补肾生血方联合糖皮质激素治疗免疫性血小板减少症疗效及对疲劳症状的影响

Therapeutic effect of kidney tonifying and blood generating formula combined with glucocorticoids on immune thrombocytopenia and its impact on fatigue symptoms

摘要

目的 探讨补肾生血方联合糖皮质激素治疗免疫性血小板减少症临床疗效及对疲劳症状的影响。 方法 选择免疫性血小板减少症患者64例，按随机数表法分为对照组与观察组，各32例。对照组予醋酸泼尼松片治疗，观察组在对照组基础上联合补肾生血方治疗。观察2组治疗前后功能评估-疲劳量表（FACIT-F）评分，多维疲劳量表（MFI）评分，出血评分，血小板计数，血小板相关抗体M（PAIgM），血小板相关抗体A（PAIgA），血生化因子指标5-羟色胺（5-HT）、白介素（IL）3、IL-17、干扰素γ（IFN-γ），生活质量评分变化情况，比较2组临床疗效结果总有效率和不良反应情况。 结果 观察组治疗后MFI评分、出血评分、生活质量评分、PAIgM、PAIgA、5-HT、IL-17、IFN-γ指标均低于对照组（P＜0.05），FACIT-F评分、血小板计数、IL-3水平高于对照组，观察组临床疗效总有效率（84.38%，27/32）高于对照组（59.38%，19/32）（P＜0.05）；2组均未出现与治疗相关的明显不良反应。 结论 补肾生血方联合糖皮质激素治疗免疫性血小板减少症临床疗效明显，能够改善患者血小板功能，缓解疲劳症状，提高生活质量，治疗机制可能与调节炎性因子及5-HT表达有关。

Abstract

Objective To explore the therapeutic effect of kidney tonifying and blood generating formula combined with glucocorticoids on immune thrombocytopenia and its impact on fatigue symptoms. Methods 64 patients with immune thrombocytopenia were selected and randomly divided into the control group and the observation group according to random number table method, with 32 cases in each group. The control group received prednisone acetate tablets, while the observation group additionally received kidney tonifying and blood generating formula. The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue （FACIT-F） scale score, the Multidimensional Fatigue Inventory（MFI） scale score,the bleeding score, the platelet count, the levels of the platelet associated antibody M (PAIgM), the platelet associated antibody A (PAIgA) and the blood biochemical factor indicators [5-hydroxytryptamine (5-HT), interleukin (IL) -3, IL-17, interferon γ (IFN- γ)], and the quality of life score before and after treatment in two groups were observed. The total effective rate and adverse reactions of two groups were compared. Results After treatment, the MFI score, bleeding score, quality of life score and the levels of PAIgM, PAIgA, 5-HT, IL-17 and IFN-γ in the observation group were all lower than those in the control group (P<0.05), while the FACIT-F score, platelet count and IL-3 level were all higher than those in the control group, and the total effective rate of clinical efficacy in the observation group (84.38%, 27/32) was higher than that in the control group (59.38%, 19/32) (P<0.05). No significant adverse reactions related to treatment were observed in both groups. Conclusion The kidney tonifying and blood generating formula combined with glucocorticoids shows significant effect in the treatment of immune thrombocytopenia. It can improve platelet function, alleviate fatigue symptoms, and enhance the quality of life of patients. The treatment mechanism may be related to the regulation of inflammatory factors and 5-HT expression.

关键词

免疫性血小板减少症 / 补肾生血方 / 糖皮质激素 / 疲劳症状

Key words

immune thrombocytopenia / kidney tonifying and blood generating formula / glucocorticoids / fatigue symptoms

免疫性血小板减少症是一种获得性自身免疫性疾病，以孤立性血小板计数降低为主要特征，其病理机制涉及血小板生成不足和/或破坏过多，患者主要表现为皮肤和黏膜出血^[1-2]。疲劳为免疫性血小板减少症常见的症状，持续存在于疾病发展全过程，与免疫性血小板减少症患者生活质量密切相关，亦是免疫性血小板减少症患者急切希望获得缓解的首要症状^[3-4]。目前，口服糖皮质激素、促血小板生成药物，静脉注射免疫球蛋白等是西医治疗免疫性血小板减少症常用措施，能够缓解出血、瘀伤等症状，但在改善疲劳症状方面效果不明显，长期使用以上药物容易产生较多不良反应。中医治病注重整体调护，从出血角度辨证论治免疫性血小板减少症，在提升血小板数量、预防或减轻出血症状、减少近期复发、提高远期有效率及改善患者生活质量方面展现出独特优势^[5]。本研究观察补肾生血方联合糖皮质激素治疗免疫性血小板减少症临床疗效以及对患者疲劳症状的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021年9月至—2023年9月在江苏省中医院治疗的免疫性血小板减少症患者64例，采用随机数表法分为观察组与对照组，各32例。观察组，男11例，女21例，年龄40～75岁，平均（52.75±6.59）岁，平均病程（30.05±3.40）个月。对照组，男13例，女19例，年龄42～75岁，平均（52.73±6.56）岁，平均病程（30.07±3.43）个月。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究方案经江苏省中医院医学伦理委员会审查批准（A20201213），且所有参与者均在入组前签署书面知情同意书。

1.2 诊断标准

西医参考原发免疫性血小板减少症诊断标准^[6]：1）至少2次血常规检查提示血小板计数降低，外周血涂片无显著血细胞形态异常；2）腹部彩超未见脾脏肿大；3）骨髓细胞学检查见巨核细胞数正常或增多，伴成熟障碍；4）排除其他可致血小板减少的继发因素。中医诊断符合“紫癜”范畴，辨证属“脾肾亏虚、火热伤络证”^[7-8]，主症：神疲乏力、腰膝酸软、精神萎靡、皮肤见鲜红色紫斑；次症：鼻衄、口干、盗汗或自汗。舌质红，脉象细数或沉细无力。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：1）年龄30～75岁；2）既往未采用任何治疗免疫性血小板减少症正规治疗方法；3）患者治疗依从性良好。排除标准：1）合并心肺肝等重要脏器严重疾病者；2）内脏、皮肤等部位有显著出血症状者；3）血肌酐、丙氨酸氨基转移酶指标水平＞正常值2倍以上者；4）精神病或合并智力障碍者；5）近1个月使用大剂量激素药物治疗者；6）妊娠期妇女；7）不服从本研究治疗方案者。

1.4 脱落、剔除标准

1）对本试验药物有不良反应者；2）治疗期间主动要求退出者；3）临床资料不完整、导致不能进行疗效评定者。

1.5 治疗方法

对照组予醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，规格：5 mg）口服治疗，初始剂量0.5 mg·kg^-1·d^-1），晨起顿服，药效发挥作用后逐渐减量，病情稳定后维持每天15 mg以下，连续治疗8周。观察组在对照组基础上联合补肾生血方治疗，方药组成：黄芪25 g，莬丝子、党参、生地黄、仙鹤草、女贞子各15 g，生白术10 g，炙甘草8 g。随症加减：血热妄行、紫癜频发者加半枝莲、水牛角、小蓟各15 g，赤芍12 g；腰膝酸软、乏力者加炒山药25 g，补骨脂15 g；大便不畅、胸闷者加全瓜蒌、枳壳、半夏各15 g；烦躁、抑郁者加柴胡、吴茱萸各6 g；心悸失眠者加酸枣仁、牡蛎各15 g。加水浓煎2次，每日1剂，每剂200 mL，早晚各服100 mL，以4周为1个疗程。2组均治疗2个疗程。

1.6 临床疗效

参照《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》^[6]拟定临床疗效标准。完全反应：治疗后血小板计数≥100×10⁹·L^-1，且未见出血；有效：血小板计数升至≥30×10⁹·L^-1，较基线值提高至少2倍，且无出血症状；无效：未达有效标准或仍存在出血。

1.7 观察指标

1.7.1 疲劳状态评分

采用慢性病治疗功能评估-疲劳量表（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue，FACIT-F）评估。该量表总分设定为52分，评分结果与疲劳严重程度呈负相关，得分越低表明患者疲劳程度越严重。

1.7.2 多维疲劳量表评分

多维疲劳量表（Multidimensional Fatigue Inventory，MFI）涉及总体疲劳、身体劳累、活动状况、心理疲劳、行动能力5个方面内容，共20项条目，每项条目分值1～5分，总分100分，得分越高表示疲劳症状越重。

1.7.3 出血评分

根据患者皮下出血具体部位评分，头面部出血记2分，其他部位出血记1分；根据黏膜出血程度评分，轻度记2分，中度记3分，重度记5分；根据深部器官出血程度评分，轻度记3分，中度记5分，重度记8分。

1.7.4 血小板及相关抗体水平

采集2组治疗前后晨起空腹外周静脉血，使用全自动血细胞分析仪检测血小板数值。离心保留上层血浆，使用酶联免疫法检测血小板相关抗体M（platelet associated antibody M，PAIgM）和血小板相关抗体A（platelet associated antibody A，PAIgA）指标。

1.7.5 血生化因子检测

采集2组治疗前后晨起外周空腹静脉血，经离心等处理后分离血浆，采用HPLC-MS技术检测患者血浆5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），采用酶联免疫法检测白介素（interleukin，IL）-3、IL-17和干扰素γ（interferon γ，IFN-γ），严格按照操作说明书进行。

1.7.6 生活质量

通过诺丁汉健康量表（Nottingham Health Profile，NHP）进行综合评价。该量表涵盖疼痛、精力、情感反应、睡眠、社会活动及躯体活动共6个维度，合计38个条目。得分越低代表个体生活质量越好。

1.8 不良反应

统计2组恶心、腹痛、血压升高、皮疹等与本研究治疗药物相关的不良反应发生情况。

1.9 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析。计数资料以例（%）描述，组间比较行χ²检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（\overline{x}±s）表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效结果比较

见表1。

2.2 2组治疗前后FACIT-F评分、MFI评分、出血评分比较

见表2。

2.3 2组治疗前后血小板计数及相关抗体水平比较

见表3。

2.4 2组治疗前后血生化指标比较

见表4。

2.5 2组治疗前后生活质量评分比较

见表5。

2.6 2组不良反应发生情况比较

2组治疗期间均未发生明显与治疗相关的不良反应。

3 讨论

原发免疫性血小板减少症是一种由细胞与体液免疫共同介导的获得性自身免疫性疾病，核心病理机制为血小板破坏增多伴巨核细胞成熟障碍，导致外周血小板计数急剧下降。临床表现以皮肤黏膜出血为典型特征，重症患者可发生颅内或消化道等内脏出血，甚至威胁生命安全^[9]。原发免疫性血小板减少症发病机制非常复杂，涉及调节性T细胞参与细胞免疫功能异常，B细胞活化因子升高导致体液免疫功能紊乱，血小板自身抗体能力增强，破坏力量因此而提升，加上巨核细胞自身免疫反应变弱，最终导致血小板生成量减少，还涉及氧化反应机制失衡、病毒细菌感染、遗传易感性等多个方面^[10]。疲劳是原发免疫性血小板减少症的常见症状之一，发生率约为22%～45%^{[1, 11]}。既往临床治疗策略主要聚焦于提升血小板计数和预防出血事件，对患者并发疲劳症状关注不足。常规治疗能有效控制瘀伤和显性出血，患者疲劳感往往得不到缓解，部分患者甚至随着治疗进程呈现疲劳加重趋势。

原发免疫性血小板减少症归中医“紫癜”等范畴，核心病机包括“气伤”和“火盛”。原发免疫性血小板减少症急性期阶段，患者体内厥阴不足，容易产生内热，内热性质属阳，而血分属阴，两者相交，更易耗损血分，灼伤脉络，血液无法循行常道，故而发生出血症状。原发免疫性血小板减少症一线治疗方案为激素治疗，患者长期使用大量激素药物后，阳损及阴，元阴耗伤，阴不制阳，导致阳热偏旺盛，故而内生邪热，表现出疲劳、乏力、腰膝酸软、心烦、盗汗或自汗、精神不振、口干等脾肾亏虚、火热伤络证之象。本研究使用的补肾生血方中党参、黄芪、女贞子共为君药，党参、黄芪能健脾益气，女贞子能滋补肾阴。莬丝子、生地黄、生白术共为臣药，莬丝子能补益肾精，生地黄能养血滋阴，生白术配伍党参、黄芪可健脾生血摄血。以上君臣相伍，促使精髓充，营血生。仙鹤草为佐药，有补虚、收敛、止血之功，发挥止血而不留瘀之功。炙甘草为使药，益气解毒、调和诸药。全方集健脾补肾、益气养阴、泻火止血为一方，促使气虚恢复，火热消凉，对原发免疫性血小板减少症患者出血、疲劳症状均具有显著改善作用。现代药理学研究表明，党参具有抗炎、补气、增强机体免疫功能、促进造血功能作用^[12]；黄芪能通过刺激造血生长因子释放、促进造血细胞生成而发挥生血功能，且黄芪多糖和皂苷成分被证实能够提升小鼠模型的血细胞水平^[13]；女贞子具有抗氧化、抑菌、抗炎、抗病毒及调节机体免疫力的作用^[14]；内热出血为生地黄症靶之一，若要增加生地黄止血功能，可将其炮制，发挥凉血止血功效^[15]；白术具有调节机体免疫力、抑菌、抗炎等作用，对炎症、细菌感染、焦虑、免疫力低下等疾病均具有潜在治疗作用^[16]；仙鹤草具有抗炎、镇痛、抗氧化、止血作用^[17]。

原发免疫性血小板减少症的发生和发展与机体自身免疫反应有着密切关系，多种细胞因子发挥重要的作用。IL-3能够刺激免疫细胞因子分化和增殖，促进T细胞和B细胞活化，伴随本病病情发展，巨核细胞不断遭到破坏，导致IL-3水平出现明显的下降。IL-17是一种促炎性因子，能够促进多种自身免疫性疾病病情不断发展。本病患者体内存在Th1/Th2偏移现象，IFN-γ指标高于正常人是典型表现^[18]。本研究结果显示，观察组治疗后IL-17、IFN-γ指标均低于对照组，IL-3指标高于对照组（P＜0.05），说明补肾生血方联合糖皮质激素能够调节免疫反应，并有助于抑制体内炎症反应，控制疾病进展。观察组治疗后出血评分、PAIgM、PAIgA指标均低于对照组，血小板计数高于对照组（P＜0.05），提示补肾生血方联合糖皮质激素能够降低血小板相关抗体水平，减轻出血症状，发挥升血小板功效。5-HT升高后会使机体产生困倦、乏力、食欲减退、嗜睡等强烈劳累感，容易产生多种不良情绪^[19]。本研究结果显示，观察组治疗后MFI评分、5-HT指标均低于对照组，FACIT-F评分高于对照组（P＜0.05），提示补肾生血方联合糖皮质激素能够有效改善本病患者伴随疲劳症状，观察组生活质量评分低于对照组，临床疗效结果总有效率高于对照组，2组均未出现与治疗相关的明显不良反应，进一步表明本研究治疗方案优势明显，可改善患者生活质量，减少不良反应。

综上所述，补肾生血方联合糖皮质激素治疗免疫性血小板减少症效果明显，能够改善患者血小板功能，缓解疲劳症状，提高生活质量，治疗机制可能与调节炎性因子及5-HT表达有关

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基金资助

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