消脂舒肝汤在非酒精性脂肪肝患者中的应用

Application of Xiaozhi Shugan decoction in patients with non-alcoholic fatty liver disease

摘要

目的 探讨消脂舒肝汤对非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者肠道菌群及血清白细胞介素-1β（IL-1β）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、闭锁蛋白（Claudin）-4、Claudin-1的影响。 方法 选取88例NAFLD患者，随机分为对照组和治疗组，各44例。对照组给予多烯磷脂酰胆碱胶囊，治疗组在对照组治疗的基础上加用消脂舒肝汤，2组均治疗12周。比较2组各指标变化情况。 结果 治疗12周后，治疗组的总有效率高于对照组（P＜0.05）；治疗12周后，2组的烦恼郁怒、胁肋胀闷、腹痛欲泻、腹胀便溏评分，血清碱性磷酸酶（ALP）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酸转肽酶（GGT）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、IL-1β、PAI-1、Claudin-4及埃希菌、肠球菌水平较治疗前均降低，且治疗组较对照组更低（P＜0.05）；2组血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、Claudin-1及双歧杆菌、乳杆菌水平升高，且治疗组较对照组更高（P＜0.05）。 结论 消脂舒肝汤可改善NAFLD患者肠道黏膜屏障，减轻机体炎症及抑制肝纤维化，并可改善患者中医证候、肝功能及脂代谢，疗效明显，安全性良好。

Abstract

Objective To investigate the effects of Xiaozhi Shugan decoction on the intestinal flora and serum levels of interleukin-1β (IL-1β), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), atresia protein (Claudin) -4 and Claudin-1 in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Methods A total of 88 patients with NAFLD were selected and randomly divided into the control group and the treatment group, with 44 cases in each group. The control group was administered polyene phosphatidylcholine capsules, while the treatment group received Xiaozhi Shugan decoction on the basis of the treatment of the control group. Both groups were treated for 12 weeks. The changes of various indicators between two groups were compared. Results After 12 weeks of treatment, the total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group (P<0.05).After 12 weeks of treatment, both groups showed reductions in scores of irritability and depression, discomfort or fullness in the chest and rib area, abdominal pain with desire to defecate, abdominal distension and loose stools, and the levels of serum alkaline phosphatase (ALP), aspartate aminotransferase (AST), gamma- glutamate transpeptidase (GGT), total cholesterol (TC), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), triacylglycerol (TG), IL-1β, PAI-1, Claudin-4, Escherichia coli, and Enterococcus compared to before treatment, with the treatment group showing lower levels than the control group (P<0.05); The levels of serum high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), Claudin-1, bifidobacterium, and lactobacillus were elevated in two groups, and the treatment group was higher than the control group (P<0.05). Conclusion The Xiaozhi Shugan decoction can improve the intestinal mucosal barrier, reduce inflammation and inhibit hepatic fibrosis in patients with NAFLD, and improve the patients' Chinese medicine syndromes, liver function and lipid metabolism, with significant efficacy and good safety.

关键词

非酒精性脂肪肝 / 消脂舒肝汤 / 肠道菌群 / 白细胞介素-1β / 纤溶酶原激活物抑制剂-1 / 闭锁蛋白4 / 闭锁蛋白1

Key words

non-alcoholic fatty liver disease / Xiaozhi Shugan decoction / intestinal flora / interleukin-1β / fibrinogen activator inhibitor-1 / atretic protein 4 / atretic protein 1

非酒精性脂肪肝（non alcohol fatty liver disease，NAFLD）在中医理论中多归属于“肝癖”“积聚”“痰浊”等范畴，其中肝郁脾虚证是其常见证型之一，中医认为该病病机主要为肝失疏泄、脾失健运，进而形成气滞、痰湿、血瘀，故治疗应以健脾疏肝、化湿降浊为主^[1]。消脂舒肝汤是一种现代中医临床经验方，具有健脾益气、疏肝活血、化痰祛湿的良好功效^[2]。NAFLD的发生发展多涉及炎症反应、肠道屏障损伤及纤维化等关键病理过程。白细胞介素（interleukin，IL）-1β、纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、闭锁蛋白（Claudin）-4、Claudin-1四种分子是一类可调控机体炎症、肠道屏障损伤及纤维化的指标^[3-5]。但目前关于消脂舒肝汤对NAFLD患者肠道菌群及血清IL-1β、PAI-1、Claudin-4、Claudin-1的影响报道尚有限，本次纳入88例NAFLD患者进行研究，旨在探索消脂舒肝汤对其肠道菌群及血清IL-1β、PAI-1、Claudin-4、Claudin-1的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月—2024年11月在黑龙江省传染病防治院门诊就诊的88例NAFLD患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和治疗组，各44例。其中对照组男23例，女21例；年龄25～70岁，平均（47.88±5.24）岁；体质量指数（body mass index，BMI）18～25 kg·m^-2，平均（23.58±0.33）kg·m^-2；病程1～8年，平均（4.32±1.10）年。治疗组男24例，女20例；年龄25～70岁，平均（47.94±5.18）岁；BMI 18～25 kg·m^-2，平均（23.61±0.35）kg·m^-2；病程1～8年，平均（4.41±1.12）年。2组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已取得黑龙江省传染病防治院伦理委员会批准（2020伦审〔020〕号），患者均签署知情同意书。

纳入标准：1）NAFLD西医诊断参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》^[6]中的相关标准；2）中医诊断参照《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见（2017）》^[7]中的相关标准，辨证为肝郁脾虚证型，主症：烦恼郁怒，胁肋胀闷，腹痛欲泻，腹胀便溏；次症：时欲太息，抑郁烦闷，倦怠乏力；舌脉：舌红苔白，脉弦滑；3）治疗配合度良好者；4）年龄≥18岁者等。排除标准：1）入组前接受过相关护肝及调脂药物治疗者；2）伴有药物性肝炎、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝硬化及肝癌者；3）合并库欣综合征、甲状腺功能减退、血液系统及免疫缺陷疾病者；4）对本研究药物过敏者；5）妊娠期及哺乳期妇女等。

1.2 治疗方法

2组均给予低糖、低脂、合理蛋白质饮食，加强锻炼等常规处理。对照组给予多烯磷脂酰胆碱胶囊[228 mg，国药准字H20059010，赛诺菲（北京）制药有限公司]进行治疗，口服，每次456 mg，每日3次。治疗组在对照组治疗的基础上给予消脂舒肝汤，组方：黄芪25 g，决明子、苍术、茯苓各15 g，红景天、姜黄、陈皮、半夏各10 g，甘草6 g，水煎煮取汁250 mL，每日1剂，早晚2次温服。2组均持续治疗12周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

治疗12周后，参照文献[9]中的相关标准进行评估：1）显效：中医证候评分较治疗前降低≥90%，肝功能指标均恢复正常，肝脏影像学复常，血脂恢复正常或明显下降；2）有效：中医证候评分较治疗前降低30%～90%，肝功能指标中有3项恢复正常，血脂有所改善；3）无效：中医证候评分较治疗前降低＜30%，肝功能及血脂未见改善，甚至加重。总有效率=显效率+有效率。

1.3.2 中医证候评分

治疗前和治疗12周后，参照文献[7]中的相关标准评估2组中医证候，评估项目包括烦恼郁怒、胁肋胀闷、腹痛欲泻、腹胀便溏，各项总分均为0～6分，患者中医证候越严重则得分越高。

1.3.3 肝功能指标

治疗前和治疗12周后，空腹抽取2组静脉血6 mL，离心（离心半径12.50 cm，15 min，3 500 r·min^-1）后取血清分为3份，取其中1份予以罗氏诊断产品（上海）有限公司生产的cobas c 702全自动生化分析仪及配套试剂盒测定血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酸转肽酶（gamma- glutamate transpeptidase，GGT）水平。

1.3.4 脂代谢指标

血液采集及血清制备方法同“1.3.3项”，另取1份血清标本予以cobas c 702全自动生化分析仪及配套试剂盒测定血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、三酰甘油（riacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平。

1.3.5 肠道菌群水平

治疗前和治疗12周后，采集2组新鲜粪便样品＞2 g，予以改良TIANamp Stool DNA Kit法检测双歧杆菌、乳杆菌、埃希菌、肠球菌等肠道菌群水平。

1.3.6 血清IL-1β、PAI-1、Claudin-4、Claudin-1水平

血液采集及血清制备方法同“1.3.3项”，取剩余1份血清标本予以cobas c 702全自动生化分析仪及配套试剂盒测定血清IL-1β、PAI-1、Claudin-4、Claudin-1水平。

1.3.7 安全性

记录2组治疗期间有无头晕、头疼、乏力及胃肠道反应等情况出现。

1.4 统计学方法

数据处理用SPSS 26.0软件，以n（%）描述计数资料（包括性别、疗效和安全性），组间比较行χ² 检验；以均数±标准差（\overline{x}±s）描述计量资料（包括BMI、病程、年龄、中医证候评分、肝功能指标、脂代谢指标、肠道菌群及血清IL-1β、PAI-1、Claudin-4、Claudin-1水平），组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

见表1。

2.2 2组中医证候评分比较

见表2。

2.3 2组肝功能指标比较

见表3。

2.4 2组脂代谢指标比较

见表4。

2.5 2组肠道菌群比较

见表5。

2.6 2组血清IL-1β、PAI-1、Claudin-4、Claudin-1水平比较

见表6。

2.7 2组安全性比较

2组治疗期间均未出现明显头晕、头疼、乏力及胃肠道反应等情况。

3 讨论

消脂舒肝汤中的黄芪、决明子共为君药，其中黄芪可补气健脾，决明子可疏泄肝郁；苍术、茯苓、红景天共为臣药，其中苍术醒脾化湿，茯苓利水渗湿，二者协同可消除痰湿，红景天则可益气活血；姜黄、陈皮、半夏共为佐药，其中姜黄起活血行气之功，陈皮行气健脾，半夏化痰降逆，二者可共助君臣药化解痰湿；甘草为使药，可调和药性，缓和苍术、半夏之燥烈，益气和中，全方合用可共奏健脾疏肝、化湿降浊之效^[8]。本研究结果显示，治疗组治疗12周后的烦恼郁怒、胁肋胀闷、腹痛欲泻、腹胀便溏评分较对照组更低，总有效率较对照组更高，且2组治疗期间均未明显出现头晕、头疼、乏力及胃肠道反应等情况，提示消脂舒肝汤可有效改善NAFLD患者中医证候，提高疗效，且具有良好的安全性。对比同类型研究^[9]发现，消脂舒肝汤治疗NAFLD可有效提高患者临床疗效，本研究也支持此观点。

IL-1β是一种主要由肝脏巨噬细胞和脂肪细胞分泌的因子，其通过激活核因子-κB通路，可促进IL-6、肿瘤坏死因子-α等的释放，加重肝细胞损伤，并可通过抑制胰岛素信号，促进胰岛素抵抗，加剧肝脂肪沉积^[10]。PAI-1是一种主要来源于脂肪组织、肝星状细胞及血管内皮细胞的指标，其通过抑制纤溶系统，可促进血栓形成和纤维化^[11]。Claudin-4主要来源于肠道、胆管上皮及活化肝星状细胞，其水平升高可促进肝星状细胞活化，增加胶原分泌，促进纤维化^[12]。Claudin-1是肠道和肝细胞紧密连接的主要成分，其水平降低可破坏肠道屏障，增加肠道通透性，引起内毒素入血，进而激活肝脏Toll样受体4/核因子-κB通路，加重机体炎症^[13]。本研究结果显示，较对照组，治疗组治疗12周后的血清ALP、AST、GGT、TC、LDL-C、TG、IL-1β、PAI-1、Claudin-4及埃希菌、肠球菌水平更低，而血清HDL-C、Claudin-1及双歧杆菌、乳杆菌水平更高，提示消脂舒肝汤可有效调节NAFLD患者肠道菌群及血清IL-1β、PAI-1、Claudin-4、Claudin-1水平，改善肠道黏膜屏障，减轻机体炎症及抑制肝纤维化，并可有效改善患者肝功能及脂代谢。现代药理研究^[14-17]证实，黄芪具有抗肝纤维化、改善胰岛素抵抗等作用；决明子具有减少肝细胞脂质过氧化，降低血清TC、TG水平的作用；苍术和茯苓具有调节肠道菌群的作用；姜黄具有抗炎、抗纤维化的作用。因此推测消脂舒肝汤治疗NAFLD可有效改善患者肠道黏膜屏障，减轻机体炎症及抑制肝纤维化，并可有效改善患者肝功能及脂代谢。

综上，消脂舒肝汤可有效调节NAFLD患者肠道菌群及血清IL-1β、PAI-1、Claudin-4、Claudin-1水平，改善肠道黏膜屏障，减轻机体炎症及抑制肝纤维化，并可有效改善患者中医证候、肝功能及脂代谢，进而可提高疗效，且具有良好的安全性。但本研究因研究条件局限，仍存在以下不足：1）纳入的88例病例均来源于同一医院，且样本量有限，难以避免选择偏倚；2）本研究观察时间较短，所得结论仍有待后续研究证实。未来，需开展更深入的研究，进一步验证本研究结果，以期获得更具代表性的研究结论。

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基金资助

黑龙江省自然科学基金项目(LH2023H078)