中医药调控JAK2/STAT3信号通路治疗脊髓损伤的研究进展

Research progress in the regulation of JAK2/STAT3 signaling pathway by traditional Chinese medicine in the treatment of spinal cord injury

摘要

脊髓损伤（SCI）是医学一大难题，目前SCI的主要治疗方式是早期手术减压和西药糖皮质激素脉冲治疗，但其副作用较大，且这些治疗很难有效抑制神经炎症引起的继发性损伤，从而促进神经功能的恢复，中药因其副作用较小受到国内外学者的关注。现代研究表明，SCI的发生发展后酪氨酸蛋白激酶2（JAK2）/转录激活因子3（STAT3）信号通路的持续异常激活可导致SCI相关炎症因子表达上升。本文通过对国内外相关文献进行分析，对JAK2/STAT3信号通路在SCI发生发展中的作用进行总结，从中药单体化合物、中药复方、针灸等方面围绕中医药通过调控JAK2/STAT3信号通路干预SCI发生发展的作用机制进行综述，以期为SCI的临床研究与药物研制提供新思路。

Abstract

Spinal cord injury (SCI) is a major challenge in medicine. The current primary treatments for SCI are early surgical decompression and glucocorticoid pulse therapy. However, these therapies have considerable side effects and are often ineffective in suppressing neuroinflammation-induced secondary damage, thereby limiting the recovery of neurological function. Traditional Chinese medicine (TCM) has attracted attention from researchers both domestically and abroad due to its relatively minor side effects. Modern studies have shown that sustained abnormal activation of the Janus kinase 2 (JAK2)/signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) signaling pathway after the occurrence and progression of SCI can lead to increased expression of inflammatory factors associated with the SCI. This article analyzes relevant literature from both domestic and international sources to summarize the role of the JAK2/STAT3 signaling pathway in the onset and progression of SCI. Furthermore, from the perspectives of single compounds in Chinese herbal, traditional herbal formulas, and acupuncture, this paper reviews the mechanisms by which TCM intervenes in the occurrence and development of SCI through the regulation of the JAK2/STAT3 signaling pathway, aiming to provide new insights for clinical research and drug development of SCI.

关键词

脊髓损伤 / 酪氨酸蛋白激酶2/转录激活因子3信号通路 / 作用机制 / 中医药

Key words

spinal cord injury / janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 signaling pathway / mechanism of action / traditional Chinese medicine

脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是指由各种原因导致脊椎椎体损伤的一种不可逆损伤，导致慢性伤口状态，其扩张并维持脱髓鞘，导致恢复受损和进行性组织变性、广泛的感觉运动和自主神经损伤，严重可导致畸形甚至死亡^[1]。其他常见的功能障碍有感染、心脏问题、呼吸系统、膀胱和肠道功能障碍，以及一些疼痛综合征^[2]。SCI发病机制复杂，目前尚未完全阐述清楚，多由车祸、暴力、意外跌倒和其他创伤事件造成^[1]。SCI等的治疗方法主要是手术治疗或西药治疗，但尚无治疗SCI的理想药物^[3]。甲泼尼龙可以限制炎症反应并保护血脊髓屏障，增强脊髓血流，但也存在包括尿路、呼吸系统和伤口感染的风险增加等副作用^[4]。中医注重整体观念和辨证论治，可以发挥其多靶点的优势，且中药副作用较少，能够在后期临床上发挥其优势。诸多研究表明中药单体及中药复方能够通过调JAK2/STAT3通路下游蛋白的表达而发挥抗SCI作用。因此，本文详细综述了JAK2/STAT3信号通路与SCI发病机制的联系，以及中药单体化合物、中药复方通过调控JAK2/STAT3信号通路干预SCI发生发展的研究进展，以期为中医药在防治SCI的临床应用、分子机制研究与药物研发中提供参考，从而推动实现中西医协同治疗SCI。

1 JAK2/STAT3信号通路

酪氨酸激酶（janus kinase，JAK）信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）是生长和发育的一个重要的下游信号通路，该通路参与星形胶质细胞增生和神经胶质细胞瘢痕形成^[5]。JAK家族是一组非跨膜酪氨酸激酶，JAK2/STAT3是JAK/STAT家族的重要成员，JAK和STAT信号通路位于白细胞介素（interleukin，IL）-6受体介导的信号通路的下游，它控制免疫反应，并在维持抗炎和促炎的平衡中起关键作用^[6]。P2Y6受体主要存在于脊髓小胶质细胞中，参与小胶质细胞活化过程，给予P2Y6受体拮抗剂可以减少IL-6的产生，P2Y6受体在体内神经性疼痛（neuropathic pain，NP）过程中调节小胶质细胞和炎症反应中的关键作用，特异性抑制小胶质细胞JAK2/STAT3通路可以减轻脊髓神经元的疼痛、超敏反应和形态变化^[7]。另有研究^[8]对JAK2/STAT3通路激活进行Western blot评估，证明JAK2/STAT3信号通路在炎症过程中的作用是促进细胞损伤，促进炎症相关基因表达，JAK2/STAT3信号通路的激活被认为与SCI的发展密切相关。

2 JAK2/STAT3信号通路在SCI中的作用

SCI的发生与JAK2/STAT3通路的激活关系密切，能够调控纤维化相关蛋白、IL-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表达，促进SCI细胞凋亡、促进SCI炎症反应、促进SCI脂质过氧反应及自由基形成及抑制SCI轴突再生。

SCI后JAK2迅速磷酸化，并与底物STAT3蛋白结合使其磷酸化，依达拉奉能够抑制迟发性神经细胞凋亡，降低各个时间点p-JAK2和p-STAT3的表达水平，从而抑制JAK2/STAT3信号通路的激活，起到保护神经细胞的作用^[9]。MENG LI等^[10]通过研究第1天、第3天、第7天、第14天的SCI后脊髓组织的基因及蛋白表达变化，得到在JAK2/STAT3通路被激活后，与其成正相关的是IL-6，成负相关的是Bcl-2，即可以通过抑制IL-6的表达，增加Bcl-2的表达来抑制JAK2/STAT3通路。JEE YOUN LEE等^[11]研究发现挫伤性SCI后1个月，在腰脊髓伤害感受加工区的小胶质细胞和星形胶质细胞中，JAK2/STAT3通路的激活显著上调，JAK2/STAT3通路在脂多糖刺激后促进小胶质细胞和星形胶质细胞活化，IL-6/JAK2/STAT3通路在小胶质细胞和星形胶质细胞的激活以及SCI后慢性下层疼痛的维持中具有重要作用。阿加曲班下调受伤脊髓中凝血酶受体PAR1和JAK2/STAT3信号通路的表达，抑制星形胶质细胞的活化和增殖，并减少脊髓中神经胶质细胞瘢痕的形成。表明阿加曲班可能通过抑制凝血酶介导的PAR1/JAK2/STAT3信号通路来抑制星形胶质细胞增生，从而促进SCI后神经功能的恢复^[12]。

综上所述，当JAK2/STAT3信号通路异常激活后，能够通过调控相关蛋白与相关分子的基因表达及该通路的磷酸化来抑制SCI细胞凋亡，抑制SCI炎症反应，抑制脂质过氧反应及自由基形成，促进SCI轴突再生。因此JAK2/STAT3信号通路能够为SCI的精准治疗提供新靶点。

3 中医对SCI的认识

在中医古籍中并未明确提出SCI病名，但根据其症状表现可归于中医学“痿证”“体堕”等范畴^[13]。《黄帝内经》是最早系统论述痿证的古籍，《素问·痿论》载“骨枯而髓减，发为骨痿”。肾主骨生髓，“髓”为奇恒之腑，髓海不足会导致肌消肉减、痿弱不用。《灵枢·根结篇》云：“阖折则气无所止息，而痿疾起矣。”“阖”指的是人体的关节或肢体，“折”则表示功能障碍或失常。当人体的关节或肢体的功能出现障碍时，会导致气血运行不畅，无法在适当的部位进行正常的调节和滋养，进而引起肌肉得不到充分的气血供应和支持，最终导致痿症的发生。《内外伤辨惑论》云：“脾胃虚则怠惰嗜卧,四肢不收……当升阳益气，名之曰升阳益胃汤。”同时提出“故阳明虚，则宗筋纵，带脉不引，故足痿不用也。……治痿者，独取阳明。”^[14]中医治疗痿证时，遵循独取阳明的基本原则，注重调理脾胃功能，阳明为多气多血之经，胃为水谷之海，脾主为胃行其津液，受纳、通降平衡，两者功能正常对于恢复肌肉功能至关重要。《难经·二十八难》云：“督脉者，起于下级，并于脊里，上于风府，入属于脑。”督脉在人体循行路线和解剖位置在人体后正中线上，督脉总督人体一身阳气，调节周身气血，脊髓位于椎管内，与脊髓循行大致相同，而“诸髓者，皆属于脑”，“脑-脊髓-督脉”三者关系密切^[15]。所以SCI病机为督脉枢机统率失职，因此治疗上要求使用活血化瘀、通经活络的中药^[16]。督脉功能受损，瘀血阻络，气血失和导致肢体筋脉失于濡养，故在治疗时采用通督益髓的治法。

4 中药通过调控JAK2/STAT3信号通路干预SCI

中医药在治疗SCI方面有独特优势，越来越多的研究表明，传统中草药的药物单体具有抗神经炎和神经保护作用，可以显著改善SCI后运动功能的恢复。中药单体及中药复方可通过调控JAK2/STAT3通路下游蛋白与基因的表达而发挥治疗SCI的作用。

4.1 中药单体化合物

4.1.1 活血化瘀类

川芎、姜黄、红花等属于活血化瘀类药物范畴，活血化瘀类中药单体化合物在通过调控JAK2/STAT3信号通路干预SCI进展方面也具有较大潜力。研究^[17]表明川芎嗪对神经系统有一定的保护作用，川芎嗪可能通过抑制STAT3磷酸化抑制IL-17产生，从而减轻SCI后的炎性反应，发挥促进SCI恢复作用。有研究^[18]表明，姜黄素通过调控炎症因子的释放，促进巨噬细胞向M2型极化，抑制SCI后被激活的JAK2/STAT3信号通路，保护脊髓功能。羟基红花黄A（hydroxysafflor yellow A，HSYA）是一种在红花中发现的活性成分，已被证明具有抗炎作用，通过HSYA对脂质运载蛋白-2表达的抑制降低了星形胶质细胞中的JAK2/STAT3激活，减轻炎症反应^[19]。

4.1.2 清热燥湿类

黄芩、黄连、雷公藤等属于清热燥湿类药物范畴，清热燥湿类中药单体化合物被广泛应用于SCI临床治疗。张雷等^[20]发现小檗碱可以通过抑制JAK2/STAT3信号通路，降低p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3的比值，下调TNF-α、IL-6和IL-1β的表达，修复SCI组织炎症反应。雷公藤甲素可抑制星形胶质细胞增生和炎症，促进脊髓修复。马斌祥等^[21]将大鼠分为模型组、假手术组和雷公藤内酯醇治疗组，对术后10 d后的脊髓组织取材并进行检测，发现治疗组脊髓组织中TNF-α，p-STAT3和p-JAK2 mRNA表达显著降低，雷公藤内酯醇可能干预JAK/STAT信号通路，有效抑制SCI，改善大鼠的后肢运动功能。汉黄芩素属于黄酮类化合物^[22]，邵文博等^[23]研究发现汉黄芩素通过抑制STAT3信号通路，降低NF-κB和TNF-α表达水平，抑制SCI后神经元炎症反应，减轻SCI神经元凋亡。

4.1.3 益气活血类

丹参酮IIA其抗炎、抗氧化和抗凋亡特性具有神经保护作用^[24]。JIE ZENG等^[25]发现给药后，脊髓背角中STAT3信号增加，STAT3通路相关蛋白和小胶质细胞M1标志物CD68的表达受到明显抑制。丹参酮IIA磺酸钠可能通过调节miR-125b-5p/STAT3轴来抑制小胶质细胞极化和神经炎症，以减轻神经性疼痛，调节炎症因子IL-6、IL-10、IL-1β和TNF-α的产生，并减弱白细胞的活化。黄芪多糖可以减少6-羟基多巴胺诱导的氧化应激和神经毒性，起到神经保护作用。而且黄芪多糖还可以诱导免疫细胞产生各种细胞因子和趋化因子，从而增强免疫反应^[26]。刘宏伟等^[27]研究发现，黄芪多糖能够通过抑制抑制JAK2/STAT3信号通路等抑制细胞凋亡。毛蕊异黄酮（Calycosin）是从传统草药黄芪中提取的黄酮类化合物，毛蕊异黄酮通过下调p-JAK2、p-STAT3、p-AKT、GP130和IL-6的表达，介导GP130/JAK/STAT通路减轻脊髓星形胶质细胞的氧化损伤^[28]。

4.1.4 其他功效类

高山芹素通过靶向JAK2使JAK/STAT信号通路失活，从而发挥抗炎作用，并且调控小胶质细胞的激活，在SCI中起到神经保护的作用^[29]。研究^[30]表明JAK-STAT作为参与保护Rg1免受SCI感染的潜在靶标，人参皂苷Rg1通过JAK2/STAT3信号通路调节血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在血管周围星形胶质细胞（astrocytes，As）中的表达，并增强内皮细胞增殖、迁移和肾小管形成，JAK2下调阻碍人参皂苷Rg1调节As对内皮细胞的影响，人参皂苷Rg1可以通过JAK2/STAT3信号通路部分调节血管内皮生长因子VEGF的As表达来促进血管生成。高良姜水醇提取物是指利用水和乙醇作为溶剂从高良姜的根茎中提取出的有效成分组合。GENU GEORGE等^[31]研究发现高良姜水醇提取物调节JAK2/STAT3信号通路参与脂多糖诱导的诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、IL-1β、IL-6的表达，证明高良姜通过下调JAK/STAT通路抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的RAW264.7细胞的炎症反应。肖林雨等^[32]研究发现，TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子水平可被樱花素通过调控JAK2/STAT3信号通路而明显降低，也显著降低p-JAK、p-STAT水平，以及小胶质细胞的活化数量也显著降低，证明樱花素介导脊髓损伤后小胶质细胞是通过抑制JAK2/STAT3信号通路完成的，改善SCI后脊髓组织损伤。

4.2 中药复方

中医在治疗疾病时通常将几种中药通过配伍来发挥其作用，中药复方在临床上应用比较广泛。越来越多研究证明，中药复方可以通过调控JAK2/STAT3信号通路抑制SCI的临床症状。临床治疗SCI多采用益气活血的方法，在治疗SCI的同时也应该密切关注其他脏腑的病变情况，缓解患者因SCI造成的并发症痛苦。现将近年来中药复方在该领域的研究进行总结，以期为后期中药治疗提供依据。

补阳还五汤是中国清代著名医家王清任所创立的经典方剂，该方由黄芪、赤芍、当归、地龙、川芎、桃仁和红花药物组成。郭德华等^[33]研究发现补阳还五汤能够调控大鼠脊髓星形胶质细胞增殖，证明了补阳还五汤可以通过抑制PI3K/Akt及JAK2/STAT3信号通路磷酸化，抑制炎症因子的表达，从而修复SCI。研究^[34]证明，补阳还五汤具有平衡氧化还原状态、抑制脂质过氧化反应的持续进行。吴伟鹏等^[35]探讨补阳还五汤是否可以通过调节JAK2/STAT3信号通路对SCI大鼠起作用，将大鼠分为空白对照组、模型组、西药组和补阳还五汤给药组，结果发现，与模型组相比，补阳还五汤组JAK2、STAT3、PRP蛋白表达下降，差异有统计学意义（P＜0.05），证明补阳还五汤组可以通过抑制JAK2/STAT3信号通路来减轻SCI的神经损伤。宋颖军等^[36]研究表明补阳还五汤干预SCI后，能够减轻神经元细胞凋亡，通过抑制JAK2/STAT3信号通路的激活，促进人骨髓间充质干细胞（human bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）的迁移，减轻SCI炎症反应。吴成林等^[37]通过对比假手术组、空白对照组、补阳还五汤组、间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）移植组、补阳还五汤+MSCs组，发现将补阳还五汤和MSCs移植联用能够p-JAK2、p-STAT3、GP130、IL-6的蛋白表达，从而抑制JAK2/STAT3信号通路来达到治疗SCI的作用。活血通督汤能够抑制神经元凋亡、抑制胶质瘢痕形成和减轻早期炎性反应^[38]。益肾养髓方是由经典名方地黄饮子加减而来，马国梁等^[39]用Western blot 法检测SCI区域，发现益肾养髓方可以下调Caspase-1、GSDMD、NLRP3、PYCARD、IL-1β、IL-18的表达水平，从而证明益肾养髓方可以减轻细胞焦亡，抑制炎症反应，但其作用SCI的具体通路还尚未阐明。齐保玉等^[40]用网络药理学探讨益肾养髓方治疗SCI的作用靶点，发现，益肾养髓方治疗SCI疾病最相关的基因有：STAT3（40）、AKT1（31）、JUN（30）、MAPK1（30）、IL6（26）、RELA（24）等。

5 针灸

蒋焕莹等^[41]探讨电针对SCI大鼠神经元凋亡的影响，将大鼠分为假手术组、模型组和电针治疗组，发现与模型组比较，电针治疗组脊髓组织p-JAK2、p-STAT3、Bax、Caspase-3蛋白表达水平降低，Bcl-2蛋白表达水平升高。马玲等^[42]将大鼠分为假手术组、模型组、夹脊电针治疗组和夹脊电针治疗+ STAT3激动剂组，与假手术组比较，模型组p-STAT3、cleaved caspase-3蛋白表达及炎性细胞因子含量显著增加，给予STAT3激活剂干预后，夹脊电针（Jiaji electroacupuncture，EA）对SCI治疗作用被逆转。斯楞格等^[43]发现蒙医温针治疗后，造模后第7天、第14天和第28天脊髓STAT3表达均显著降低，表明蒙医温针治疗可能通过阻断脊髓背角小胶质细胞内STAT信号转导通路活性发挥临床作用。

6 总结与展望

SCI带来的伤害是毁灭性的，严重影响患者日常生活，SCI发生后，JAK2/STAT3信号通路会被异常激活。本文在总结JAK2/STAT3信号通路与SCI病理机制的关系上，将近几年中药单体化合物、中药复方、针灸调控JAK2/STAT3信号通路治疗SCI的相关研究进行总结。中医药在治疗SCI时，常根据具体的证型选择相应的治法，包括活血化瘀类、清热燥湿类、益气活血类、其他功效类。都是通过抑制JAK2/STAT3信号通路，下调炎症因子的表达，从而抑制细胞凋亡、抑制炎症反应、抑制星形胶质细胞的活化、促进轴突生长，延缓疾病进程。

中药单体或者复方调控的研究进展也处于探索阶段，大部分研究都局限于实验证明，临床研究较少，中药调控JAK2/STAT3信号通路防治SCI有巨大潜力与前景，但相关研究仍存在一定的不足：1）中药的应用机械性按照西医理念与生化角度进行试验，忽视中医整体观念与辨证论治，未来应把中医辨证理论纳入中药评价体系标准，不仅聚焦于中药的独立研究，还应探寻多味药物间的协同作用，为中药“君臣佐使”理论提供更多的实验依据，并建立以中医药理论为系统指导的实验准则与方法。2）中药活性成分通过JAK2/STAT3信号通路调控SCI产生作用的相关信号通路串联作用机制尚不明晰，SCI后的药物干预最合适的时间，SCI的不同阶段如何选择合适的干预方式等，都还未有清晰的研究证明。未来应加强对中药化学成分及药理活性机制的探究，通过分子生物技术（代谢组学、表观遗传、生物分析等）研究JAK2/STAT3信号通路家族亚型间的协同与拮抗作用，以及下游产物与不同通路间的串扰，充分发挥中药多靶点、多途径的治疗优势。3）中医辨证组方通过不同药物配伍减轻部分药物的毒副作用，目前研究集中于离体细胞实验与动物实验，其对人体的毒副作用与肝肾代谢压力尚不明确。未来研究需重点探究其代谢特征及作用机制，并加强对中药活性成分药代谢动力学与毒理学方面的研究，充分利用现代医药技术发挥出中医药的潜在优势，更深入地挖掘对JAK2/STAT3信号通路的理解和系统化研究。以此为靶点开发新药仍然具有过阔前景，结合中医的辨证论治和整体观念，从中药中筛选出靶向JAK2/STAT3信号通路并具体研究其作用机制，以期为治疗SCI提供新的研究方向。

综上所述，中药调控JAK2/STAT3信号通路在SCI防治中展现广阔潜力，尽管当前研究仍存在诸多不足，但随着研究的深入和临床试验的完善，有望为SCI的精准治疗及新药研发提供新的思路和实践依据。

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(82374323)

湖南省自然科学基金面上项目(2022JJ30435)

湖南省卫生健康委科研计划项目(C202302087602)

湖南中医药大学研究生创新课题(2023CX180)

湖南中医药大学研究生创新课题(2024CX153)

湖南中医药大学本科生研创新基金(2023BKS024)