Piezo1介导肺纤维化力学机制及中医药研究进展

Mechanism of Piezo1 mediated pulmonary fibrosis mechanics and research progress in traditional Chinese medicine

摘要

特发性肺纤维化（IPF）是一种起病隐匿、预后不良的慢性进展性间质性肺病，目前缺乏有效治疗手段。其核心病理特征——细胞外基质（ECM）硬化所致的肺组织刚度升高，不仅是疾病的重要表现，更是驱动病情持续进展的关键因素。该过程依赖于机械信号转导，而机械敏感离子通道Piezo1在其中发挥重要作用。Piezo1通过感知ECM刚度变化，介导钙离子内流与ATP释放，将机械刺激转化为细胞内生化信号，进而激活多条下游通路，促进上皮-间质转化（EMT）及成纤维细胞活化，最终形成纤维化恶性循环。本文系统阐述IPF中ECM硬化与机械微环境的病理重塑过程，深入探讨Piezo1通道介导机械信号转导的分子机制，并综述中药复方及其活性成分通过调控Piezo1相关通路干预成纤维细胞活化、炎症反应及ECM重塑的潜在作用机制，为中医药靶向力学信号通路治疗IPF提供新的理论依据与治疗策略。

Abstract

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic progressive interstitial lung disease with a latent onset and poor prognosis. Currently, there is a lack of effective treatment methods for this disease. The core pathological feature of IPF is the increased stiffness of lung tissue caused by extracellular matrix (ECM) sclerosis, which is not only an important manifestation of the disease but also a key factor driving its continuous progression. This process relies on mechanical signal transduction, and the mechanically sensitive ion channel Piezo1 plays an important role in it. Piezo1 mediates calcium ion influx and ATP release by sensing changes in ECM stiffness, converting mechanical stimuli into intracellular biochemical signals, thereby activating multiple downstream pathways to promote epithelial-mesenchymal transition (EMT) and fibroblast activation, ultimately forming a malignant cycle of fibrosis. This article systematically elaborates on the pathological remodeling process of ECM sclerosis and mechanical microenvironment in IPF, deeply explores the molecular mechanism of mechanical force signal transduction mediated by the Piezo1 channel, and reviews the potential mechanisms by which traditional Chinese medicine (TCM) compounds and their active components in regulating Piezo1-related pathways to intervene in fibroblast activation, inflammatory response, and ECM remodeling, providing new theoretical basis and treatment strategies for TCM targeting mechanical signaling pathways in the treatment of IPF.

关键词

特发性肺纤维化 / Piezo1 / 生物力学 / 中医药 / 发病机制

Key words

idiopathic pulmonary fibrosis / Piezo1 / biomechanics / traditional Chinese medicine / pathogenesis

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，是最常见的间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）类型之一，预后较差，中位生存期仅为3～5年，且严重损害患者生活质量^[1]。IPF的发病机制涉及Ⅱ型肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cell Ⅱ，AEC Ⅱ）的反复损伤与异常修复、瘢痕组织沉积、成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，以及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的过度累积^[2]。随着肺实质不断被病理性纤维化组织取代，肺组织逐渐硬化，机械特性发生显著改变。值得注意的是，这种组织力学特性的改变并非仅仅是IPF的病理结果，更是驱动疾病进展的关键因素。ECM的过度累积和重塑导致肺组织刚度显著增加，而这种机械微环境的改变需要通过特定的力学信号转导机制被细胞感知和响应。

在这一过程中，力学信号转导扮演着核心角色。它是指细胞将机械刺激转化为生化反应的过程，这一过程依赖于整合素、G蛋白偶联受体及力学敏感性离子通道（如Piezo1、TRP通道）的激活。其中，Piezo1作为2010年新发现的机械敏感阳离子通道，已成为介导机械力与细胞应答的关键分子，该通道广泛参与多种病理生理过程，并在IPF中表现出显著的调控作用，如促进肌成纤维细胞活化、上皮-间质转化及细胞外基质沉积^[3-4]。本文旨在系统阐述Piezo1在肺纤维化机械力微环境改变中的核心地位，探讨其介导的分子机制，并综述中医药通过调节Piezo1相关通路防治IPF的研究进展，以期为IPF的临床治疗提供新的生物力学干预策略。

1 肺纤维化中细胞外基质硬化与机械微环境的病理重塑

在IPF的发展过程中，正常肺组织与纤维化区域呈交替分布，形成高度异质性的病理结构。这种空间分布的不均一性导致肺组织力学微环境显著改变。正常人肺组织的生理硬度约为1.6 kPa，而IPF肺组织可升至约16 kPa，增幅近10倍，局部区域甚至可达50～100 kPa^[5]。ECM硬化是导致肺组织刚度升高的主要原因，也是推动疾病发展的关键因素^[6]。

在生理状态下，ECM由胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白和蛋白多糖等组成，构成动态网络结构，既为肺组织提供结构支撑，又通过生物物理和生化信号精密调控细胞功能。然而，在IPF进程中，致密胶原沉积和弹性纤维断裂逐渐取代正常肺组织结构，导致ECM的力学特性发生显著改变^[7]。此外，ECM交联酶如赖氨酸氧化酶（lysyl oxidase，LOX）及其同源物赖氨酰氧化酶样蛋白1-4（lysyl oxidase-like 1-4，LOXL1-4）在IPF中活性增加，促进胶原交联与稳定，进一步增强基质硬度^[8]。这种ECM组成与结构的变化不仅破坏肺组织正常形态，还直接影响其生物力学特性。

细胞通过机械转导机制感知ECM硬度变化并作出响应，该过程可促进上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）及成纤维细胞活化，最终加剧纤维化进程。机械转导是指细胞将环境中的机械刺激（如基质硬度、牵张力和流体剪切应力等）转化为生化信号的过程。参与该过程的机械感受器主要包括整合素、机械敏感性离子通道（如Piezo1和TRP家族通道）以及G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）。

整合素作为异源二聚体跨膜蛋白，将细胞外基质与细胞内肌动蛋白细胞骨架相连接，从而调节细胞极性、增殖、骨架重组及基因表达^[9]。多种整合素亚型（包括整合素β1、αvβ6、αvβ3、α6等）已被证实与肺纤维化的发生发展密切相关^[10]。ECM刚性增加可诱导整合素活化，促进球状肌动蛋白（globular actin，G-actin）聚合为纤维状肌动蛋白（filamentous actin，F-actin），进而激活下游信号分子，包括Rho/ROCK、心肌素相关转录因子（myocardin-related transcription factor，MRTF）及YAP/TAZ。活化的Rho/ROCK通路可进一步调节肌动蛋白细胞骨架动力学，促进应力纤维形成，并增强MRTF的活性及其核定位^[11]。YAP/TAZ作为机械敏感性转录共激活因子，也可被ECM硬化所激活，入核后与TEA结构域转录因子（TEA domain transcription factor，TEAD）等结合，启动促纤维化基因表达程序^[12-13]。

机械敏感性离子通道（如Piezo1和TRP通道）是细胞膜表面重要的力学感受器，可通过调控钙离子内流将细胞外机械信号转化为细胞内化学信号。GPCRs作为多种致纤维化信号的核心转导器，可通过鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α12/13亚基（guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-12/13，Gα12/13）和鸟嘌呤核苷酸结合蛋白αq/11亚基（guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-q/11，Gαq/11）增强并维持YAP/TAZ的活性，从而放大促纤维化基因表达^[12]。此外，GPCRs还能与转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号协同，共同促进成纤维细胞的活化、增殖与迁移，并抑制其凋亡，加重纤维化进程^[14]。

ECM沉积与力学特征相互强化，形成恶性循环。肺成纤维细胞是ECM的主要调控者^[15]。Asano等^[16]研究发现，基质刚度增加可显著改变成纤维细胞表型：在较硬基质上培养的成纤维细胞呈现更长的梭形形态，并表达更高水平的α-平滑肌肌动蛋白（alpha-smooth muscle actin，α-SMA），同时表现出更强的迁移能力。这一表型转化涉及复杂的力学信号转导过程，外力刺激可促使整合素受体在细胞膜上聚集，进而重塑细胞骨架结构，并将α-SMA整合入应力纤维中，最终导致肌成纤维细胞活化^[17-18]。活化的肌成纤维细胞具有高度收缩性，能够分泌过量ECM成分（如I型和Ⅲ型胶原），进一步加剧基质硬化；而ECM刚度增加又可通过力学转导机制重新激活静息成纤维细胞，形成“肌成纤维细胞活化-ECM硬化-成纤维细胞再激活”的恶性循环^[19]，成为推动IPF持续进展的重要驱动力。

此外，基质硬度增加还可诱导AECⅡ发生EMT，使其获得间质细胞特性。受损或凋亡的AECⅡ会导致机械应力持续升高，而机械应力可激活调转化生长因子β₁（transforming growth factor-β₁，TGF-β₁）及促纤维化反应，加速EMT的发生^[20-21]。Zhang R等^[22]研究发现，将人肺上皮细胞暴露于机械拉伸条件下，上皮标志物（E-钙黏蛋白、细胞角蛋白）表达降低，而间质标志物（波形蛋白、α-SMA和N-钙黏蛋白）表达增加，并推测机械拉伸诱导的EMT可能由Nox1-MK-Notch2-ACE信号通路介导；沉默Nox1、MK或Notch2可明显减弱EMT过程。Froese等^[23]研究表明，在机械力作用下，纤维化大鼠及IPF组织中的活性TGF-β₁可被释放，机械拉伸通过增强TGF-β₁活化而加重体内纤维化反应，从而形成促纤维化微环境。尽管现有研究已揭示ECM刚度在肺纤维化进程中的核心作用，但关于ECM动态重塑的具体分子机制、力学信号转导的时空特异性调控，以及如何精准干预该病理循环等关键科学问题，仍有待进一步深入研究。

2 Piezo1通道介导机械力信号的分子机制

Piezo家族主要由Piezo1和Piezo2两种蛋白组成，于2010年首次被发现^[24]。该家族蛋白在肺、心脏、肾脏、皮肤、膀胱、结肠和软骨等经常受到机械刺激的组织中广泛表达^[25-26]。Piezo家族能够响应多种机械刺激，包括压缩载荷、拉伸载荷、超声载荷、剪切应力以及基质粗糙度和刚度变化等，从而在机械传感与信号转导中发挥关键作用^[27-28]。

从结构上看，Piezo1由约2 500～2 700个氨基酸组成，以同源三聚体形式存在，其三维结构呈现特殊的“螺旋桨”样构型，即三个叶片状结构共同连接一个中央孔道区域，构成离子通透路径^[29]。该独特结构嵌入细胞膜脂质环境中，能够灵敏感知膜张力变化，并通过构象改变将机械信号转化为生化响应^[30]。在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，免疫组织化学结果显示，Piezo1在小鼠肺组织的上皮细胞和内皮细胞中广泛表达^[31]。Piezo1表达上调是肺纤维化发生发展过程中的重要事件，可能是细胞对异常机械刺激的适应性反应，并在肺纤维化的发生和进展中发挥关键作用^[32-33]。

作为机械刺激的重要感受器，Piezo1通过感知组织刚度增加及机械牵张等物理信号，激活两类密切相关且常相互交织的下游信号通路：一类为钙离子（Ca²⁺）内流依赖的信号通路^[34]，另一类为三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）释放依赖的信号通路^[32]。上述两条通路通过复杂的分子交互作用，共同驱动EMT、成纤维细胞活化及细胞外基质沉积，最终促进肺纤维化进展。

2.1 Ca^2⁺内流依赖通路

Piezo1通道激活后，依赖其对Ca²⁺的高通透性，引发胞内Ca²⁺浓度迅速升高，进而激活多条下游信号轴。

2.1.1 钙蛋白酶激活与细胞连接破坏

Piezo1介导的Ca²⁺内流可直接激活钙蛋白酶（calcium-activated neutral protease，Calpain），其中以Calpain2亚型在肺组织中的作用尤为显著^[33]。活化的Calpain可水解细胞间连接的重要蛋白，如血管内皮钙黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-cadherin），破坏肺泡上皮屏障完整性，增加血管通透性，并促进EMT的发生^[35]。在机械通气诱导的肺损伤模型中，Calpain2通过剪切Talin1蛋白进一步调控整合素β1-FAK信号轴的活化，增强成纤维细胞与细胞外基质的黏附能力，从而驱动其向肌成纤维细胞分化，该机制在组织修复与纤维化过程中具有双重作用^[36]。

2.1.2 缺氧诱导因子1α/TGF-β₁正反馈循环

胞内Ca²⁺浓度升高可进一步激活缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）^[37]。HIF-1α作为转录因子可上调TGF-β₁的表达，而后者是公认的促纤维化核心因子。尤为重要的是，TGF-β₁可通过Smad3信号通路抑制转录因子C/EBPβ的表达，而C/EBPβ本身是Piezo1基因启动子的抑制因子。因此，TGF-β₁可间接解除对Piezo1的转录抑制，形成以“Piezo1-Ca²⁺内流-缺氧诱导因子1α-TGF-β₁”为核心的正反馈调控环路^[38]。该循环在辐射诱导的肺纤维化模型中得到验证，抑制Piezo1功能可显著降低TGF-β₁表达并阻断EMT进程。

2.1.3 Ras同源基因家族成员A/Rho关联卷曲螺旋蛋白激酶1通路激活

Ca²⁺信号还可激活Ras同源基因家族成员A（Ras homolog family member A，RhoA）及其下游效应分子Rho关联卷曲螺旋蛋白激酶1（Rho-associated coiled-coil containing protein kinase 1，ROCK1）。活化的ROCK1可引起肌球蛋白轻链磷酸化，诱发细胞骨架重构和收缩性增强，促进静止态成纤维细胞向具有高分泌及收缩特性的肌成纤维细胞转分化^[38]。研究^[39]表明，在机械通气相关肺损伤模型中，抑制Piezo1可显著降低RhoA/ROCK1通路活性，并减轻由此导致的肺水肿与纤维化反应。

2.1.4 Yes相关蛋白/PDZ结合基序的转录共激活因子核转位

Ca²⁺内流还可通过激活p38 MAPK信号，促使Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）与具PDZ结合基序的转录共激活因子（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ）发生核转位^[38]。核内YAP/TAZ与TEA结构域转录因子（TEA domain transcription factor，TEAD）结合后，上调多种促纤维化基因的表达，进一步加剧细胞外基质沉积与组织结构破坏。在periostin阳性的肌成纤维细胞中，特异性缺失Piezo1可显著抑制YAP/TAZ核转位，并减轻博来霉素诱导的小鼠肺纤维化程度，凸显该通路在纤维化中的关键作用^[38]。

2.2 ATP释放依赖通路

Piezo1通道激活介导的Ca²⁺内流可同步激活Pannexin-1半通道，引起细胞内ATP快速释放至胞外微环境^[40]。胞外ATP作为重要的危险信号分子，可通过自分泌和旁分泌方式激活邻近细胞的嘌呤能受体（purinergic receptor，P2受体）^[35]，进而启动多条信号通路。

2.2.1 P2受体激活与炎症反应放大

ATP与P2X7受体结合后，可触发NLRP3炎症小体组装，促进白细胞介素（interleukin，IL)-1β和IL-18等促炎因子的成熟与释放，募集并激活炎症细胞浸润损伤部位^[41]。此外，ATP还可通过P2Y2受体激活核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信号通路，上调肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-6等基因表达，形成持续性促炎微环境，为纤维化发生提供条件^[40]。

2.2.2 嘌呤能信号与EMT促进

ATP依赖的P2受体激活可增强细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）和Akt信号通路活性。这些信号与TGF-β₁/Smad通路形成交叉调控，共同促进EMT进程。实验证据^[37]表明，外源性ATP的加入可逆转Piezo1敲低所致的EMT抑制，表现为上皮标志物下调和间质标志物上调。在机械通气模型中，应用ATP降解酶清除胞外ATP后，EMT标志物表达及胶原沉积明显减轻，进一步证实ATP释放是Piezo1促纤维化作用的重要环节^[41]。

2.2.3 免疫细胞调节与纤维化正反馈

ATP通过P2X4受体增强T细胞受体信号敏感性，促进CD4⁺T细胞活化和Th17细胞分化，从而加剧免疫介导的纤维化进程。在2型先天淋巴细胞中，ATP还可放大Piezo1-mTOR信号轴介导的IL-13偏向性翻译，驱动气道炎症及纤维化发展。

2.3 信号通路协同放大机制

上述两条主干通路并非孤立运作，而是通过多个分子节点相互交织、协同放大，形成复杂调控网络。首先，Ca²⁺-ATP正反馈循环是两条通路协同作用的核心机制之一：Piezo1介导的Ca²⁺内流可直接刺激ATP释放，而胞外ATP又可通过P2X7受体进一步促进Ca²⁺内流，形成自我强化的放大回路。其次，TGF-β₁作为信号整合枢纽协调不同通路输入，Ca²⁺信号通过HIF-1α上调TGF-β₁表达，而ATP信号则通过P2受体增强细胞对TGF-β₁的敏感性，共同促进EMT及细胞外基质合成。最后，YAP/TAZ的协同激活进一步强化机械－化学信号转导，Ca²⁺依赖的p38 MAPK信号与ATP激活的Akt信号均可促进YAP/TAZ核转位，而核内YAP/TAZ又可上调Piezo1表达，形成持续放大的机械－化学正反馈环路。

综上所述，Piezo1通过精密调控Ca²⁺内流与ATP释放两大信号模块，并借助其协同放大机制整合力学与化学信号，在肺纤维化的发生与发展过程中发挥核心作用。针对Piezo1、Calpain、P2受体及YAP/TAZ等关键节点进行干预，可能为肺纤维化的防治提供新的治疗策略。

3 靶向Piezo1防治IPF：中医药的调控与干预策略

IPF在中医理论中归属于“肺痹”“肺痿”等范畴，其典型临床表现为干咳、喘憋气促，且活动后加重。关于IPF的中医病机认识虽尚未完全统一，但普遍认为其病机本质属本虚标实，主要存在两种代表性观点：其一从脏腑辨证角度出发，认为本病以肺气亏虚为本，病久及肾，终致肺肾两虚、气阴两伤，以痰、瘀、毒互结、肺络痹阻为标^[42]；其二基于络病理论，强调本病初起邪袭肺络、肺之气络虚损，进而损及肺之血络，导致气血生化无源，痰、热、瘀、毒等病理因素胶结、郁滞于肺络，最终造成肺络构效失衡^[43]。现代医学在IPF治疗方面虽已取得重要进展，以吡非尼酮和尼达尼布为代表的抗纤维化药物已被国际指南推荐。然而临床证据^[44]显示，这类药物虽可延缓肺功能下降，但在显著改善患者长期生存率和生活质量方面仍存在明显局限。上述现状进一步凸显了中医药在IPF防治中的潜在价值。

由于Piezo1通道蛋白发现时间较短，复方中药或中药活性成分靶向Piezo1信号通路的相关研究尚处于起步阶段。目前研究主要集中于心脑血管疾病^[45]、骨关节疾病^[46]、妇科疾病^[47]和癌症^[48]，而在IPF防治方面的研究相对较少。现有研究^[49]提示，益肾通络方可通过下调Piezo1表达并上调ADM/PLGF-Flt信号通路，从而改善肾脏纤维化；部分益气活血类中药亦可能通过调控Piezo1下游信号通路改善肺纤维化微环境。

从病理机制角度看，Piezo1通过介导机械信号转导，广泛参与成纤维细胞活化、炎症反应调控及细胞外基质重塑等关键过程。因此，系统探讨中医药靶向Piezo1相关信号通路防治IPF具有重要研究价值。下文将围绕中药及其活性成分可能调控Piezo1相关信号通路防治IPF的研究进展进行综述。

3.1 三七总皂苷

三七为活血化瘀之要药，其味甘、微苦，性温，归肝、胃经，具有散瘀止血、消肿定痛之功。三七总皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）是三七的主要有效成分，包含人参皂苷Rg1、Rb1、Rb2、Rb3、Rd、Re以及三七皂苷R1、R2、R3、R6等多种成分。药理学研究^[50]表明，PNS可通过降低炎性因子水平、下调人胚肺成纤维细胞中Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白表达、抑制EMT过程以及促进细胞外基质分解等多种途径发挥抗纤维化作用。PNS可显著改善肺纤维化的病理改变，包括减轻肺动脉胶原沉积、抑制肺小动脉平滑肌间质纤维化、缓解肺泡壁增厚，并促进闭塞毛细血管再通。刘陆等^[51]研究发现，PNS可通过抑制血小板Piezo1通道减少Ca²⁺内流，从而降低钙蛋白酶活性，发挥抗剪切诱导的血小板聚集作用。鉴于活化血小板可通过促进成纤维细胞增殖、调控免疫反应、触发EMT及炎症因子释放等机制参与IPF的进展，提示PNS可能通过该途径干预肺纤维化过程。此外，PNS还可能通过阻断内皮细胞分泌促纤维化介质、抑制内皮-间充质转化、调节免疫细胞募集及外泌体释放等多种方式，改善肺纤维化相关的血管功能障碍和肺泡重塑过程^[52]。

3.2 丹酚酸B

丹酚酸B（salvianolic acid B，SAB）是丹参中重要的水溶性酚酸类活性成分，具有显著的抗氧化、抗炎和抗纤维化作用，在肺部疾病治疗中显示出良好潜力。研究^[53]表明，在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，SAB不仅能够有效抑制氧化应激和炎症反应，还可通过阻断TGF-β₁介导的EMT过程，显著下调MRC-5细胞中α-SMA和Ⅰ型胶原蛋白的表达水平，从而抑制成纤维细胞异常活化；此外，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路在Yoda1诱发的Ca²⁺内流与YAP激活及核转位之间发挥关键桥梁作用。YAP作为IPF进展及血管生成的重要调控因子，其活性受Piezo1-MAPK-YAP/TAZ-JNK信号轴调控，该通路的抑制可显著延缓IPF进程。PAN X等^[54]研究发现，SAB作为Piezo1特异性抑制剂，能够有效阻断氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）及Yoda1诱导的泡沫细胞形成，并通过下调炎症因子表达抑制动脉粥样硬化斑块发展，其作用机制涉及Piezo1-MAPK/YAP信号轴的调控。这一发现不仅揭示了SAB在心血管疾病中的作用靶点，也为其通过干预机械敏感信号通路治疗IPF提供了新的理论依据。此外，裴可等^[55]研究发现，丹参-黄芪配伍可通过抑制Piezo1-YAP/TAZ信号轴减轻炎症反应，其抗炎效果显著优于单用丹酚酸B或黄芪甲苷。

3.3 山奈酚

山奈酚是一种天然黄酮类化合物，主要存在于姜科植物山奈、小檗科植物窝儿七、豆科植物槐树及景天科植物唐古红景天等多种植物中，具有抗氧化、抗炎、抗纤维化以及抑制血小板聚集和黏附等作用。研究^[56]表明，山奈酚对高原肺动脉高压大鼠肺血管内皮具有保护作用，能够降低肺动脉血管纤维化程度，缓解动脉血管重塑，改善慢性低氧所致的肺血管损伤。山奈酚可通过多重机制改善脂代谢紊乱相关的肺纤维化进程，褚天骄等^[57]研究发现，山奈酚能够抑制巨噬细胞泡沫化，有效阻断ox-LDL诱导的巨噬细胞脂质蓄积，其作用机制涉及下调Piezo1–MAPK-核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信号轴，并调控HO-1/Nrf2抗氧化通路；同时，山奈酚还可显著抑制Yoda1诱发的RAW264.7细胞Ca²⁺内流，提示其对机械力信号转导通路具有调节作用。在IPF中，脂代谢紊乱可促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，而山奈酚通过纠正巨噬细胞脂代谢障碍，可能间接抑制肺纤维化进程。

4 结语与展望

特发性肺纤维化的进展并非单纯的被动性瘢痕形成过程，而是由ECM硬化、机械力信号转导及细胞应答共同构成的自我驱动型恶性循环。本文系统阐述了力学微环境改变在IPF发生发展中的核心驱动作用，并重点揭示了机械敏感性离子通道Piezo1在该过程中的关键地位：其通过介导Ca²⁺内流与ATP释放，将物理信号转化为促纤维化的生化应答，形成不断自我强化的病理调控轴。现有研究表明，以三七总皂苷和SAB等为代表的中药活性成分，具有通过调控Piezo1通道干预肺纤维化进程的潜在价值，为中医药靶向力学信号通路治疗IPF提供了新的理论依据。

然而，目前相关研究仍存在一定不足：1）中医药调控Piezo1通路的研究多停留于细胞和动物实验阶段，尚缺乏大规模临床研究以系统验证其临床疗效与安全性；2）中药复方具有多成分、多靶点协同作用特征，其作用机制复杂，传统研究范式难以全面阐释；3）现有研究多聚焦Piezo1下游的Ca²⁺与ATP信号，对力学信号转导的时空动态调控、Piezo1与其他机械敏感通道（如TRPV4）的相互作用，以及中医药干预对肺组织整体力学微环境的调节效应等关键科学问题仍有待深入探索。未来研究应进一步从生物力药理学角度深化机制解析，并加强中医学、生物力学、材料科学及人工智能等多学科交叉融合，为IPF的防治开辟新的研究方向与治疗路径。

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基金资助

首都卫生发展科研专项项目(2024-2-4175)