中药复方治疗糖尿病足溃疡的研究进展

Research progress in traditional Chinese medicine compound in the treatment of diabetic foot ulcers

摘要

糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病最常见及最严重的破坏性并发症之一。相较于西医治疗的高复发率、高耐药率、及高费用，中医药采用辨证施治与内外治疗相结合，在DFU症状改善和创面愈合等方面取得更好的疗效。中药具有多靶点、多通路和多成分的治疗特点，而中药复方是临床中医主要的施治形式，更是中医整体观治疗作用的主要体现。研究表明中药复方能通过调节细胞因子、抗氧化应激和调控多条信号通路等为治疗靶向共同作用于DFU，但该领域尚缺乏系统的整理与归纳。现将近年来中药复方防治DFU的作用机制进行概述，旨在为中药的有效和合理使用提供坚实的科学基础，为临床防治DFU提供新思路及参考。

Abstract

Diabetic foot ulcer (DFU) is one of the most common and serious destructive complications of diabetes. Compared with the high recurrence rate, drug resistance rate, and high cost of Western medicine treatment, traditional Chinese medicine (TCM) mainly uses a combination of syndrome differentiation and internal and external treatment to achieve better efficacy in symptom improvement and wound healing of DFU. TCM has the characteristics of multi-target, multi-pathway and multi-component treatment, and TCM compound is the main form of clinical treatment, and is also the main manifestation of the holistic therapeutic approach. Studies have shown that TCM compound can target the treatment of DFU by regulating cytokines, antioxidant stress, and multiple signaling pathways, but this field still lacks systematic organization summarization. This study reviews the mechanism of action of TCM compounds in preventing and treating DFU, aiming to provide a solid scientific basis for the effective and rational use of TCM, and to offer new ideas and references for clinical prevention and treatment of DFU.

关键词

中药复方 / 糖尿病足溃疡 / 细胞因子 / 抗氧化应激 / 信号通路

Key words

Chinese medicine compound / diabetic foot ulcer / cytokine / antioxidant stress / signaling pathway

糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）是糖尿病最常见和最严重的并发症之一，因下肢远端神经异常和不同程度的血管病变导致足部出现不同程度的感染、溃疡和（或）深层组织破坏^[1]。DFU占糖尿病患病人数的6.4%，一旦溃疡发展至需要截肢的程度，其5年死亡率高达44%～68%，因DFU造成的高发病率、高致残率、高致死率给患者家庭及社会带来沉重负担^[2]。现代研究^[3]表明DFU的发生机制包括周围神经病变、周围血管疾病、足部高压、关节活动受限、免疫功能异常等，但确切的机制仍未阐明。传统中医认为，DFU属于“脱疽”范畴，其病机湿热火毒、气血凝滞为标，气血阴阳亏虚为本，和（或）感受外邪致气滞、血瘀、痰阻、热毒积聚以致筋烂、肉腐、骨枯，其虚实错杂，缠绵难愈^[4]。相较于西医治疗的高复发率、高耐药率、及高费用，目前，临床上采用中药复方或联合西药以及各种辅助技术治疗DFU的应用较多，其疗效好，不良反应少，但该领域尚缺乏系统的整理与归纳。据此，本文在动物实验和临床研究两方面对中药复方防治DFU的作用机制进行综述，旨在为中药的有效性和合理性使用提供坚实的科学基础，为临床防治DFU提供新思路及参考。

1 中药治疗DFU的作用机制

DFU创面愈合过程分为炎症期、肉芽组织形成期和瘢痕重塑期，整个过程需要多种细胞因子、关键基因及信号通路的共同作用^[5]。梳理了近年来中药复方治疗DFU的文献资料，结果显示，中药复方可通过调节炎症因子以减轻炎症反应，调节生长因子和抗氧化应激来促进血管新生及创面愈合。

1.1 调节炎症因子

糖尿病患者机体长时间的糖、脂代谢异常会促进炎症介质的释放，进而诱使巨噬细胞和其他免疫细胞发生浸润，加之高糖高脂条件下炎症介质的不断生成，最终导致机体陷入持续的炎症状态^[6]。DFU发生过程与炎症反应有关，溃疡的反复发作会不断地引发炎症因子释放。例如，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素（interleukin，IL）、干扰素（interferon，IFR）等促炎细胞因子能聚集各种炎性细胞因子，致使炎症级联反应发生，进而出现溃疡基底被炎症细胞浸润，多种生长因子、成纤维细胞因子等促愈因子被降解，致使新生血管生成缓慢，肉芽颗粒水肿不消，胶原蛋白沉积降低，最终延缓溃疡创面的愈合^[7]。

1.2 调控生长因子促进血管新生

DFU创面微血管密度较低和肉芽组织形成较少是溃疡难以愈合的重要因素。在创面愈合初期巨噬细胞被激活，多种生长因子释放增加，进而促进成纤维细胞和血管内皮细胞的增殖，加速肉芽组织生长和创面的愈合^[8]。其中，血管表皮生长因子（vascular epidermal growth factor，VEGF）能提高血管通透性，促进内皮细胞分裂、增殖和创面血管的增生^[9]；成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）可影响多种细胞的增殖^[10]，并抑制糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）在受体上的大量蓄积，减少溃疡创面的病理损伤^[11]。血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）能通过接触靶细胞膜上的相应受体，诱导细胞增殖、分裂及细胞外基质的生成，从而促进创面肉芽组织和血管的新生^[12]。转化生长因子（transforming growth factor，TGF）是一种多功能的蛋白质，参与多种细胞的生长分化、凋亡以及免疫调节，其在DFU愈合过程中起到重要作用^[13]。

1.3 抗氧化应激

氧化应激是指机体受到各种有害刺激时，活性氧族（reactive oxygen species，ROS）和活性氮族（reactive nitrogen species，RNS）这类活性分子在体内过度生成，或当机体的氧化与抗氧化平衡被打乱，诱发的一系列组织损伤^[14]。在DFU愈合过程中，ROS过度增加会导致机体抗氧化作用削弱，且高浓度的ROS不仅破坏细胞外基质中的蛋白多糖，还可刺激AGEs的积累，造成溃疡创面中多种蛋白糖基化，最终影响创面的愈合^[15]。此外，受到氧化信号调控的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）和高水平的氧化还原反应亦可共同干扰细胞外基质的重构，使DFU患者创面愈合缓慢^[16]。

1.4 调控相关信号通路

1.4.1 Pink1/Parkin信号通路

在糖尿病进程中，高糖高脂环境不仅会加重线粒体负担，还会加剧ROS的产生，进而触发线粒体结构和功能的改变。在这一复杂过程中，Pink1蛋白激酶与Parkin泛素蛋白连接酶扮演了关键角色，两者协同作用可激活受损线粒体的自噬过程，进而实现自我清除以维系细胞内环境的稳定^[17]。此外，这一机制不仅能保障血管内皮细胞代谢能量的稳定，还能提高生长因子活性，加速血管修复和新生，为DFU创面的愈合提供了新的治疗思路^[18]。

1.4.2 Wnt/β-连环蛋白信号通路

Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路，是调控皮肤发育、促进创面血管新生及上皮重塑的关键机制^[19]。在正常情况下，该通路的核心蛋白β-catenin在胞浆中鲜有游离存在；然而，当Wnt信号通路被激活时，Wnt蛋白与细胞膜上的特异性受体结合，抑制糖原合成激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）的活性，这一过程能够防止β-catenin被磷酸化，使其在胞质内的大量累积并进入细胞核，以此来启动下游的基因表达程序^[20]。因此，Wnt/β-catenin信号通路可能对DFU的肉芽组织增生及创面的愈合起到关键作用。

1.4.3 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶信号通路

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt）信号通路作为胰岛素传导信号的的核心途径，不仅调控着细胞的凋亡与增殖，还与血管异常紧密相连，并可通过优化胰岛素的敏感性和糖脂代谢，对血管内皮起着保护作用^[21]。研究^[22]发现，从营养摄取到细胞生长、分化、存活、增殖，甚至是细胞运动，这一系列生命活动都与PI3K/Akt信号通路息息相关。因此，通过调控PI3K/Akt通路可有效促进成纤维细胞的增殖、刺激胶原蛋白生成、减轻炎性细胞浸润、加快新生肉芽生长，进而加快溃疡的愈合速度^[23]。

1.4.4 转化生长因子β/Smad信号通路

转化生长因子β（transforming growth factor-β, TGF-β）是一种多功能生物活性细胞因子，通过激活Smad蛋白家族广泛的参与机体的组织损伤修复过程^[24]。在DFU的愈合过程中，TGF-β/Smad信号通路不仅能调控成纤维细胞的增殖与迁移，还能显著降低活性半胱氨酸蛋白酶-3（cleaved-caspase-3）水平，从而促进胶原蛋白形成，加快DFU的愈合^[25。研究还发现，TGF-β/Smad信号通路对DFU愈合的不同阶段呈现出不同的效用，在溃疡创面愈合前期，可促进成纤维细胞的增殖与迁移，减少细胞凋亡，助力胶原蛋白合成；在溃疡创面愈合后期，可能引发细胞外基质的过度沉积和肉芽组织的增生，最终形成病理性瘢痕^[26]。

1.4.5 缺氧诱导因子-1信号通路

缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是维护缺氧细胞氧稳态方面的一个关键转录因子，它能通过调节诸如VEGF等在内的多种靶基因，推动血管的生成^[27]。HIF-1的两个亚基（HIF-1α和HIF-1β）相互识别并结合时，能激活下游靶基因的转录。然而，在糖尿病患者体内低活性的HIF-1α导致伤口无法有效上调VEGF以响应缺血组织的信号，进而限制了血管的生成和伤口的愈合^[28]。因此，通过上调HIF-1α水平可增加VEGF的表达，从而促进血管的新生，也可通过激活成纤维细胞增殖推动胶原蛋白生成，进而促使溃疡的愈合速度得到提升^[29]。

1.4.6 核转录因子-κB信号通路

核转录因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是启动炎症反应的主要转录因子一，亦是参与炎症反应的“星形通路”。它能够诱发炎症因子、趋化因子、黏附分子、炎症酶等基因的表达，并致使炎症反应的发生和进一步恶化^[30]。炎症是伤口愈合过程中必不可少的环节，特别是在DFU等慢性创面中，NF-κB的持续活化往往会导致炎症反应无法消退，进而影响到伤口的正常愈合。现阶段研究认为，糖尿病患者体内持续升高的TNF-α会不断刺激NF-κB的活化，导致炎症反应持续存在^[31]，而各种有利于伤口生长的趋化因子和细胞因子失效，延长了伤口愈合的时间^[32]。

1.4.7 Notch信号通路

Notch在组织愈合过程中的炎症反应、血管增殖、上皮化生、瘢痕调控中起重要作用^[33]。通过干预Notch信号通路有助于调控巨噬细胞的迁移，防止炎性因子的异常聚集，从而抑制炎症反应和胶原沉积，减轻瘢痕形成，促进伤口愈合^[34]。Notch信号通路还能刺激血管细胞增殖，加速血管新生与重构，并促进角膜缘干细胞分化和增殖^[35]。此外，通过干预Notch信号通路还可调节胰腺细胞的正常发育，防止因胰腺细胞问题导致的糖代谢异常^[36]。

1.4.8 核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件信号通路

核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件（nuclear factor E2-related factor 2/antioxidant response element，Nrf2/ARE）信号通路是机体维持细胞内氧化还原稳态的重要信号转导途径之一^[37]。Nrf2作为一个关键的抗氧化因子，能通过核转位进入细胞核并与ARE结合，并启动多种抗氧化酶表达，抑制氧化应激的产生^[38]。kelch样ech相关蛋白-1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）作为Nrf2重要调节因子，在正常情况下会与Nrf2结合呈复合物；但在应激情况下，Nrf2会从Keap1中解离出来，进入细胞核与ARE结合，从而启动抗氧化基因的转录^[39]。众所周知，体内抗氧化防御机制的破坏是导致溃疡难以愈合的因素之一，而激活Nrf2/ARE信号通路可降低炎症反应，减轻氧化应激损伤，最终有助于DFU创面愈合^[40]。

2 中药复方治疗DFU的实验研究

实验研究发现，中药复方外敷可促进DFU模型动物创面的愈合。紫朱软膏^[41-42]、生肌象皮膏^[43]能减轻DFU大鼠的炎症反应，并通过调控Notch信号通路，加速创面愈合。四效散^[44]、回阳生肌膏^[45]和生肌玉红膏^[46-47]能增加生长因子的表达，促进成纤维细胞、新生毛细血管的增殖，加速创面修复。丹黄散^[48-49]和冲和膏^[50]通过调节PINK1/Pakrin信号通路激活线粒体自噬，保护线粒体正常结构和功能，促进血管新生和肉芽组织的生长，进而加快创面愈合。此外，愈疡灵软膏^[51]、湿润烧伤膏^[52-53]和拔毒生肌散^[54]能分别通过调节Wnt/β-catenin信号通路、AGEs-RAGE信号转导通路和TGF-β₁/Smad3信号通路、Keap1/Nrf2信号通路来促进DFU大鼠创面愈合。此外，中药复方的内服亦可通过多条途径促进DFU模型动物创面的愈合。益气化瘀方可通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路影响P物质、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）表达，促进DFU大鼠外周神经的修复^[55]。益气化瘀法中药可能通过抑制ALK5/Smad2/3通路和干预ALK1/Smad1/5通路，促进血管新生，减少瘢痕形成^[56-57]。四妙勇安汤^[58]和加味四妙勇安汤^[59]分别通过干预Wnt/β-catenin信号通路和下调LncRNA MALAT1抑制巨噬细胞焦亡，从而促进DFU大鼠愈合。消肿止痛合剂^[60]和黄芪阳和汤^[61]分别通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路、血管内皮细胞自噬凋亡和PI3K/Akt/NF-κB信号通路，减轻炎症反应并促进血管新生，从而促进创面愈合。

3 中药复方治疗DFU的临床应用

2015年中华中医药学会外科分会发布的《糖尿病足溃疡中医循证临床实践指南》将DFU分为四个证型：湿热毒盛证、血脉瘀阻证、热毒伤阴证、气血两虚证，并确定其基本治疗原则：清热利湿、活血化瘀、通络止痛、清热解毒、养阴活血、益气补血。临证时按照指南规定的治疗原则为基础，再以溃疡局部辨证为要点，选用对证的中药制定个性化的治疗方案。

针对DFU的局部外治法以清燥湿热、活血化瘀为主。长期临床应用表明外敷蚓黄散^[62]、复方黄柏液^[63]、紫朱软膏^[64-65]或承气散^[66]对湿热毒盛为辨证要点的DFU患者具有显著疗效，可通过调节炎症因子、生长因子、Th1/Th2细胞分化等，从减轻炎症反应、抗氧化应激、促血管新生等方面发挥治疗作用。针对血脉瘀阻证DFU患者，局部外敷生肌玉红膏^[67]、神效生肌散^[68]可调节碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF），内皮抑素（endostatin，ES），超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），丙二醛（malondialdehyde，MDA），高级氧化蛋白产物（advanced oxidative protein product，AOPP）等因子表达，促进溃疡创面血管新生，改善机体氧化应激，调节免疫应答。外敷银芪软膏^[69]能提高气阴两虚证DFU患者的生长因子表达，促进创面肉芽组织生长。此外，活络止痛生肌方^[70]对于热毒伤阴证DFU患者，可提高其机体的免疫功能，降低炎症反应，改善足部微循环，对溃疡面的愈合和肉芽组织的生长起到促进作用，临床上和西药常规联合应用，可进一步提高治疗效果，值得推广应用。

此外，长期临床应用表明内服行湿颗粒^[71]、三黄消炎方^[72]和黄芪汤^[73]，对湿热毒盛证DFU患者有清热利湿、散瘀解毒、益气养血之效，能抑制炎症反应并调控生长因子，改善血管内皮功能，利于患者预后。当归黄芪汤^[74]具有益气补血，托毒生肌之效，临床上联合贝前列素钠片可促进气阴两虚证DFU患者血管新生及创面愈合，抑制氧化应激反应，改善患者生活质量。

4 结语

随着治疗DFU中药研究的深入，现阶段已有大量动物实验和临床研究证实了中药复方通过调节细胞因子、抗氧化应激和调控多条信号通路（Pink1/Parkin、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、TGF-β/Smad、HIF-1、NF-κB、Notch、Nrf2/ARE）等为治疗靶向共同作用于DFU。除中药复方外，单味中药（白芷^[75]、蜂毒^[76]等）和中药单体成分（栀子苷^[77]、芍药苷^[78]等）对DFU亦有一定的治疗作用。相较西医昂贵的治疗费用和高复发率，中医注重辨证论治与整体观念相结合，不仅能改善中医证候，还可以加速创面愈合并减少复发。

中药复方是临床中医主要的施治形式，亦是中医整体观治疗的主要体现，然而也发现，其在治疗DFU的相关研究中仍存在以下局限性：1）在中药复方治疗DFU的实验研究中，仅根据疾病进行造模，脱离了“病-症-证”的中医特色辨证体系，下一步应根据所属证型，建立能体现病理变化和诊断标准的病证结合DFU动物模型，发挥中医辨证论治的特色。2）文中大多数中药复方治疗DFU的作用机制仍处在初步阶段，具体的靶点蛋白、信号通路有待进一步研究。3）中药复方在临床上已广泛用于DFU治疗，但发挥药效的物质基础仍不清楚，且药代动力学、毒理学的相关研究几乎未开展，无法为中药安全有效的临床应用提供客观证据。4）现阶段验证中医药治疗DFU疗效的研究大多停留在临床观察，缺乏大样本、多中心的临床研究，导致高质量的临床研究文献较少，在未来应开展更多高质量的随机、双盲、安慰临床实验来验证中药复方治疗DFU的安全性和有效性。基于以上特点，应积极探索中药复方防治DFU的物质基础及相关靶点，同时开展高质量、规范化的循证医学研究，充分发挥中药复方治疗DFU的特点和优势，以期为中药临床治疗DFU的有效使用和新药研发提供思路和依据。

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基金资助

国家自然科学基金项目(72174038)

四川省科技厅重点研发项目(23ZDYF1553)

四川省高校人文社会科学重点研究基地-四川中医药文化协同发展研究中心资助/立项课题(2023XT75)