加味八珍汤干预肺癌患者放射性肺炎的临床研究

Clinical study on the intervention of modified Bazhen Decoction in radiation-induced pneumonia in lung cancer patients

摘要

目的 探索加味八珍汤干预放射性肺炎（RP）的临床疗效。 方法 选取需胸部调强放疗的Ⅰ-Ⅲ期肺癌患者124例，分为观察组与对照组，各62例。观察组给予放疗联合加味八珍汤治疗，对照组给予单纯放疗治疗。评估2组放疗前后1、2、3个月CT影像、中医证候积分、卡氏功能状态评分（KPS）、肿瘤标志物及C反应蛋白（CRP）水平变化情况，比较2组放射性肺炎发生率与分级差异。 结果 观察组放射性肺炎发生率（23.21%，13/26）显著低于对照组（44.83%，26/58）（P＜0.05）。中医证候积分显示观察组症状持续改善（P＜0.05），KPS评分更优（P＜0.05），且CRP水平升高幅度显著低于对照组（P＜0.05）。2组肿瘤标志物比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 加味八珍汤可显著降低肺癌患者放射性肺炎发生率，改善患者临床症状及生活质量，安全性良好。

关键词

肺癌 / 放射性肺炎 / 加味八珍汤

Key words

lung cancer / radiation-induced pneumonia / modified Bazhen Decoction

Abstrac: Objective To explore the clinical efficacy of modified Bazhen Decoction in the intervention of radiation-induced pneumonia (RP). Methods A total of 124 patients with stage I-III lung cancer requiring chest intensity-modulated radiotherapy were enrolled and divided into the observation group and the control group, with 62 cases in each group. The observation group received radiotherapy combined with modified Bazhen Decoction, while the control group received radiotherapy alone. The changes in computed tomography (CT) images, traditional Chinese medicine (TCM) syndrome scores, Karnofsky Performance Status (KPS) scores, and the levels of tumor markers and C-reactive protein (CRP) were assessed before radiotherapy and at 1, 2, and 3 months after radiotherapy in two groups. The incidence and severity grading of RP were compared between two groups. Results The incidence of RP in the observation group (23.21%, 13/26) was significantly lower than that in the control group (44.83%, 26/58) (P<0.05). The TCM syndrome score showed sustained symptom improvement in the observation group (P<0.05), the KPS score was better in the observation group (P<0.05), and the increase in CRP level was significantly lower than that in the control group (P<0.05). There was no statistically significant difference in tumor marker between two groups (P>0.05). And there was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups (P>0.05). Conclusion Modified Bazhen Decoction can significantly reduce the incidence of radiation-induced pneumonia in lung cancer patients, improve clinical symptoms and quality of life, with good safety.

流行病学数据显示，约60%的胸部肿瘤患者需接受放射治疗，其中45%将放射治疗作为初始治疗方案^[1]。放射性肺损伤是胸部肿瘤放射治疗后常见的并发症，其病理过程主要包括早期放射性肺炎和晚期放射性肺纤维化。放射性肺损伤为常见的剂量限制性毒性反应，制约放疗与其他治疗手段联合应用，还可能导致治疗中断，影响肿瘤控制效果，降低患者生活质量，增加医疗经济负担^[2]。放射性肺炎发生发展与多种炎症细胞、细胞因子及信号通路交互作用密切相关^[3-5]。放射线属中医学“燥热邪毒”，易损伤肺阴，导致“肺热津伤”，临床表现为干咳、气促等气阴两虚证候，与《医门法律》述“燥邪伤肺”病机相符。放射性肺炎核心病机可概括为“本虚标实”，以肺阴亏损为本，痰、热、瘀互结为标。临床实践表明，中医干预能有效减轻放射性肺损伤，预防继发感染并抑制肺纤维化进程，具有安全性高、不良反应少的特点^[6]。基于中医药“治未病”理念，本研究以八珍汤为基础方化裁创制加味八珍汤，采用前瞻性队列研究设计，观察加味八珍汤对放射性肺炎的干预效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2023年12月－2024年12月在吉林省肿瘤医院放疗中心接受胸部调强放射治疗的Ⅰ-Ⅲ期肺癌患者124例，分为观察组和对照组，各62例。根据近年临床研究文献分析^[7-9]与《现代流行病学》中样本量计算公式^[10]病例脱落主要由于继发性肺炎、失访、治疗中断和拒绝随访等原因造成，观察组脱落6例，对照组脱落4例，本研究最终纳入112例患者，观察组56例，对照组58例。观察组，男45例，女11例，平均（61.30±8.09）岁；有吸烟史者10例，无吸烟史22例，曾有吸烟史24例；有化疗史25例，无化疗史31例；有靶向药物治疗史2例；采用化疗联合免疫治疗20例，未采用化疗联合免疫治疗36例；临床病理特征：接受VMAT放疗42例，TOMO放疗14例；病理类型：鳞癌18例，腺癌13例，小细胞癌25例；临床分期：Ⅲ期49例，Ⅰ期2例，Ⅱ期5例。对照组，男43例，女15例，平均（62.83±8.86）岁；有吸烟史者14例，无吸烟史19例，曾有吸烟史25例；有化疗史29例，无化疗史29例；有靶向药物治疗史2例；采用化疗联合免疫治疗18例，未采用化疗联合免疫治疗40例。临床病理特征：接受VMAT放疗37例，TOMO放疗21例。病理类型：鳞癌17例、腺癌11例，小细胞癌30例；临床分期：Ⅲ期46例，Ⅰ期4例，Ⅱ期8例。2组年龄、性别、手术史、吸烟史、治疗史、放疗方式、肺癌类型及临床分期等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究方案通过吉林省肿瘤医院的伦理委员会审核（202312-054-01）。

1.2 诊断标准

西医诊断标准，1）参考《原发性肺癌诊疗指南》^[11]作为诊断标准。肺癌临床分期标准参照美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期定义（第8版，2017年）^[12]中肺癌分期标准。2）放射性肺炎的诊断标准参照采用中国协和医科大学出版社2018年出版的《肿瘤放射治疗学》。中医诊断标准，参照《恶性肿瘤中医诊疗指南》^[13]制定气阴两虚型肺癌标准：1）主症：咳嗽，咳痰或痰中带血，胸闷，气促；2）兼症：神疲乏力，干咳少痰，少气懒言，五心烦热，口干咽燥；3）舌脉：舌淡红或舌红，有齿痕，苔少或薄，脉象细数或沉细。具备主症和次症各2项，并结合舌脉，可确诊。

1.3 纳入标准

1）经病理确诊的Ⅰ-Ⅲ期原发性肺癌患者，需接受肺调强放疗治疗，且中医辨证为气阴两虚型者；2）年龄18～75岁，性别不限；3）首次接受肺部放疗者；4）卡氏功能状态评分（Karnofsky Performance Status，KPS）评分≥70分且美国东部肿瘤协作组体能状态评分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG）0～2分，预计生存期≥6个月；5）无严重基础疾病者；6）签署知情同意书。

1.4 排除标准

1）严重心脑血管疾病者或活动性感染；2）对研究药物过敏或有严重药物过敏史；3）妊娠、哺乳期妇女或精神疾病患者；4）入组前4周内参与其他临床试验；5）正在服用其他中药治疗者；6）未控制的其他肺部疾病患者；7）接受过胸部手术后者；8）既往有胸部放疗史者；9）实验室检查异常者：入组前血红蛋白＜80 g·L^-1，中性粒细胞绝对值＜1.5×10⁹·L^-1，血小板计数＜50×10⁹·L^-1；丙氨酸氨基转移酶 （alanine aminotransferase，ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）＞3×ULN，总胆红素（total bilirubin，TBIL）＞1.5×ULN；血肌酐＞1.5×ULN。

1.5 剔除与脱落标准

剔除标准：1）病情进展需紧急医疗干预者；2）受试者自行退出研究。脱落标准：签署知情同意书并通过筛选成功入组受试者，如未能完成方案规定的既定观察周期，即为脱落病例。

1.6 治疗方法

本研究采用Elekta Infinit直线加速器（6 MV-X射线）和Radixact螺旋断层放疗系统实施放射治疗，通过Philips Brilliance CT Big Bore进行模拟定位，并基于MIM Maestro软件靶区勾画，严格遵循美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南制定放疗方案。根治性放疗：T1-3N0M0：仅照射临床病灶（CTV=GTV）；T1-4N1-3M0：覆盖原发灶+转移淋巴结（GTV+受累淋巴引流区）。剂量方案：50～60 Gy/25～30次/5～6周，实施IGRT动态调整。剂量限制标准：V20≤25%，V5≤60%，MLD≤20 Gy，脊髓≤45 Gy。观察组在放疗基础上，口服加味八珍汤治疗。方药组成：生地黄20 g，当归15 g，川芎15 g，赤芍15 g，人参10 g，白术20 g，茯苓30 g，炙甘草15 g，玉竹20 g，桔梗5 g。所有汤剂由吉林省肿瘤医院中药房制剂室统一煎煮，每日2次，每次150 mL，早晚饭后温服。于放疗开始时服用，直至放疗结束。对照组给予单纯放疗。

2组放疗期间发生放射性肺炎（radiation-induced pneumonia，RP）患者均采用标准治疗方案：1）轻度放射性肺炎仅需对症处理；2）中重度放射性肺炎给予泼尼松（1 mg·kg^-1·d^-1）或等效甲强龙，症状缓解后每周减量10%～20%，重症者静脉甲强龙（40～80 mg，每日2次）；3）抗生素仅用于合并感染者；4）支持治疗包括维持脉搏血氧饱和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO₂）＞90%（高流量氧疗或无创通气）、高蛋白高热量营养支持及镇咳镇痛（可待因/吗啡缓释片）。放疗期间对可能出现的放射性食管炎、骨髓抑制、胃肠道反应、癌性疼痛以及既往需要治疗的疾病情况，予以对症允许的药物治疗。

1.7 观察指标与疗效评价

本研究的主要评价指标为放射性肺炎的发生率及其分级情况。次要评价指标包括放疗前与放疗后1、2、3个月的中医证候积分和外周血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平变化，以及放疗前与放疗后3个月的肿瘤标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）水平和KPS评分的对比分析。

1.7.1 放射性肺炎的发生率及其分级情况

放射性肺炎分级依照美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）制定的急性放射性肺损伤的分级标准评定：0级，无变化；1级，轻微干咳或劳累时呼吸困难；2级，持续性咳嗽，需要麻醉性镇咳药，轻微用力时呼吸困难，影像检查无变化或有轻微棉絮状或片状影；3级，严重咳嗽，麻醉性镇咳药无效，安静时呼吸困难，影像检查呈致密影，间断性吸氧或激素治疗；4级，呼吸功能不全，持续吸氧或辅助通气。放射性肺炎发生率=发生例数/总例数×100%。

1.7.2 中医证候积分

评估放疗前与放疗后1、2、3个月中医证候积分。根据《中药新药临床研究指导原则》^[14]相关标准构建中医证候评估体系，无症状0分、轻度1分、中度2分、重度3分。

1.7.3 肿瘤标志物水平

评估放疗前与放疗后3个月肿瘤标志物（CEA、NSE、CYFRA21-1）水平。采用化学发光免疫分析法检测血清CEA、NSE、CYFRA21‑1水平，仪器根据标准曲线自动计算浓度，记录各指标数值。

1.7.4 KPS功能状态评分

放疗前、治疗后评测2组KPS功能状态评分，总分0～100分，分值越高表示患者功能状态越好。

1.7.5 外周血清C反应蛋白水平变化

采用免疫比浊法检测外周血清CRP水平，全自动生化分析仪自动校准、计算并测定血清CRP浓度。

1.8 安全性评价标准

治疗期间，严密监测患者生命体征、实验室指标及心电图。生命体征涵盖体温、心率、呼吸频率与血压；实验室检查包括血常规、尿常规及肝肾功能等。

1.9 不良反应发生情况

依据《中药新药临床研究指导原则》^[14]，结合国际通用标准（CTCAE 5.0）^[15]，制定五级安全性评价体系。1级（无症状），未观察到任何不良反应或药物相关毒性（adverse drug reaction，ADR），实验室检查指标及生命体征均处于基线波动范围内；2级（轻度），出现短暂、可耐受的轻微症状（如乏力、头晕）或实验室指标异常，无需干预即可自行恢复；3级（中度），发生具有临床意义的不良反应，需暂停试验药物并采取针对性治疗；4级（重度/危机生命），出现严重器官功能障碍、不可逆损伤或危及生命的并发症，须立即终止试验药物；5级（死亡），死亡。

1.10 统计学方法

使用SPSS 29.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（\overline{x}±s）表示，组间比较行独立样本t检验；非正态分布数据以中位数（四分位间距）表示，组间比较行Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，等级资料行非参数秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组放射性肺炎分级和发生率比较

见表1。

2.2 2组各时间节点中医临床症状评分比较

见表2。

2.3 2组放疗前、放疗3个月后肿瘤标志物比较

见表3。

2.4 2组中医证候疗效比较

见表4。

2.5 2组放疗前后KPS评分比较

见表5。

2.6 2组各时间节点血清CRP水平比较

见表6。

2.7 2组不良反应发生情况比较

见表7。

2.8 安全性评价

2组治疗期间生命体征、心电图及实验室检查均未出现明显异常。安全性监测显示，观察组出现1～2级不良反应10例（17.86%），主要表现为乏力（2例）和厌食（1例）；对照组发生1～2级不良反应19例（32.76%），主要表现为乏力（3例）、厌食（2例）和手臂麻木（1例）。不良反应均为轻度且可自行缓解，经评估均与放疗相关，未进行特殊干预。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

八珍汤出自《瑞竹堂经验方》，由四物汤和四君子汤组合而成，具有气血双补的作用。李小军等^[16]使用八珍汤辅助放化疗治疗中晚期食管癌45例临床观察中发现，八珍汤治疗组不良反应放射性肺炎发生率显著低于放化疗对照组（P＜0.05）。研究^[17]探析八珍汤治疗结直肠癌机制，结果发现八珍汤可逆转相关炎症和凋亡基因异常表达，通过调节PI3K-AKT、P53和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等信号通路抑制结直肠癌的进展，还能够增加荷瘤小鼠的T细胞数量并促进T细胞活化，增强对结直肠癌的免疫功能。

本研究根据放射线为热毒，最伤津液，肺为娇脏，最怕热邪的特点，将加味八珍汤方剂原方中熟地黄更换为滋阴清热凉血的生地黄，并加入玉竹，甘平质润，能养阴生津益肺胃，虽作用和缓，但不滋腻敛邪；桔梗，味苦辛、性平，可以开宣肺气，祛痰排脓，引药上行入肺经，《神农本草经》载“桔梗主胸胁痛如刀刺，腹满肠鸣幽幽，惊恐悸气”。本方以清热凉血、滋阴润燥、调和补益理念辅助干预肺癌患者放疗过程中放射性肺炎发生，既有补脾益肺、扶助正气的固本之策，又有针对放射性肺炎燥热邪毒滋阴清热之标，标本兼顾，充分发挥中医治未病思想。

本研究结果显示，观察组放射性肺炎发生率显著低于对照组（P＜0.05），且中医证候积分（咳嗽、咳痰、胸闷、气促等）及KPS评分改善更明显（P＜0.05），表明加味八珍汤不仅能降低放射性肺炎的发生风险，还能提高患者的生活质量。观察组血清CRP水平增幅显著低于对照组（P＜0.05）。研究^[18-20]表明，放射性肺炎患者血清CRP水平显著高于非放射性肺炎对照组，并且随着放射性肺炎损伤程度增加而升高。研究^[21]指出，CRP是肺癌患者放射性肺炎早期预测的重要指标。本研究结果与既往报道一致，提示加味八珍汤可能通过抑制炎症反应减轻肺组织损伤。本研究结果显示，加味八珍汤降低了临床放射性肺炎发生率，其CT影像学表现也更优于对照组，血清CRP水平升高幅度更小，提示加味八珍汤具有减轻放射性肺损伤严重程度的潜在作用。2组肿瘤标志物水平差异无统计学戆卵，说明加味八珍汤降低放射性肺炎的发生率，对肺癌肿瘤标志物水平有一定调节作用，但其效果与对照组相当，未显示出额外优势。安全性方面，观察组不良反应发生率与对照组相当，未见3级以上不良事件，证实加味八珍汤临床应用的安全性良好。

综上所述，加味八珍汤可显著降低肺癌患者放射性肺炎发生率，有效减轻患者炎症反应，改善中医证候评分及生活质量，且安全性良好，表明中药在干预放射性肺炎上有一定优势，值得进一步深入研究。

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基金资助

2024年度吉林省中医药科技项目(2024120)