陈夏六君汤联合穴位贴敷防治化疗相关性呕吐

Clinical observation of Chenxia Liujun Decoction combined with acupoint application in preventing and treating chemotherapy-induced nausea and vomiting

摘要

目的 探讨陈夏六君汤联合穴位贴敷防治化疗相关性呕吐（CINV）的临床疗效。 方法 选择需接受含铂化疗方案肿瘤患者80例，随机分为对照组与观察组，各40例。对照组给予三联止呕方案治疗，观察组在对照组基础上给予陈夏六君汤联合穴位贴敷治疗。比较2组治疗前后中医证候积分、恶心评分、呕吐评分、KPS评分、生活质量评分（FLIE）、血清胃泌素、胃动素、5-羟色胺、D-乳酸指标变化，比较2组临床疗效结果总有效率及不良反应发生情况。 结果 治疗后，观察组中医证候积分、恶心评分、呕吐评分、5-羟色胺、D-乳酸水平低于对照组（P＜0.05），KPS评分、FLIE评分、血清胃泌素、胃动素水平高于对照组（P＜0.05），观察组临床疗效结果总有效率（90.0%，36/40）高于对照组（75.0%，30/40）（P＜0.05），观察组便秘发生率（7.5%，3/40）低于对照组（20.0%，8/40）（P＜0.05）。 结论 陈夏六君汤联合穴位贴敷可调节化疗相关性呕吐患者胃肠功能，抑制5-羟色胺表达，保护肠道屏障功能，对化疗相关性呕吐具有良好的防治作用。

Abstract

Objective To explore the clinical efficacy of Chenxia Liujun Decoction combined with acupoint application in preventing and treating chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV). Methods A total of 80 tumor patients who needed to receive platinum-containing chemotherapy regimens were selected and randomly divided into the control group and the observation group, with 40 cases in each group. The control group received treatment with a triple antiemetic regimen, while the observation group received the combination of Chenxia Liujun Decoction and acupoint application therapy on the basis of the treatment of the control group. Traditional Chinese medicine (TCM) syndrome scores, nausea scores, vomiting scores, Karnofsky Performance Status (KPS) score, Functional Living Index-Emesis (FLIE) score, and serum levels of gastrin, motilin, 5-hydroxytryptamine (5-HT) and D-lactate before and after treatment between two groups were compared. Total effective rate and adverse reactions were compared between two groups. Results After treatment, TCM syndrome scores, nausea scores, vomiting scores, 5-HT and D-lactate levels in the observation group were lower than those in the control group (P<0.05), while KPS scores, FLIE scores, and serum gastrin and motilin levels were higher than those in the control group (P<0.05). The total effective rate in the observation group (90.0%, 36/40) was higher than that in the control group (75.0%, 30/40) (P<0.05), while the incidence of constipation in the observation group (7.5%, 3/40) was lower than that in the control group (20.0%, 8/40) (P<0.05). Conclusion Chenxia Liujun Decoction combined with acupoint application can regulate gastrointestinal function in CINV patients, inhibit 5-HT expression, protect intestinal barrier function, and has a good preventive and therapeutic effect on CINV.

关键词

化疗相关性呕吐 / 陈夏六君汤 / 穴位贴敷 / 5-羟色胺 / 肠道屏障功能 / 生活质量

Key words

chemotherapy-induced nausea and vomiting / Chenxia Liujun Decoction / acupoint application / 5-hydroxytryptamine / intestinal barrier function / quality of life

化疗作为恶性肿瘤治疗的核心手段，其并发症消化道毒性反应严重制约临床疗效及患者生活质量。国际肿瘤支持治疗学会（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）统计^[1-2]，约60%～80%接受高致吐风险化疗方案的患者出现急性或延迟性呕吐，部分患者对5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂（neurokinin-1 receptor antagonists，NK-1 RA）等传统止吐药产生耐药性或难以耐受药物相关便秘、头痛等不良反应^[3]。中医药调控化疗不良反应具有独特优势，可减毒增效^[4]。化疗药物属“药毒”范畴，易损脾胃阳气，致中焦运化失司，痰湿内蕴而引发“胃气上逆”，与《金匮要略》“呕家有痈脓，不可治呕”病机演变高度契合^[5]。陈夏六君汤源自宋代《太平惠民和剂局方》，以半夏、陈皮为君药，配伍党参、白术等健脾益气之品，可通过“运脾化湿、降逆和胃”双向调节胃肠功能，具有多靶点止吐潜力。穴位贴敷选取丰隆、足三里等特定腧穴，经皮吸收药物成分并刺激迷走神经传入纤维，可能通过调节延髓呕吐中枢及肠神经系统发挥协同效应^[6]。本研究评估陈夏六君汤与穴位贴敷联用对化疗相关性呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV）的防治效果，旨在揭示中西医协同作用内在规律，为优化止吐方案提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择肇庆市第一人民医院2022年3月—2024年11月行含铂化疗方案患者80例，随机分为观察组与对照组，各40例。观察组，男23例，女17例，年龄25～68岁，平均（55.32±4.50）岁；肿瘤类型：乳腺癌7例，肺癌19例；直肠癌14例。对照组，男25例，女15例，年龄25～68岁，平均（55.30±4.43）岁；肿瘤类型：乳腺癌11例，肺癌18例；直肠癌11例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经过肇庆市第一人民医院伦理委员会批准（B2021-06-04），患者签署知情同意书。

1.2 诊断标准

参照《中国临床肿瘤会常见恶性肿瘤指南》^[7]，并且经病理组织学或者细胞学检查，诊断为恶性肿瘤，并且需要行含铂化疗方案治疗。参照《化疗所致恶心呕吐的药物防治指南》^[8]中相关定义，急性化疗相关性呕吐为化疗药物使用24 h内发生恶心、呕吐，延迟性化疗相关性呕吐为化疗药物使用24～48 h后发生恶心、呕吐，持续时间较长。参照《中药新药临床研究指导原则》^[9]，辨证为脾胃虚弱证：主症为化疗后发生恶心、食欲不振、呕吐，次症为胃脘痞闷，大便不畅，嗳气，面色无华；舌淡，苔薄白，脉弦。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准，1）25～69岁；2）化疗前未接受预防性止呕治疗；3）生存期预计＞3个月；4）卡氏功能状态（Karnofsky Performance Status，KPS）评分≥60分；5）认知功能正常，均自愿参加此项研究。排除标准，1）诊断为胃癌者；2）化疗前48h内使用糖皮质激素、镇静剂或调节胃肠动力药物者；3）合并消化道溃疡、慢性胃炎、反流性食管炎等严重的消化道疾病者；4）存在含铂化疗禁忌证者；5）合并严重心脑血管疾病、血液系统疾病、肝肾功能障碍者；6）妊娠及哺乳期妇女；7）精神病患者；8）穴位贴敷部位皮肤破溃或感染者。

1.4 脱落、剔除标准

1）试验中患者自行退出者；2）试验期间发生严重并发症，不宜继续接受试验者；3）依从性差者；4）对研究使用药物过敏者；5）研究过程中病死者。

1.5 治疗方法

对照组予三联止呕方案治疗，盐酸托烷司琼注射液（杭州民生药业有限公司，国药准字H20052664，5 mL）5 mL，静脉滴注；地塞米松磷酸钠注射液（天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司，国药准字H42020019，1 mL:5 mg）5 mg，静脉推注；盐酸苯海拉明注射液（新乡市常乐制药有限责任公司，国药准字H41020225，1 mL:20 mg）20 mg，肌肉注射。于化疗前30 min完成。观察组在对照组常规治疗基础上，在化疗后24 h内予陈夏六君汤口服，方药组成：陈皮、姜半夏、炙甘草各6 g，党参、茯苓各10 g，白术12 g。温开水200 mL冲服，早晚2次服用，服药时间为化疗后24 h内至化疗后第5天。根据中医子午流注理论及中医经络理论，在化疗后24 h内至化疗结束后1周予穴位贴敷治疗，取吴茱萸加姜汁调成膏状，制成约6 g药饼，放置在胶布中央，于辰时（7：00）胃经最旺之时取足三里穴、丰隆穴，巳时（9：00）脾经最旺之时取血海、公孙穴，将胶布贴于相应穴位，每穴贴约8 h。

1.6 临床疗效

根据患者呕吐控制情况评估临床疗效结果。显效：化疗后无呕吐，完全控制；有效，化疗后呕吐等级为I级，部分控制；无效，化疗后呕吐等级为II级及以上。临床疗效总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候积分

对患者化疗当日和化疗后第5天恶心呕吐、嗳气反酸、食欲不振、胃脘痞闷4项症状进行评分^[9]。“恶心呕吐”“食欲不振”每项分值0～6分，“嗳气反酸”“胃脘痞闷”每项分值0～3分，分数越高表示症状越严重。

1.7.2 恶心、呕吐程度

根据患者化疗当日和化疗后第5天恶心、呕吐程度进行评分，包括0～Ⅳ级，均根据症状由无到重记为0～4分。

1.7.3 KPS评分

根据患者化疗当日和化疗后第5天的日常行为状态，评估其体能状态，总分100分，分数越高表示患者健康状况越好。

1.7.4 生活质量评分

使用生活功能指数量表（Functional Living Index-Emesis，FLIE）评价患者恶心呕吐程度、日常生活受困扰程度等，共9个项目，分值18～126分，分数越高表示患者生活质量越佳。

1.7.5 血清指标检测

分别采集患者化疗当日和化疗后第5天空腹静脉血5 mL，每分钟3 500 r离心处理，离心10 min，取上清液。采用放射免疫分析法检测胃泌素、胃动素水平，采用酶联免疫吸附法检测5-羟色胺，采用酶学分光光度法检测D-乳酸。

1.8 安全性指标

比较2组便秘、腹泻、皮肤红斑、瘙痒等不良事件和实验室血常规、肝肾功能等异常指标发生情况。

1.9 统计学方法

应用SPSS 24.0软件分析研究数据。计数资料使用例（%）表示，以χ²检验；计量资料采用均数±标准差（\overline{x}±s）表示，采用t检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效结果比较

见表1。

2.2 2组治疗前后中医证候积分比较

见表2。

2.3 2组治疗前后临床评分比较

见表3。

2.4 2组治疗前后血清指标水平比较

见表4。

2.5 2组不良反应发生情况比较

观察组便秘发生率（7.5%，3/40)显著低于对照组（20.0%，8/40）（P＜0.05）；2组腹泻发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组发生2例穴位贴敷局部皮疹，均为轻度，未影响治疗连续性。2组均未出现与干预措施有关的肠梗阻、过敏性休克等不良事件。

3 讨论

流行病学调查显示，含铂方案化疗患者中，中-高度致吐风险人群占比达76.3%，延迟性呕吐发生率显著高于急性期^[10-11]。现代医学认为化疗相关性呕吐与化疗药物持续损伤肠嗜铬细胞、诱导自由基堆积引发氧化应激密切相关，其核心机制涉及5-HT3受体激活、NK-1/P物质轴失调及多巴胺D2受体过度表达的三联通路^[12]。现行标准止吐方案5-HT3受体拮抗剂联合NK-1 RA及地塞米松在临床实践中面临双重困境：受体靶向药物的疗效呈现时间依赖性衰减，如延迟期呕吐控制率较急性期下降^[13]；药联用导致不良反应叠加，Meta分析证实，标准方案使便秘、头痛及糖代谢紊乱风险显著上升^[14]，严重影响患者治疗依从性。NK-1 RA虽可阻断P物质与中枢受体结合，但无法调控外周迷走神经末梢的速激肽释放，导致耐药性呕吐^[15]；地塞米松昼夜节律干预可能扰乱下丘脑-垂体-肾上腺轴，引发失眠及免疫力下降。单一阻断神经递质通路治疗策略难以满足化疗相关性呕吐多维度病理进程调控需求，亟须探索兼具中枢-外周协同作用的新型干预模式。

中医认为化疗药物属“药毒”范畴，其性峻烈，《黄帝内经》言：“毒药攻邪，必伤正气”，药毒直中中焦，伐伤脾胃阳气，致脾失健运、胃失和降，清气不升则痰湿内生，浊气不降则胃气上逆，发为呕恶。脾虚失运，水谷不化精微反聚为痰湿，阻于中焦气机，痰湿阻滞，胃络失和，气逆冲膈，故见持续性干呕或呕吐痰涎。陈夏六君汤源自《太平惠民和剂局方》，由二陈汤合四君子汤化裁而成。陈夏六君汤在本研究中展现出对化疗相关性呕吐的显著调控作用，其疗效可能与方剂组分多维度协同机制相关。方中以姜半夏、陈皮为君药，半夏（姜制）燥湿化痰、降逆止呕，陈皮理气健脾、和胃止吐，二药合奏“化痰不碍脾，理气不伤正”之效。党参、茯苓、白术为臣药，党参、白术补中益气，恢复脾运化之职；茯苓利水渗湿，助脾“喜燥恶湿”之性。甘草为佐使药，调和诸药，兼补脾和胃。全方体现“升降同调、标本兼治”立方思想。本研究穴位贴敷方案设计充分体现“因时制宜”与“经穴-药效”协同中医特色。依据子午流注理论，辰时（7～9时）气血注于足阳明胃经，此时贴敷足三里与丰隆可顺势激发经气：足三里为胃经下合穴，“逆气而泄”取之，吴茱萸辛热之性通过辰时胃经气血旺盛之机透皮吸收，直接温煦中焦阳气；丰隆乃“化痰要穴”，刺激可增强胃经别络对痰湿的疏泄作用。至巳时气血流注足太阴脾经，选取血海与公孙施治：血海主血分瘀滞，贴敷可改善化疗后“血瘀阻络”导致胃肠微循环障碍；公孙为脾经络穴，通冲脉而调气机，与吴茱萸降逆止呕功效形成“穴-药共振”。这种“时间-药效”调控模式，不仅遵循“天人相应”理论，更通过时序性激活脑肠肽分泌节律，实现呕吐中枢与胃肠动力双重调控，较传统固定时间贴敷方案更具生物节律适配性。

本研究论证了陈夏六君汤联合穴位贴敷对化疗相关性呕吐协同调控机制，突破了传统止吐方案单一靶点干预局限性。本研究治疗结果显示，观察组中医证候积分、恶心评分、呕吐评分治疗后均低于对照组，证实陈夏六君汤联合穴位贴敷能够显著缓解患者恶心、呕吐症状。陈夏六君汤中药配伍能够促使脾胃生理功能恢复，穴位贴敷足三里等穴位能显著增强患者胃肠功能，二者形成“内服-外治”协同效应，显著缓解恶心与呕吐。观察组KPS评分和FLIE总分较对照组显著升高（P＜0.05），患者恶心、呕吐症状得到控制后，肠屏障功能明显改善，患者化疗后体力状态及生活质量均得到提高。本研究检测血清胃肠激素及肠屏障损伤标志物，揭示陈夏六君汤联合穴位贴敷对化疗相关性呕吐的多维度调控机制。胃泌素通过激活胆囊收缩素受体刺激胃酸分泌，胃动素作为胃肠移行性复合运动的启动因子，其分泌增加能直接促进胃窦平滑肌收缩。化疗后，观察组血清胃泌素、胃动素水平高于对照组（P＜0.05），说明中药内服联合穴位贴敷能够实现对胃肠激素节律的双重调控。化疗后，观察组5-羟色胺水平低于对照组（P＜0.05），说明中药内服联合穴位贴敷能够减少5-羟色胺合成，有助于修复肠屏障。D-乳酸作为肠道缺血再灌注损伤的敏感指标，其水平升高提示肠黏膜上皮细胞受损。化疗后，观察组D-乳酸水平低于对照组（P＜0.05），说明中药内服联合穴位贴敷能够减轻肠黏膜缺血性损伤。观察组临床疗效结果总有效率高于对照组（P＜0.05），便秘发生率低于对照组（P＜0.05），证实联合疗法的减毒增效效应。

综上所述，陈夏六君汤联合穴位贴敷可显著提高呕吐完全缓解率，本研究从神经递质-胃肠激素-肠屏障功能多维度揭示了中西医结合治疗的科学内涵，为化疗相关性呕吐的防治提供了新思路。

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基金资助

广东省中医药局科研项目(20222290)