，适用于痰湿化热证，制约温药燥性，保护肺阴。猫爪草性温味甘辛，归肝肺经，化痰解毒消肿，善治痰核瘰疬与浙贝母寒热配伍，扩大适用范围，增强散结之力。佐药白术、陈皮、砂仁、百合、赤芍、龙葵，兼顾佐助与佐制。白术性温味甘苦，归脾胃经，健脾燥湿利水，辅助君臣药健脾祛痰，改善脾阳虚畏寒便溏。陈皮性温味辛苦，归脾肺经，理气行气，破除补气药滋腻、祛湿药沉降之壅滞，助半夏化痰、恢复肺宣发。砂仁性温味辛，归脾胃肾经，芳香醒脾，改善食少腹胀，引药入脾。百合性寒味甘，归心肺经，养阴润肺、清心安神，制约温药伤阴，改善肺阴虚与失眠。赤芍性寒味苦，归肝经，清热凉血散瘀，缓解瘀血胸痛、痰中带血。龙葵性寒味苦微甘，归肺膀胱经，清热解毒利水，增强祛邪，其毒性被扶正药与甘草制约，体现“以毒攻毒”智慧。炙甘草、木香为使药。炙甘草性平味甘，归心肺脾胃经，补脾润肺，关键在调和诸药，制约温药助热、寒药伤脾，确保药性平和。木香性温味辛苦，归脾胃三焦经，通行三焦气机、引药归经，疏通气滞通道，使药达肺脏，兼缓解胸痛、助消化，二者一调一引，保障药效精准。全方以君臣佐使构建体系：君药扶正，臣药祛邪，佐药辅助调和，使药调和引导，最终实现“解毒消积、润肺止咳、燥湿化痰”功效，既缓解咳嗽胸痛等症状，又调理肺脾、扶助正气，延缓病情，体现中医“整体观念、辨证论治”，有助于改善患者肺脏功能^[9-10]。

现代药理研究结果指出，黄芪中所含的黄芪多糖，以及太子参中的糖类、苷类、氨基酸类等成分，对提升恶性肿瘤患者的免疫功能颇有益处，能够增强细胞活性，发挥抗癌功效，对抑制恶性肿瘤细胞的增殖与转移具有积极作用^[11]；党参及其活性物质，可经由抑制肿瘤细胞增殖、推动肿瘤细胞凋亡以及调节机体免疫等多种途径，有效抑制肿瘤细胞的繁殖与侵袭^[12]；白术能够激活人体的先天免疫系统，一方面可通过诱导细胞自噬，增强其他抗肿瘤药物的治疗效果；另一方面还能降低肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。白术富含的白术多糖与白术挥发油这两大活性成分，均展现出颇为理想的抗肿瘤作用^[13]；茯苓包含的多种生物活性成分如茯苓多糖、三萜类化合物、甾醇类物质以及多种氨基酸等，可对抑制肿瘤细胞的生长和扩散，还参与免疫调节网络，能提高机体的免疫监视与防御功能，增强抗肿瘤综合能力^[14]。本研究结果显示，治疗后观察组客观缓解率高于对照组，中医证候积分及血清肿瘤标志物水平均低于对照组，这表明基于“培土生金”理论应用健脾消积方治疗脾虚痰湿型晚期NSCLC可提高肿瘤客观缓解率，更好地缓解患者症状并降低肿瘤恶性程度，疗效确切。

T淋巴细胞是人体免疫防御核心力量，CD3⁺代表成熟T细胞总数，CD4⁺T细胞负责协助和协调免疫反应，而CD4⁺/CD8⁺则反映了免疫平衡状态^[15]。本次研究的结果显示，在接受化疗之后，2组体内的CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺水平均出现了一定程度的下降，不过观察组在这些指标上所呈现的水平均高于对照组。且在毒副反应方面相比于对照组，观察组白细胞计数降低及消化道反应发生率均低，这提示健脾消积方辅助治疗晚期NSCLC能减轻化疗药物引起的免疫抑制及毒副反应。分析认为健脾消积方中所用党参、白术、半夏等成分在降逆止呕及增强免疫力方面有一定效果，其中白术在提升患者健康状况方面有着独特作用，能够提高血清溶菌酶的活力，强化网状内皮系统的吞噬功能，以此提升患者的白细胞计数；通过这样的机制，白术可以有效减轻因化疗而引发的骨髓抑制现象^[16]。但需要注意的是，健脾消积方各药材之间并非孤立发挥作用，而是通过复杂的相互作用，构建了一个动态的网络调节系统，这种网络调节能够多靶点、多层次地增强患者免疫功能，改善肿瘤负荷，其在晚期NSCLC患者中的具体作用机制仍有待后续基础药理学研究进一步探讨。

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基金资助

山东省中医药科技项目(Z-2022022)