基于“肾亏毒滞”与氧化应激相关性探讨狼疮性肾炎中医辨治

Exploration of TCM treatment based on syndrome differentiation of lupus nephritis based on the correlation between kidney deficiency and toxin stagnation and oxidative stress

摘要

氧化应激是指氧化与抗氧化系统失衡导致细胞内活性氧积聚引发损伤的过程。狼疮性肾炎（LN）发病与氧化应激相关。基于“肾亏毒滞”理论辨治LN关键病机为“肾虚伏毒，毒损肾络”，发病之本为肾阴亏损、邪毒潜伏，病变之因为毒聚热盛、瘀阻肾络，病笃之基为因损致虚、阴阳两虚。提出以氧化应激为干预靶点分期治疗：潜伏期杜邪截源以抗氧化应激、调免疫，发病期即病防变以清病理产物、抑损伤，加重期攻补兼施以改善微环境、复稳态，具体治法及遣方用药需整体审机、循证立方。

Abstract

Oxidative stress refers to the process in which the imbalance between oxidative and antioxidant systems leads to damage caused by the accumulation of reactive oxygen species within cells. Lupus nephritis (LN) pathogenesis is associated with oxidative stress. Based on the theory "kidney deficiency and toxin stagnation", the key pathogenesis for treatment based on syndrome differentiation of LN is "kidney deficiency harboring toxins, toxins damaging kidney meridian". Its fundamental cause is the loss of kidney yin and latent toxins, the pathological reason is toxin accumulation with excessive heat and blood stasis obstructing kidney collaterals, and the root of the critical condition is deficiency caused by damage, leading to dual deficiency of yin and yang. The staged treatment targeting oxidative stress as an intervention point has been proposed, including the latent phase requiring pathogen elimination and source interception to resist oxidative stress and regulate immunity, the onset phase requiring immediate disease prevention and transformation to clear pathological products and suppress damage, and the exacerbation phase requiring both attack and tonify to improve the microenvironment and restore homeostasis. Specific treatment methods and prescription of medications require comprehensive assessment of the underlying mechanisms and evidence-based formulation.

关键词

狼疮性肾炎 / 氧化应激 / 肾虚毒滞 / 伏毒

Key words

lupus nephritis / oxidative stress / kidney deficiency and toxin stagnation / latent toxin

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种涉及多个系统的慢性自身免疫性疾病，肾脏是常见的靶器官^[1]。狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是系统性红斑狼疮严重的器官表现之一，其临床表现为蛋白尿、血尿、水肿、高血压等，狼疮性肾炎西医病理机制尚未完全阐明，临床治疗效果欠佳，且伴随一定的不良反应^[2]，10%～30%狼疮性肾炎患者在10年内进展为终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）^[3]。氧化应激是指机体在代谢过程中，由于活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生过多，超过抗氧化系统功能阈值，导致细胞内活性氧过载，进而激发细胞氧化应激反应，生成过氧化物造成细胞损伤的病理状态^[4]。肾脏是高代谢器官，其氧化平衡受多种因素调节，当肾功能失调或外因作用时会出现线粒体功能障碍，氧化循环失衡，活性氧会大量蓄积并诱发应激反应，引起细胞结构改变、基因损伤、炎症风暴等多种病理过程，从而加剧疾病进展^[5]。

狼疮性肾炎可归属为中医学“阴阳毒”“水肿”等范畴^[6]，“肾亏毒滞”理论涵括了狼疮性肾炎本虚标实、虚实夹杂的发生发展特点，揭示病机以肾阴亏虚为本、邪毒蕴滞为实。肾阴亏虚则易生邪毒；邪毒搏结血分，血脉痹塞，则成为瘀血；邪毒伤络、瘀血阻滞是导致狼疮性肾炎发生发展的主要因素^[7]，此病机与氧化应激病理过程显著关联。本文基于肾亏毒滞与氧化应激相关性，探讨狼疮性肾炎发病机制，并以标本同治、祛实除因立法，通过中医药干预降低氧化应激靶点损伤，以期为临床治疗狼疮性肾炎开辟新的诊疗方向。

1 肾亏毒滞与氧化应激的相关性

“肾亏毒滞”理论源于中医学“正虚伏毒”思想^[8]，《素问·刺法论篇》载：“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，强调正气亏虚是发病的前提条件。国医大师周仲瑛认为体虚者正气不足难以御邪，邪气易鸱张为毒^[9]。《素问·四气调神大论篇》载：“邪气舍而不去，谓之毒”，阐述了毒邪的形成原因，即邪侵入体，正未御邪，邪留稽滞，久而为毒。机体脏腑功能失调及气血运行紊乱导致体内热毒、痰毒、瘀毒等各类毒邪无法及时排出，长期在体内蓄积便形成了“毒滞”。《金匮要略·心典》云：“毒，邪气蕴结不解之谓”，指出毒邪具有结聚、留滞的特性，是为“毒滞”。

狼疮性肾炎以肾阴亏虚为本，肾虚易受邪，系统性红斑狼疮日久体内必邪盛毒泛，热灼痰瘀，邪侵虚体，肾先受之，因此系统性红斑狼疮病久累及五脏常以肾损先行；肾阴乃肾脏滋养之源，亏虚功能不济，易导致水液代谢失常、气血运行不畅等，进而内生热、痰、湿、瘀等病理产物，蓄积体内可化为毒邪，阻滞气机，形成肾亏毒滞、毒损肾络的病理状态^[10]。氧化应激与肾亏毒滞发生发展过程紧密联系：氧化应激源于机体代谢紊乱，氧化稳态失衡，渐而活性氧或活性氮（reactive nitrogen species，RNS）积聚，此与肾虚功能失调，内外之邪侵留因机相对，乃肾阴亏损、邪浊潜伏之态；活性氧积聚过载引发脂类与蛋白质过氧化反应，促使大量代谢产物在体内蓄积，伴随炎症因子大量释放，此为肾亏毒滞之渐，契合毒聚热盛、瘀阻肾络之征；最终造成细胞结构与DNA损伤，甚至诱导细胞外基质病理性重构，此即肾亏毒滞之末，尽显因损致虚、元气耗损之象。

2 基于“肾亏毒滞”与氧化应激相关性探讨狼疮性肾炎的发病

2.1 肾阴亏损，邪浊潜伏为发病之本

《医宗必读·肾为先天之本》言：“先天之本在肾……先天不足，则禀赋薄弱，易于患病”，强调肾在维持机体抗病能力中的重要性。肾阴亏虚，阴阳生化乏源，机体正气不足，卫外不固，外邪乘虚而入。邪气伏于体内，若复感新邪，内外之邪相互为患，在体内产生热毒、痰湿等邪浊，蓄积潜伏体内，成为发病的基础。《素问·逆调论篇》言：“肾者水藏，主津液”“阴虚则内热”，肾阴不足则津液化源匮乏，虚火灼津，致津液黏滞、浓缩成痰浊、湿浊等邪浊。肾阴亏损、邪浊潜伏病理状态与体内氧化-抗氧化系统失衡、自由基过剩状态基本一致。肾阴不足时，阴不制阳，致使虚热内生，临床可见五心烦热、潮热盗汗、口燥咽干等燥热症状；氧化应激前期，当机体氧化-抗氧化系统失衡，活性氧出现轻度蓄积，会刺激细胞代谢亢进，使基础代谢率升高，出现轻微发热感、皮肤干燥、口干等类似“阴虚内热”自觉症状。研究^[11]表明，采用益肾养阴法干预MRL/lpr小鼠，可有效降低血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，提高血清超氧化物岐酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）活性，减少活性氧对组织的损伤，达到保护靶脏器的目的，证明狼疮性肾炎的发病与肾阴亏虚、邪浊生成及机体氧化-抗氧化系统的失衡存在紧密联系。

2.2 毒聚热盛，瘀阻肾络为病变之因

肾阴亏虚乃发病之基，毒聚热盛为病变之因，此病虚实夹杂，相互为因，日久必实者愈实，虚者愈虚，渐进累及肾络。狼疮性肾炎病程日久，蕴伏之浊邪日渐胶结凝聚，加剧气血津液输布障碍，因果相化，最终浊毒相互助长，诸毒泛发。肾主水液输布排泄之功失常，水湿停滞难祛，加之阴虚内热蒸腾使湿邪愈发黏滞稠厚，难以化解，遂成痰湿浊毒。痰湿浊毒入营化郁，郁久化热使体内燥热渐盛；正虚易感六淫，邪随质化，虚热与邪热交织，进而热炽化毒。热毒如火炽，灼伤津液、煎炼气血，复加痰湿阻滞、阴亏营血生化乏源，遂至瘀血始生；正虚不运，机体消散瘀浊不及，久瘀加剧热毒，终至营血败瘀，恶血成毒；痰热瘀毒相互胶结，加快病情进展。《临证指南医案·积聚》言：“初为气结在经，久则血伤入络”，肾络纤细易滞，痰热瘀毒乘肾虚之体而壅塞肾络，阻滞肾脏受气血津液之濡养，加剧功能失常，久之则毒损络膜，瘀血窒络，络痹与毒聚结行，形成实者愈实，虚者愈虚之象。

氧化失衡不复，活性氧过量积聚，引起病理分子反应，此过程与毒聚损络发展历程类同。生理状态下，脂质、蛋白质乃精微物质为细胞所用而营周全身；病理状态下，氧化失衡（肾阴亏虚），脂质、蛋白质与活性氧反应生成大量过氧化物（痰湿毒），过氧化物会进一步激活核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）炎症通路及炎症小体，促进释放大量炎症因子（热毒）^[12]，过氧化物及炎症因子通过激活内皮细胞及上调凝血因子基因表达等多种方式促进凝血因子形成并释放，微血栓形成（瘀毒）。凝血系统（瘀毒）又可促进炎症网络（热毒）及过氧化物（痰湿毒）生成，形成痰湿热瘀毒互结的微观环境。因此可将氧化失衡导致的反应产物堆积类同于肾虚失功导致的机体浊毒凝聚。研究^[13]观察氧化应激小鼠模型，随着可控的增加活性氧生成小鼠血液中凝血因子浓度亦逐渐升高，并且血液呈高凝状态，此亦与毒邪凝聚导致瘀窒脉络相合，为凝血因子聚集的宏观体现。

2.3 因损致虚，元气耗损为病笃之基

狼疮性肾炎病程迁延，毒邪久稽肾络，致肾之阴阳俱损、肾之功能衰退，五脏失养，元气衰败，病势日笃。肾为先天之本，主藏精而寓元阴元阳，乃元气之根。《景岳全书·传忠录中·虚损》云：“五脏之伤，穷必及肾；元气之败，多由精伤”。毒邪久羁，暗耗肾精，肾精亏虚则元气生化乏源，五脏失其所养，功能渐次衰退：水不涵木，肝失柔养，疏泄失常；肾阳亏损，火不暖土，脾失温煦，运化无权；肾阴亏虚，金水不能相生，肺失濡润，宣降失司；肾精亏耗，水火失济，心阳不振，血运无力。五脏功能受损，气血生化与输布失常，推动运化无力，水湿痰瘀不得宣泄，反助毒邪滋生，毒邪又进一步耗伤元气。元气亏虚日久，血失统摄，加重瘀毒，气血生化乏源，营衰卫弱，阳虚加重，正气更亏，温煦失职，寒凝内生，与瘀毒相结，更伤元气，形成因虚致病，因病更虚的恶行循环。如此反复，终至元气亏耗日甚，病势日笃。

氧化失衡导致DNA损伤，线粒体结构破坏，细胞结构损伤坏死，能量供应衰竭等与“因损致虚，元气损耗”发展过程契合。氧化应激产生大量过氧化物（痰湿毒）、炎症因子（热毒）、凝血因子（瘀毒）等逐渐损伤细胞、DNA，破坏细胞生理结构，打破线粒体质量控制失衡，造成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成严重不足，进一步降低钠钾泵活性及细胞修复能力，超过细胞及线粒体自噬能力，导致受损及衰老的细胞、线粒体清除不及，形成恶行循环，终致细胞能量供应衰竭（元气耗损）、诱发细胞凋亡（脏腑功能衰退）^[14]。细胞损伤释放的内容物加剧氧化应激反应及代谢产物增加，加速细胞及线粒体破坏，进一步能量衰竭及组织坏死（因损致虚）。因此可将氧化失衡导致的细胞损伤、凋亡，线粒体质量控制失衡，能量衰竭类同于因损致虚导致的机体元气损耗。线粒体ATP合成减少可导致细胞能量供应不足，这与中医“元气亏虚”所致“推动无力”的病理表现高度吻合^[15]。

3 从“肾亏毒滞”理论辨治狼疮性肾炎

3.1 潜伏期杜邪截源：滋阴填精，扶正截邪

狼疮性肾炎潜伏期以“肾阴亏损、邪浊潜伏”为核心病机，此时肾阴亏虚为本，邪浊蓄积为标，病情多隐匿，或仅见轻微燥热之象（如烦热、口干、盗汗等）。治疗当以“杜邪截源”为要，即通过滋阴填精以固肾本、扶正培元以御邪侵，治法以滋阴填精、扶正截邪为主。肾阴为先天之本，滋补肾阴可复其津液生化之源，纠正“阴虚内热”之偏。肾阴得充则正气渐复，卫外功能增强，可抑制外邪入侵与内邪滋生，实现“扶正以截邪”的目的。方药选择上需以滋阴补肾、填精益气为核心，兼顾清泻虚火、渗湿泄浊。选用六味地黄丸加减治之，方中以熟地黄为君，直入肾经，大补真阴；臣以山茱萸、山药，山茱萸可补肝肾而固精关，协同熟地黄摄纳精微；脾为后天之本，补后天以养先天，山药既能补脾益胃，又兼能固摄下焦；佐以泽泻、牡丹皮、茯苓，熟地黄滋腻，泽泻淡渗利湿，防止补阴过滞，使补而不壅；肾阴虚易致肝火偏旺，牡丹皮苦寒，清泻虚热，防止山茱萸温涩助火；茯苓助山药健脾，防湿浊内停，使补阴不碍脾运；全方标本兼顾，既补肾阴（本），又清虚热、利湿浊（标）。现代研究^[16]证实，六味地黄丸的有效成分可抑制氧化应激反应，降低细胞内活性氧水平，同时具有免疫调节作用，能抑制过度免疫应答，防止外邪诱发的免疫损伤。若虚热症状较明显，可加用知母、黄柏组成知柏地黄丸，增强滋阴降火之力，进一步抑制虚火灼津成浊的过程；若兼见津液不足、口干明显，可合用增液汤（玄参、麦冬、生地），通过滋阴润燥以复津液输布之常；若兼见痰湿内停，可加用半夏、苍术、萆薢燥湿祛痰；若兼见气虚乏力，可加用黄芪、党参益气固表，增强卫外之功。临证施治当观证候之变化，灵活化裁。

3.2 发病期即病防变：清热解毒，祛邪化瘀

狼疮性肾炎发病期以“毒聚热盛、瘀阻肾络”为核心病机，此时肾阴亏虚之本未除，而痰湿、热毒、瘀毒等实邪相互胶结，壅塞肾络，病情多较明显，可见水肿、蛋白尿、肌肤瘀斑、烦热口渴等表现。治疗当以“即病防变”为要，即通过清热解毒以祛实邪、祛瘀通络以畅肾络，治法以清热解毒、祛邪化瘀为主。热毒得清则火势自减，可避免其灼伤津液、煎炼气血；毒邪得祛则脉络自通，能恢复肾脏受气血津液濡养之常，防止实邪进一步耗伤正气、加重肾损。方药选择上需以清热解毒、活血化瘀为核心，兼顾滋阴护肾、祛湿泄浊。可选用犀角地黄汤合五味消毒饮加减治之，方中犀角（现代多以水牛角代替）清热凉血、解毒化斑，为君药；生地黄凉血滋阴、止血养阴，既助水牛角清热，又防热伤阴血，为臣药；赤芍、牡丹皮清热凉血、活血散瘀，助君药凉血解毒，又可化瘀通络，共为佐药；再合五味消毒饮中金银花、野菊花、蒲公英等，增强清热解毒、消散痈肿之力，针对热毒炽盛之象。全方合用可达清热解毒、凉血化瘀之功，既能祛实邪（热毒、瘀毒），又能兼顾护阴，符合发病期虚实夹杂的病机特点。现代研究^[17-19]表明，此类方药中的有效成分可抑制NF-κB炎症通路激活及炎症因子释放，同时能调节凝血功能，降低血液高凝状态，与“清热解毒、祛邪化瘀”治则契合。若痰湿较盛，见胸闷、苔腻等，可加用茯苓、泽泻、薏苡仁等利湿化痰；若肾阴亏虚仍明显，见腰膝酸软、口干等，可加用熟地黄、山药等兼顾滋阴；若瘀血显著，见肌肤瘀斑明显、舌有瘀点等，可加用丹参、红花、桃仁等增强活血化瘀之力。临证时需根据热毒、瘀毒、痰湿的偏重灵活调整用药。

3.3 加重期攻补兼施：育阴扶阳，疏滞解毒

狼疮性肾炎加重期以“肾之阴阳俱损、痰湿瘀毒内盛”为核心病机。此时病程迁延日久，阴损及阳，致肾阳亦亏，阴阳两虚为本；元气损耗，无力运化水湿、推动血行，水湿、痰瘀等毒邪尚存，滞于肾络，形成标实之证，临床可见水肿加重、尿少、乏力、畏寒与烦热并见等表现。治疗当以“攻补兼施”为要，即通过育阴扶阳以复肾之阴阳、疏滞解毒以除有形实邪，治法以育阴扶阳、疏滞解毒为主。育阴扶阳可固肾之根本，阴得滋养则津液有源，阳得温煦则气化有权，阴阳互生互济，元气生化渐充，正气得以振作；疏滞解毒则能祛除肾络中停滞的痰、湿、瘀等毒邪，减少其对五脏的进一步耗伤，避免“因邪致虚”的恶性循环。方药选择上可选用大补元煎加减治之，方中以人参为君，大补元气、固护脾肾，助气血生化；臣以熟地黄，滋阴养血、填精益髓，与人参相配，气阴双补，兼顾阴阳；山茱萸补肝肾、涩精气，山药健脾益胃、固护后天，二者协同补养先后天，助君臣药扶正之力；杜仲温补肾阳，使阳生阴长，兼顾阴阳互根之理；佐以当归养血活血，使补而不滞，且能通络以助瘀毒消散。研究^[20]发现，大补元煎可增加海马区磷酸化AMPKα和SIRT1表达，增强线粒体生物合成，改善细胞能量供应。若正气亏虚较著，可重用人参、熟地黄；若瘀毒较著，可加丹参、赤芍活血化瘀、清解热毒；湿浊内停者，加茯苓、泽泻渗湿泄浊，使湿有出路；热毒明显者，加金银花、连翘清热解毒，遏制毒邪滋生。全方攻补并行，既育阴扶阳以固元气（补），又疏瘀滞、解热毒以祛病邪（攻），使正气渐复而邪无留恋之地。临证需根据阴阳虚损侧重及实邪性质，灵活调整补泻比例，使扶正不助邪、祛邪不伤正。

4 小结

本文从“肾亏毒滞”理论与氧化应激之间蕴含的医学生物联系拓展分析狼疮性肾炎发病发展机制，从医学微观角度丰富“肾亏毒滞”理论内涵，为中医认识自身免疫疾病因机演变、深入挖掘氧化应激与狼疮性肾炎内在联系提供新思路。中医药借助氧化应激防治自身免疫疾病及其并发症尚处探索阶段，微观视角探索有助于推动中医药在自身免疫疾病治疗中的临床应用突破。将分子生物学机制与中医宏观理念交叉融合，既能为中医药理论的现代化发展提供创新思路和实证基础，又可凸显中医药在自身免疫疾病治疗中的特色优势。

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基金资助

河南省中医药青苗人才第二批培养项目(豫卫中医函〔2021〕16号)

全国老中医药专家学术经验继承项目(国中医药人教函〔2022〕76号)