苦酸通调方治疗痰热互结型超重/肥胖2型糖尿病的临床疗效观察

Observation of clinical efficacy of Ku-suan Tongtiao Formula in treating overweight/obese type 2 diabetes mellitus with phlegm-heat intermingling syndrome

摘要

目的 探究苦酸通调方对痰热互结型超重/肥胖2型糖尿病的临床疗效。 方法 将2023年12月－2024年12月长春中医药大学附属医院内分泌代谢病科门诊收治的72例痰热互结型超重/肥胖2型糖尿病患者作为研究对象，随机分为治疗组（苦酸通调方干预）与对照组（盐酸二甲双胍片治疗），各36例。治疗12周后比较2组的临床疗效性指标、中医证候积分以及血清FGF21、LXA4水平。 结果 治疗后，2组的血清FGF21、LXA4水平以及BMI、WHR、FPG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL-C均较治疗前显著改善（P＜0.01）。在LXA4、TC和TG的改善方面，治疗组优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.01）；2组其余指标组间比较均无统计学意义（P＞0.05）。在中医证候方面，2组治疗后相关症状积分均较治疗前显著降低（P＜0.01）；与对照组比较，肥胖改善情况2组差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组其余症状改善均优于对照组（P＜0.01）。 结论 苦酸通调方可显著改善痰热互结型超重/肥胖2型糖尿病患者糖脂代谢紊乱，有效缓解中医核心证候群，并改善血清FGF21、LXA4水平且无不良反应发生，值得临床推广应用。

Abstract

Objective To explore the clinical efficacy of Ku-suan Tongtiao Formula in patients with overweight / obese type 2 diabetes mellitus with phlegm-heat intermingling syndrome. Methods 72 patients with overweight / obese type 2 diabetes mellitus with phlegm-heat intermingling syndrome admitted to the Department of Endocrinology and Metabolism of the Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine from December 2023 to December 2024 were as the research subjects and randomly divided into the treatment group (Ku-suan Tongtiao Formula intervention) and the control group (metformin hydrochloride tablets treatment), with 36 cases in each group. After 12 weeks of treatment, the clinical efficacy indexes, TCM syndrome scores, serum fibroblast growth factor 21 (FGF21） level and lipoxin A4 (LXA4）level were compared between two groups. Results After treatment, the levels of serum FGF21, LXA4, fasting plasma glucose (FPG）, 2-hour post-load glucose (2hPG), glycated hemoglobin A1c (HbA1c）, fasting insulin (FINS), total cholesterol (TC）,triglyceride （TG）,high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） and low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）, and body mass index (BMI), waist-to-hip ratio (WHR) and homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) in two groups were significantly improved compared to before treatment (P<0.01). In terms of the improvements of LXA4, TC and TG, the treatment group was superior to the control group, and there was statistically significant difference (P<0.01). There was no statistically significant difference in the other indexes between two groups (P>0.05). In terms of TCM syndromes, the symptom scores in two groups after treatment were significantly lower than those before treatment (P<0.01). Compared with the control group, there was no statistically significant difference in obesity improvement between two groups (P>0.05), while the treatment group showed superior improvement in all other symptoms compared to the control group (P<0.01). Conclusion Ku-suan Tongtiao Formula can significantly improve the disorder of glucose and lipid metabolism in overweight / obese type 2 diabetes mellitus patients with phlegm-heat intermingling syndrome, effectively alleviate the core syndrome group of traditional Chinese medicine, and improve serum FGF21 level and LXA4 level without adverse reactions, which is worthy of clinical promotion and application.

关键词

超重/肥胖2型糖尿病 / 苦酸通调方 / 痰热互结型

Key words

overweight/obese type 2 diabetes mellitus / Ku-suan Tongtiao Formula / phlegm-heat intermingling syndrome

糖尿病（dabetes mellitus，DM）是一类以慢性持续性高血糖为核心病理特征的代谢紊乱综合征，其病程进展贯穿生命全程，涉及胰岛素分泌缺陷和/或作用障碍引发的多系统病理生理改变。在我国DM流行病学中，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占据主导地位，其患病比例达90%以上^[1]。肥胖是T2DM发展的重要驱动因素，通过加剧胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、炎症反应、脂肪代谢异常等途径增加发病风险^[2]。研究^[3]表明，糖尿病患者中约有60%处于超重肥胖状态。对于超重/肥胖T2DM，现代医学以生活方式干预为核心治疗策略，但药物及手术治疗在长期症状控制方面仍存在疗效局限性和潜在不良反应。苦酸通调方作为传统中药方剂，基于“中满内热，痰热互结”的核心病机，旨在改善痰热互结型超重/肥胖T2DM患者的临床症状^[4]。血清成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）水平作为参与全身代谢调控的关键细胞因子，能够增强胰岛素敏感性并促进能量消耗，在改善T2DM和肥胖的病理进程中显示出潜在的治疗价值^[5]。血清脂氧素A4（lipoxin A4，LXA4）作为一种重要的内源性抗炎因子，LXA4与T2DM之间存在密切关联。国内一项前瞻性队列研究^[6]表明，LXA4水平越高，T2DM的发生风险则越低，二者存在显著负相关关系。本研究将观察苦酸通调方对痰热互结型超重/肥胖T2DM患者的影响，并探讨其与血清FGF21、LXA4之间的关系，以更好的指导临床，为T2DM的治疗提供新的思路和方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2023年12月－2024年12月由我院内分泌代谢病科门诊收治的痰热互结型超重/肥胖T2DM患者72例作为研究对象。将符合诊断标准的72例患者运用随机数字表法随机分为对照组和治疗组，各36例。研究期间，对照组1例因胃肠道反应退出，治疗组1例因依从性差脱落。最终完成研究的有效样本量为70例。其中对照组男18例，女17例；年龄27～60岁，平均年龄（46.84±8.34）岁；身高1.48～1.84 m，平均身高为（1.66±0.08）m。治疗组男17例，女18例；年龄26～60岁，平均年龄为（47.28±8.06）岁；身高1.45～1.84 m，平均身高为（1.67±0.07）m。2组各项基线指标无统计学差异（P＞0.05），支持后续疗效终点的组间差异归因于干预措施。本研究已通过长春中医药大学附属医院医学伦理委员会审批（审查号：CCZYF YKYLL2024审字-082）。

1.2 诊断标准

1.2.1　西医诊断标准　1）T2DM诊断标准：参考《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[7]制定，即典型糖尿病症状合并以下任何一条：随机血糖≥11.1 mmol·L^-1；空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol·L^-1；口服葡萄糖耐量试验餐后2 h血糖（2-hour post-load glucose，2hPG）≥11.1 mmol·L^-1；糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）≥

6.5%。2）超重/肥胖诊断标准：根据2019年版《肥胖症基层诊疗指南》^[8]制定，即超重为24.0≤体质量指数（body mass index，BMI）＜28.0 kg·m^-2，肥胖为BMI≥28.0 kg·m^-2。

1.2.2 中医诊断标准

痰热互结证候诊断标准根据2002年版《中药新药临床研究指导原则》^[9]及2011年版《糖尿病中医防治指南》^[10]，并结合临床拟定。主症：口渴喜饮，形体肥胖。次症：多食易饥，口苦，心烦，脘腹胀满，小便色黄，大便干结。舌脉：舌淡红、苔黄腻、脉弦滑或滑数。具备主症2项，或具备主症1项及次症任意2项或2项以上，参考舌脉即可诊断为痰热互结证。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准

1）符合T2DM诊断标准，且7.0%≤HbA1c≤9.0%，7.0 mmol·L^-1≤FPG＜13.9 mmol·L^-1；2）符合上述超重/肥胖诊断标准，且BMI＜37.5 kg·m^-2；3）中医辨证为痰热互结证的患者；4）年龄范围为18～60周岁（包含临界值），性别和种族不限；5）能够遵守试验流程并提供知情同意书。

1.3.2 排除标准

1）1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊类型糖尿病患者；2）近1个月内出现糖尿病急性并发症（如酮症酸中毒）或严重感染性疾病；3）入组前8周内服用过降糖药物或其他可能影响糖脂代谢的药物；4）伴有严重心脑血管疾病、肝肾功能不全或其他重要器官系统严重病变；5）对研究用药（包括中药制剂及盐酸二甲双胍片）存在过敏反应；6）在入组前3个月内参与过其他临床试验；7）有酒精依赖或药物成瘾史；8）处于妊娠期、备孕期或哺乳期的女性；9）确诊为严重精神障碍性疾病。

1.4 治疗方案

1.4.1 基础治疗

本研究2组均接受糖尿病基础治疗：1）进行健康宣教，向患者系统性地传授糖尿病基础知识，包括血糖控制目标及并发症预防。重点强调超重/肥胖对糖尿病进展的危害。同时，强化患者依从性的重要性，包括规律用药（如按时口服降糖药或中药）、定期随访以及自我监测血糖（如每日空腹和餐后血糖检测）。宣教形式包括一对一咨询和书面材料，以确保患者充分理解并参与自身管理；2）为患者制定个体化营养方案，调整饮食结构，基于其体质量、身高、代谢率和活动水平计算每日热量需求。适当补充维生素、矿物质，确保营养均衡；3）每周进行≥150 min中等强度有氧运动，如快走、慢跑或游泳，每次持续30 min，每周5次。运动强度以靶心率为指导以确保安全有效。基础治疗的实施由内分泌医生监督，确保标准化和一致性，从而为研究干预提供可靠背景。

1.4.2 对照组

在基础治疗上，口服盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司生产，规格：0.85 g），早晚各1次，饭后服用，每次1片。该药物符合中国国家药品监督管理局的标准，确保批次一致性和纯度。

1.4.3 治疗组

在基础治疗上，应用苦酸通调方中药汤剂口服，具体药物及剂量如下：丹参20 g，黄连25 g，天花粉30 g，制红曲6 g，黄芪30 g，知母30 g，乌梅10 g，肉桂10 g，生地黄30 g，酒大黄6 g。上述药物水煎取汁450 mL，早晚各150 mL饭后服用。服用期间，患者需避免辛辣油腻食物，以增强药效。研究中使用的所有药物由医院药房统一制备和分发。

2组患者疗程均为12周。

1.5 疗效指标

1.5.1 血清指标检测

由本院检验科的医护人员采集受试者清晨空腹状态下的血液样本4 mL，3 000 rpm，5 min，取血清于EP管中并在-80℃冰箱中内保存用于后续检测。采用晶美生物工程有限公司（江苏，中国）提供的ELISA试剂盒，分别定量检测血清FGF21及LXA4浓度。

1.5.2 肥胖相关指标

由研究人员测量患者空腹状态下的身高和体质量，并计算BMI，BMI=体质量（kg）/身高（m²）。在呼气末测量髂嵴上缘与肋弓下缘中点水平的腰围（waist circumference，WC）及臀大肌最凸出处的臀围（hip circumference，HC），并计算腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR），WHR=WC/HC。

1.5.3 血糖、胰岛素抵抗相关指标

医护人员采集受试者清晨空腹状态下的血液样本，并按照标准操作流程进行样本处理和检测。检测指标包括：FPG、2 h PG、HbA1c、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、胰岛素抵抗指数（Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance，HOMA-IR）。胰岛素抵抗的稳态模型评估HOMA-IR，HOMA-IR=FINS（mIU·L^-1）×FPG（mmol·L^-1）/22.5。

1.5.4 血脂相关指标

参照1.5.3检验方法，采集受试者清晨空腹状态下的血液样本，检测总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。

1.5.5 中医证候评分

主症依据无、轻、中、重度的级别，依次对应计分为0分、2分、4分、6分；次症按照无、轻、中、重度的级别，分别对应计分为0分、1分、2分、3分。

1.5.6 安全性指标

测量2组体温、呼吸、血压、心率、心电图、血尿常规、肝肾功能以及不良事件报告。

1.6 统计学方法

采用SPSS 25.0进行统计分析。计量资料经正态性检验后，正态分布数据采用t检验（独立/配对样本），非正态数据采用秩和检验，以均数±标准差（\overline{x}±s）或中位数（四分位间距）描述。计数资料采用χ²检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.01表示差异具有显著统计学意义。

2 结果

2.1 2组血清FGF21、LXA4水平比较

见表1。

2.2 2组肥胖相关指标比较

见表2。

2.3 2组血糖、胰岛素抵抗相关指标比较

见表3。

2.4 2组血脂相关指标比较

见表4。

2.5 2组中医证候评分比较

见表5。

2.6 安全性评价

本研究安全性评估显示，2组患者的肝肾功能、心电图及生命体征均正常。对照组1例出现二甲双胍相关胃肠道反应，治疗组无不良反应。2组均未发生过敏或低血糖等严重不良事件，安全性良好。

3 讨论

随着全球人口老龄化和肥胖患病率的不断攀升，T2DM患者人数正以惊人的速度增加，其发病机制主要涉及外周组织IR和胰腺β细胞进行性分泌缺陷的双重作用。肥胖作为T2DM的独立危险因素，通过促进慢性低度炎症和脂毒性，加剧靶组织（如骨骼肌、肝脏和脂肪组织）的IR。同时随着糖尿病患者血糖水平增加，胰岛素抵抗加重，人体能量利用率降低，剩余的能量转化为脂肪，形成糖尿病与肥胖的恶性循环^[11]，加重疾病进展。针对超重/肥胖合并T2DM患者的临床管理，现代医学采取以生活方式干预为核心基础，联合降糖药物口服、胰岛素注射等多模式治疗策略的综合管理方案。尽管这些药物在降糖、减重方面具有一定疗效，但在症状改善方面仍存在局限性。相比之下，中医药在治疗超重/肥胖T2DM方面展现出独特优势。

从中医相关理论分析，超重/肥胖型T2DM属于中医“脾瘅”“消渴”范畴^[12]。其核心病机可归结为“中满内热，痰热互结”。其发病过程始于饮食不节、情志失调等致病因素，导致脾胃枢机不利，运化功能受损，水谷精微转输失常。水液内停，壅滞中焦，酿生湿浊，仝小林“新病机十九条”中提出“诸糖脂酸，上溢中满，皆属于浊”，随着人体代谢能力下降，痰湿浊邪日久蓄积于组织或皮下，形成肥胖，而痰湿积久化热，热邪灼伤阴津，病情迁延，逐步发展为消渴^[13]。苦酸通调方基于“中满内热，痰热互结”的核心病机融合中药性味配伍原则，苦酸相伍可制甜腻、调阴阳；辛开苦降能畅气机、清郁热。该方为《温病条辨》连梅汤加减化裁而来，由黄连、丹参等十味中药组成。方中苦味药可清泄内热，酸味药擅敛阴生津，苦酸相配以制甜，辛开苦降以调畅气机，可有效疏利中焦气机，促进脾胃功能恢复。结合仝小林提出的“态靶辨治”理论体系，苦酸制甜以打靶，辛开苦降以调态，以实现态靶同调^[14]。

本研究结果显示，治疗组在干预后各项糖、脂、肥代谢指标的改善程度与对照组相当，提示苦酸通调方能有效调控超重/肥胖T2DM患者的代谢紊乱。其作用机制可能包括增强胰岛素信号传导、抑制炎症反应、调节脂肪因子分泌等多个方面。既往研究^[15]亦显示，苦酸通调方可通过增强IRS-1/PI3K/Akt信号转导过程，改善肝脏IR，进而改善血糖水平，延缓DM发展进程。同时可以有效改善ZDF大鼠糖脂代谢及IR，增加胰岛素敏感性。

此外，本研究着重探讨了血清FGF21、LXA4水平与超重/肥胖T2DM间的相关性，以评估其在糖脂代谢紊乱中的潜在作用。作为一种主要由肝脏、脂肪和肌肉组织分泌的关键细胞因子，FGF21可通过增强靶组织胰岛素敏感性参与糖代谢调节、减少人体脂肪含量^[16]，是调节葡萄糖稳态的关键因子，并且不会引发低血糖和减少食物摄入量^[17]，同时被认为是治疗肝脂肪变性的有效药物。有研究^[18]表明，将FGF21注入小鼠体内，肝脏内NRF2活性显著升高。FGF21作为一种成纤维细胞生长因子主要与细胞表面受体复合物FGFR受体及其β-klotho共受体激活FGFR信号活性^[19]。临床研究^[20]表明，肥胖伴T2DM患者血清FGF21水平相较于正常人显著升高，这一特征使其可能成为DM早期预测的潜在生物标志物。在高脂饮食诱导的DM小鼠模型中，长期给予FGF21处理可显著降低小鼠体质量与体内脂肪含量，降低TC和TG水平，继发性增强胰岛素敏感性^[21]。LXA4是一种由花生四烯酸代谢产生的内源性抗炎脂质介质。有研究^[22]表明，LXA4可能是改善IR的一个关键介质，对其缓解具有显著影响。同时LXA4具有神经保护作用，可通过增强超氧化物歧化酶的活性，发挥抗氧化应激作用^[23]。本研究结果表明，与对照组相比，治疗组干预后血清FGF21水平显著降低，LXA4水平显著升高，提示苦酸通调方可能通过多靶点调控FGF21、LXA4及其下游通路，在改善超重/肥胖T2DM患者糖脂代谢紊乱、增强胰岛素敏感性、改善炎症状态方面具有独特治疗价值。

4 结论

本研究表明，苦酸通调方对痰热互结型超重/肥胖T2DM患者具有多重治疗效果。该方剂不仅能显著缓解患者的临床症状，还能在体质量、血糖和血脂水平有效调控以及降低血清FGF21浓度、提高LXA4水平等方面表现出显著疗效。苦酸通调方作为中医治疗糖尿病的特色疗法，有着深厚的理论根基，其以“苦酸制甜、辛开苦降”为核心，结合通调气机理论，从整体出发对糖尿病进行论治。既往临床研究表明，苦酸通调方在糖尿病前期干预和肥胖型2型糖尿病治疗中展现出显著优势，能有效改善血糖、血脂、IR等指标，减轻体质量。随着中医药现代化研究的深入推进，苦酸通调方有望成为糖尿病防治的创新突破口。尽管目前研究存在单中心、小样本、作用机制尚待深入等局限，但苦酸通调方在糖尿病治疗领域仍具有广阔前景。未来结合精准医学理念，利用代谢组学、基因组学技术，深入研究其作用机制，开展多中心大样本临床研究，并探索与西药联合用药的协同增效作用。为糖尿病治疗提供新策略，彰显传统医学在现代疾病防治中的独特价值。

参考文献

[1] 中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病防治指南（2024版）［J］.中华糖尿病杂志，2025，17（1）：16-139.

[2] MCKENNEY L R， SHORT K D. Tipping the balance： the pathophysiology of obesity and type 2 diabetes mellitu［J］. Surgical Clinics of North America，2011，91（6）：1139-1148.

[3] 卢新妍，林萱，崔静.内脏型肥胖2型糖尿病外周动脉疾病的研究进展［J］.微循环学杂志，2022，32（1）：71-75.

[4] 范雪纯.苦酸通调方对超重/肥胖2型糖尿病胰岛素抵抗及血清同型半胱氨酸影响［D］.长春：长春中医药大学，2024：52-56.

[5] SZCZEPAŃSKA E， GIETKA-CZERNEL M. FGF21： A novel regulator of glucose and lipid metabolism and whole-body energy balance［J］. Hormone and Metabolic Research，2022，54（4）：203-211.

[6] SUDAN W， XIAOYAN Q， CHAO S，et al. The protective effects of lipoxin A4 on type 2 diabetes mellitus： A Chinese prospective cohort study［J］. Frontiers in Endocrinology，2023，14：1109747.

[7] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2020年版）［J］.国际内分泌代谢杂志，2021，41（5）：482-548.

[8] 中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会全科医学分会，等.肥胖症基层诊疗指南（2019年）［J］.中华全科医师杂志，2020，19（2）：95-101.

[9] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则［M］.北京：中国医药科技出版社，2002.

[10] 仝小林，刘喜明，魏军平，等.糖尿病中医防治指南［J］.中国中医药现代远程教育，2011，9（4）：148-151.

[11] 范雪纯，王国强，王艳艳，等.健脾除湿颗粒治疗超重/肥胖糖尿病前期的临床研究［J］.长春中医药大学学报，2025，41（1）：51-54.

[12] 王炜炜，葛显应，程娟.藿朴夏苓汤联合西格列汀治疗肥胖2型糖尿病的临床效果［J］.辽宁中医杂志，2025，52（6）：118-121.

[13] 杨映映，李青伟，高泽正，等.诸糖脂酸上溢中满皆属于浊——仝小林从浊论治代谢综合征［J］.吉林中医药，2018，38（3）：274-278.

[14] 王莹.苦酸通调方对超重/肥胖2型糖尿病患者内脏脂肪含量及血清Omentin-1水平的影响［D］.长春：长春中医药大学，2023：22-23.

[15] 闫冠池，王秀阁，王国强，等.苦酸通调方对HepG2细胞胰岛素抵抗模型中IRS-1、PI3K、Akt蛋白表达的影响［J］.中国老年学杂志，2020，40（2）：392-395.

[16] 卢俊如，侯凯文，王德英.LECT2、FGF21水平在T2DM伴NAFLD患者中的变化及其临床意义［J］.医学分子生物学杂志，2024，21（3）：270-274.

[17] COSKUN T， BINA H A， SCHNEIDER M A，et al. Fibroblast growth factor 21 corrects obesity in mice［J］. Endocrinology，2008，149（12）：6018-6027.

[18] 赵泽宇，刘淼，韩祎，等.白脂素通过NRF2参与肥胖和运动减肥过程中小鼠肝脂合成的调控［J］.中国病理生理杂志，2025，41（4）：732-742.

[19] KLIEWER S A， MANGELSDORF D J. A dozen years of discovery： insights into the physiology and pharmacology of FGF21［J］. Cell Metabolism，2019，29（2）：246-253.

[20] FLIPPO K H， POTTHOFF M J. Metabolic messengers： FGF21［J］. Nature Metabolism，2021，3（3）：309-317.

[21] GENG L， LAM K S L， XU A. The therapeutic potential of FGF21 in metabolic diseases： from bench to clinic［J］. Nature Reviews Endocrinology，2020，16（11）：654-667.

[22] 徐峰，韩庆龙，郭巍，等.脂氧素A4与2型糖尿病早期肾脏疾病相关性观察［J］.中国糖尿病杂志，2018，26（9）：740-743.

[23] 李书芳，吴莉明，范晓利.血清LXA4、γ-GGT、PLD水平与2型糖尿病周围神经病变的关系［J］.山东医药，2021，61（10）：63-66.

基金资助

2024年度吉林省中医药科技项目(2024003)

2024年吉林省自然科学基金项目(YDZJ202401120ZYTS)