芪参益气滴丸治疗慢性心力衰竭的安全性I期临床试验

Safety phase I clinical trial of Qishen Yiqi Dripping Pills in the treatment of chronic heart failure

摘要

目的 观察芪参益气滴丸在健康受试者中连续口服给药的安全性，探索最大耐受剂量，为后续临床试验提供安全的剂量范围。 方法 采用随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照的临床研究方法。共入选健康受试者36例，其中芪参益气滴丸组27例，高、中、低剂量组各9例；安慰剂对照组9例，高、中、低剂量组各3例，疗程均为28 d，观察各组的安全性与耐受性。 结果 2组不良反应发生情况比较，芪参益气滴丸组不良反应发生率为3.7%，安慰剂对照组不良反应发生率为11.11%，差异无统计学意义（P＞0.05）；2组不良事件发生情况比较，芪参益气滴丸组不良事件应发生率为11.11%，安慰剂对照组不良事件发生率为22.22%，差异无统计学意义（P＞0.05）；2组试验结果芪参益气滴丸组，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高1例（高剂量组），淋巴细胞计数降低1例（高剂量组）。安慰剂对照组，血纤维蛋白原降低1例（低剂量组），嗜酸性粒细胞升高1例（高剂量组）；各组生命体征及体格检查未见异常。 结论 低、中、高剂量组均未达到终止爬坡标准，也未发生严重不良事件，且不良事件的严重程度均为1级（CTCAE5.0），芪参益气滴丸在设计的最大耐受剂量每次4袋，每日3次口服，连续给药28 d的范围内，安全性和耐受性均良好。

Abstract

Objective To observe the safety of continuous oral administration of Qishen Yiqi Dropping Pills in healthy subjects, and to explore the maximum tolerated dose, in order to provide a safe dosage range for subsequent clinical trials. Methods A randomized, double-blind, dose-escalation, placebo-controlled clinical study was conducted. A total of 36 healthy subjects were enrolled and divided into the Qishen Yiqi Dropping Pills group (n = 27) and the placebo control group (n = 9). The Qishen Yiqi Dropping Pill group was further divided into high-, medium-, and low-dose groups, with 9 cases in each group; while the placebo control group was divided into high-, medium-, and low-dose groups, with 3 cases in each group. The treatment course was 28 days for all groups. The safety and tolerability of each group were observed. Results The comparison of adverse reactions between two groups showed that the incidence of adverse reactions in the Qishen Yiqi Dropping Pills group was 3.7%, while that in the placebo control group was 11.11%, and there was no statistically significant difference (P>0.05). In terms of adverse events, the incidence of adverse events in the Qishen Yiqi Dropping Pills group was 11.11% , while that in the placebo control group was 22.22%, and there was no statistically significant difference (P>0.05). In the Qishen Yiqi Dripping Pills group, there was 1 case of elevated aspartate aminotransferase (AST) level and 1 case of elevated alanine aminotransferase (ALT) level (high-dose group), and 1 case of decreased lymphocyte count (high-dose group). In the placebo control group, there was 1 case of decreased fibrinogen level (low-dose group) and 1 case of increased eosinophil count (high-dose group). No abnormalities in vital signs or physical examinations were observed in each group. Conclusion The low-, medium-, or high-dose groups do not meet the criteria for dose-limiting toxicity, and no serious adverse events occurre. The severity of all adverse events is grade 1 (CTCAE v5.0). Qishen Yiqi Dropping Pills show good safety and tolerability within the designed maximum tolerated dose range of 4 bags each time, 3 times daily orally, continuous administration for 28 days.

关键词

慢性心力衰竭 / 芪参益气滴丸 / I期临床试验 / 安全性 / 耐受性

Key words

chronic heart failure / Qishen Yiqi Dripping Pills / phase I clinical trial / safety / tolerability

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）系各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和（或）射血能力受损而引起的一组综合征^[1]，是临床上常见的危重疾病之一，本病表现多属于中医的“胸痹”“心悸”“喘证”“水肿”等范畴^[2]，气虚、血瘀被认为是贯穿CHF病变过程的主要证素^[3]。我国心力衰竭发病率、死病率居高不下，严重威胁公众健康^[4]。芪参益气滴丸是天士力医药集团股份有限公司研制生产的益气活血的代表制剂，主要由黄芪、丹参、三七、降香油4味中药组成，长期广泛应用于临床。适用于中医病机为“气虚血瘀”证，在治疗冠心病心绞痛方面疗效确切，安全性良好^[5]。临床研究^[6]表明，芪参益气滴丸对于CHF患者心功能改善亦有一定疗效，基于中医药理论和专家经验，建议增加剂量以用于治疗CHF。2020年1月芪参益气滴丸拟增加CHF（气虚血瘀证）适应证获得国家药品监督管理局核准签发的临床试验许可。根据试验规划，首先在天津中医药大学第一附属医院开展I期临床研究，拟观察芪参益气滴丸在健康人群中连续口服给药的安全性并探索最大耐受剂量，以期为后续临床试验提供安全的剂量范围。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年9月－2021年1月天津中医药大学第一附属医院符合条件的18～50岁健康受试者36例，采用随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照的临床研究方法，设置低、中、高剂量组。芪参益气滴丸组：低剂量组，男5例，女4例，平均年龄（31.67±8.35）岁，平均体质量（62.78±7.00）kg；中剂量组，男7例，女2例，平均年龄（31.22±6.02）岁，平均体质量（64.96±10.71）kg；高剂量组，男5例，女4例，平均年龄（27.44±4.75）岁，平均体质量（62.92±8.45）kg；安慰剂对照组：低剂量组，男1例，女2例，平均年龄（33.67±8.33）岁，平均体质量（57.23±1.86）kg；中剂量组，男2例，女1例，平均年龄（27.33±3.22）岁，平均体质量（64.83±4.91）kg；高剂量组，男1例，女2例，平均年龄（32.00±14.73）岁，平均体质量（59.23±11.09）kg。各组基线的人口学特征（性别、年龄、体质量）和其他基线指标的组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本试验方案已获天津中医药大学第一附属医院伦理委员会批准（伦理批件号：TYLL2020[Y]字009），并在中国临床试验注册中心登记备案（临床试验登记号：CTR20201353）。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

1）健康受试者，男女均可，年龄18～50岁（包括边界值）；2）男性受试者体质量≥50 kg，女性受试者体质量≥45 kg，所有受试者体质量指数（body mass index，BMI）在19～26 kg·m^-2之间（包括临界值）；3）受试者在签署知情同意书至末次用药后3个月内无生育计划，且自愿采取有效避孕措施；4）自愿签署知情同意书，且能够理解和遵守研究程序。

1.2.2 排除标准

1）过敏体质或有食物药物过敏史；2）有神经/精神、呼吸系统、心血管系统、消化道系统、血液及淋巴系统、内分泌系统、骨骼肌肉系统疾病，肝肾功能不全，或其他任何可能影响研究的疾病及生理情况；3）生命体征、体格检查、心电图、胸片、腹部超声、实验室检查结果异常且有临床意义；4）乙肝表面抗原、丙型肝炎病毒抗体、人类免疫缺陷病毒抗体、梅毒螺旋体抗体阳性；5）有药物滥用史，药物滥用筛查阳性；6）近3个月内曾献血、接受输血，或使用血制品者，计划在试验期间献血者；7）研究者认为患者依从性差，或存在其他不宜入组的临床、社会或家庭等因素。

1.3 脱落及剔除标准

1）脱落标准：受试者撤回知情同意书；研究过程中发生妊娠事件；受试者无法耐受不良事件；受试者严重违背方案，如未按方案要求使用药物；研究者认为受试者无法继续进行本试验的其他原因。2）剔除标准：受试者选择违反了入选/排除标准，本不应当进入试验；试验期间，受试者不遵守试验计划（如未使用试验药物、无任何数据等）。

1.4 治疗方法

本试验剂量递增设计参考费氏递增法（改良Fibonacci）。低、中、高各剂量组受试者按规定剂量连续服用芪参益气滴丸（天士力医药集团股份有限公司，规格：0.52 g）/芪参益气滴丸安慰剂（天士力医药集团股份有限公司，规格：0.52 g）。低剂量组每次2袋、中剂量组每次3袋、高剂量组每次 4袋，每日3次，日剂量分别为3.12 g、4.68 g、6.24 g。各组别受试者每天统一进食早、中、晚三餐，并分别于餐后0.5 h按照规定剂量服用芪参益气滴丸/芪参益气滴丸安慰剂，240 mL温开水送服，连续服用28 d。在完成前一个剂量组随访期的安全性评估后，才可进行下一个更高的剂量组试验。同一受试者只能参加一个剂量组的试验。

同一剂量组中，1）有≥1/2的受试者发生了程度 2级（CTCAE5.0）的药物相关不良事件；2）或有≥1/3的受试者发生了程度为3级的药物相关的非严重不良事件；3）或任1例受试者发生了程度3级或4级的药物相关严重不良事件，或死亡（5级）。符合上述标准，则停止爬坡，并定义该剂量的下降一个剂量为连续给药的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）。若完成6.24 g（12袋）剂量组，仍未符合上述标准，则定义6.24 g为本研究连续给药的MTD。

1.5 安全性指标观察

安全性评价指标包括：1）生命体征和体格检查。2）可能发生的不良事件（adverse event，AE）及不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生率。3）实验室指标：血常规、尿常规、便常规、血液生化（包括肝功能、肾功能和电解质）、凝血功能、心电图。以AE/ADR发生情况为主要安全性评价指标。

1.6 统计学方法

使用SAS v9.2软件进行统计分析。组间比较，采用χ²检验或Fisher精确概率法，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生命体征和体格检查安全性相关观察结果

本研究所有受试者生命体征（体温、脉搏、血压、呼吸）未出现具有临床意义的异常值，体格检查亦未见异常表现。

2.2 2组低、中、高剂量组ADR发生情况比较

见表1。

2.3 各实验室指标检查结果

实验室检查血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、电解质以及心电图报告，检查结果组间差异均无统计学意义（P＞0.05），其中有意义的数值均完成不良事件报告及描述，见3.3讨论部分。

3 讨论

3.1 芪参益气滴丸剂量爬坡设计

芪参益气滴丸是提取黄芪、丹参、三七、降香中的有效成分精制而成的滴丸制剂，于2003年上市，是《中华人民共和国药典》（2020版）、《国家基本药物目录》（2018版）、《国家医保目录》（2024版）纳入品种，先后进入多项诊疗指南和专家共识。说明书记载该药具有益气通脉、活血止痛功效，用于治疗气虚血瘀型胸痹，症见胸闷胸痛，气短乏力、心悸、面色少华、自汗，舌体胖有齿痕、舌质暗或紫暗或有瘀斑，脉沉或沉弦，适用于冠心病、心绞痛见上述症状者^[7]。本品拟增加CHF（气虚血瘀证）适应证已获得国家药品监督管理局核准签发的临床试验许可。根据现行《药品注册管理办法》的相关规定，本品拟延长用药周期、增加剂量，临床试验按中药新药要求实施。首先开展I期临床剂量耐受试验，本研究以受试者安全为基本原则，优先选择健康受试者进行不同剂量梯度的临床试验，以充分验证更高剂量下芪参益气滴丸的耐受性，探索芪参益气滴丸的安全剂量范围。参考《中药新药临床研究一般原则》（2015年第83号）剂量设置建议^[8]、《中国药典》（2015版）单味药物不超过药典每日最大服用量规定^[9]、芪参益气滴丸前期研究资料^[10-11]、费氏递增法（改良Fibonacci法）原则^[12]：以口服每次2袋，每日3次（日剂量3.12 g）为起始剂量，按照 50%（每次3袋，每日3次，日剂量4.68 g）、33%（每次4袋，每日3次，日剂量6.24 g）比例逐渐进行剂量递增。同时，结合CTCAE5.0设置严格的终止爬坡标准，最终结果提示在最高剂量6.24 g·d^-1时仍未达到终止爬坡标准，也未发生严重不良事件。

3.2 芪参益气滴丸二次开发

研究^[13-16]证实，芪参益气滴丸在CHF临床治疗中，与西药联用可减轻临床症状，促进心功能改善，且具有较高的安全性。中医学认为，冠心病与CHF均以“气虚血瘀”为基本病机，气虚、阳虚为本，瘀血、水饮为标，本虚标实，标本俱病^[17]，常以益气温阳（或养阴）、活血利水为基本治疗原则^[18]，而芪参益气滴丸中黄芪为君，益气固表；丹参为臣，活血养血、调经安神；三七为佐，行气活血化瘀；降香为使，温通行气、活血止痛^[19]，诸药合用，可通络止痛、利水消肿、益气活血，达到标本兼治^[20]。本研究基于芪参益气滴丸在CHF治疗中的临床循证评价，设计I期临床试验探索其在更高剂量梯度下受试者安全性与最大耐受剂量，为其二次开发提供较高质量的临床证据^[21-24]。

3.3 芪参益气滴丸剂量安全性

不良事件（AE）指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药品有因果关系。药物ADR指临床试验中发生的任何与试验用药品可能有关的对人体有害或者非期望的反应。试验用药品与不良事件之间的因果关系至少有一个合理的可能性，即不能排除相关性。将肯定有关、很可能有关、可能有关、无法评价均列为ADR。本研究中2组不良反应发生情况比较，芪参益气滴丸组不良反应发生率为3.7%，安慰剂对照组不良反应发生率为11.11%，差异无统计学意义（P＞0.05）；2组AE发生情况比较，芪参益气滴丸组AE发生率为11.11%，安慰剂对照组AE发生率为22.22%，差异无统计学意义（P＞0.05），详细情况如下：芪参益气滴丸组（n = 27），低剂量组（n = 9），AE0例、ADR0例；中剂量组（n = 9），AE1例1例次，ADR0例，AE为荨麻疹，受试者晨起左手心瘙痒、皮肤色红，有散在风团样皮疹，3 h后皮痒及瘙痒均消失，与试验药物无关；高剂量组（n = 9），AE2例3例次，ADR1例2例次。其中1例2例次为肝功能指标升高，研究第8天患者丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高为61.4 U·L^-1，天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）升高为43.9 U·L^-1，无不适症状，于试验第15天恢复正常，考虑为机体对中药的“适应性反应”，与试验药物可能有关，作为ADR记录。其中1例1例次为淋巴细胞降低，患者出组查血常规淋巴细胞绝对值为0.84×10⁹·L^-1，无不适症状，未予处置，7 d后复查结果正常，与试验药物可能无关，作为AE记录。

安慰剂对照组（n = 9），低剂量组（n = 3），AE、ADR1例1例次，为血纤维蛋白原降低，患者停药后第1天纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）为1.48（下降），5 d后复查为1.82（异常无临床意义），与试验药物可能有关；中剂量组（n = 3），AE0例、ADR 0例；高剂量组（n = 3），AE1例1例次，ADR 0例。其中1例1例次为嗜酸性粒细胞升高，患者用药第22天嗜酸性粒细胞升高0.69×10⁹·L^-1，7 d后查嗜酸性粒细胞0.65×10⁹·L^-1，受试者无不适，未予处置，与试验药物可能无关，作为AE记录。

综上所述，芪参益气滴丸在设计的最大耐受剂量（每次4袋，每日3次，日剂量6.24 g），连续给药28 d的范围内，安全性和耐受性均良好。芪参益气滴丸，主要由黄芪、丹参、三七、降香油四味中药组成的复方，在治疗冠心病心绞痛方面疗效确切^[7]。为增加CHF（气虚血瘀证）适应证，开展I期临床研究。试验结果表明，低中高剂量组均未达到终止爬坡标准，AE的严重程度均为1级（CTCAE5.0），未发生严重AE。芪参益气滴丸组与安慰剂对照组AE、ADR的组间比较，差异均无统计学意义。其耐受性结果可为后续临床试验提供充分支持。

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基金资助

国家重点研发计划“中医药现代化”重点专项(2025YFC3507900)

现代中药新质生产力科技创新工程专项(24ZXZKSY00030)