基于铁死亡-免疫微环境互作机制的中医药干预肝细胞癌研究进展

Research progress in traditional Chinese medicine intervention in hepatocellular carcinoma based on the ferroptosis and immune microenvironment interaction mechanism

摘要

肝细胞癌（HCC）因其高异质性与免疫逃逸，现有治疗手段效果有限。铁死亡作为一种铁依赖性的程序性细胞死亡，为HCC治疗开辟了新途径。其关键作用不仅在于直接杀伤肿瘤细胞，更在于它能作为一种免疫原性细胞死亡（ICD），通过释放损伤相关分子模式，将免疫抑制性的“冷”肿瘤转变为免疫激活的“热”肿瘤，从而重塑肿瘤免疫微环境（TIME）。这一“铁死亡-ICD-免疫微环境重塑”构成了激活抗肿瘤免疫、克服治疗耐药的核心桥梁。中医药以其多靶点、整体调节的优势，在精准调控此核心轴中展现出独特潜力。研究证实，中药可通过干预铁代谢等通路有效诱导铁死亡，协同增强抗肿瘤免疫效应。本文旨在系统阐述该核心机制，探讨中医药与现代免疫疗法联合治疗HCC的新策略，为临床提供新思路。

Abstract

Hepatocellular carcinoma (HCC) exhibits limited efficacy with current treatments due to its high heterogeneity and immune evasion. Ferroptosis, as an iron-dependent programmed cell death, opens new avenue for HCC therapy. Its crucial role lies not only in directly killing tumor cells, but more importantly in its capacity to function as a form of immunogenic cell death (ICD). By releasing damage-associated molecular patterns (DAMPs), ferroptosis can transform immunosuppressive "cold" tumors into immuno-activated "hot" tumors, thereby remodeling the tumor immune microenvironment (TIME). This "ferroptosis - ICD - immune microenvironment remodeling" pathway forms a pivotal link for activating anti-tumor immunity and overcoming therapeutic resistance. With its multi-target and holistic regulatory advantages, traditional Chinese medicine (TCM) demonstrates unique potential in precisely modulating this core axis. Studies have confirmed that TCM can effectively induce ferroptosis by intervening in pathways such as iron metabolism, synergistically enhancing anti-tumor immune effects. This paper aims to systematically elucidate this core mechanism and explore new strategies for combining TCM with modern immunotherapy in the treatment of HCC, offering new perspectives for clinical practice.

Graphical abstract

关键词

铁死亡 / 肝细胞癌 / 免疫微环境 / 中医药

Key words

ferroptosis / hepatocellular carcinoma / immune microenvironment / traditional Chinese medicine

根据2022年全球肿瘤流行病学最新数据显示，肝癌在癌症相关死亡中位居第三位^[1]。我国是肝癌高发国家，肝癌发病率居恶性肿瘤第五位，死亡率位列第二，且在我国男性人群中其发病率与死亡率长期居于前列^[2]。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的肝癌组织学类型，占原发性肝癌的75%～85%，其发病与慢性肝炎、肝硬化及代谢综合征密切相关^[3]。铁死亡是一种依赖铁催化、以脂质过氧化为特征的程序性细胞死亡方式。

HCC细胞铁负荷高、代谢活跃，对铁死亡高度敏感。铁死亡可诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD），释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）等信号分子，激活树突状细胞（dendritic cells，DCs）与T细胞反应，从而实现肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）的重塑。该“铁死亡-ICD-免疫微环境重塑”机制为打破免疫耐受、增强免疫治疗敏感性提供了新思路。中医药在调控铁代谢、氧化应激及免疫稳态方面具有多靶点、低毒性优势。多种中药成分已被证实可诱导HCC细胞铁死亡，促进ICD发生并改善TIME。本文围绕该桥梁机制综述中医药干预HCC的研究进展，为靶向“铁死亡-ICD-免疫调控轴”的中医药策略提供理论参考。

1 铁死亡介导的免疫调控机制

铁死亡是一种依赖铁离子和脂质过氧化积累的程序性细胞死亡方式，近年来在HCC中的研究不断深入。除其本身对肿瘤细胞的直接杀伤作用外，铁死亡在TIME中的调节作用也逐渐受到关注。铁死亡可通过代谢途径影响免疫细胞的募集与极化，铁死亡诱导的ICD及抗氧化网络调控参与免疫逃逸形成，其机制仍需进一步验证。因此，铁死亡在HCC的发生、发展及治疗应答中被认为具有重要的调节作用。

1.1 铁代谢失衡与免疫调控

铁代谢紊乱是铁死亡的关键驱动因素。在肿瘤组织中，转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1，TfR1）表达显著上调，促进Fe³⁺的摄取和Fe²⁺的积累，形成不稳定铁池，推动芬顿反应生成活性氧（reactive oxygen species，ROS），引发脂质过氧化和细胞膜损伤^[4-5]。这种铁过载状态不仅诱导铁死亡，还可促进免疫原性细胞因子的释放，如高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）、腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）及暴露的钙网蛋白（calreticulin，CRT），进而招募DCs并激活适应性免疫反应^[6]。同时，铁稳态相关蛋白如铁响应元件结合蛋白2和核受体辅激活因子4在HCC中呈上调表达，可通过增强TfR1介导的铁摄取及促进铁蛋白自噬，进一步放大铁死亡信号^[7-8]。而铁输出蛋白（ferroportin 1，FPN1）在HCC中表达下调，其降低导致细胞铁外排受阻，引发细胞内铁离子积聚和氧化应激增强，从而促进肿瘤进展，并与免疫抑制性肿瘤微环境的形成密切相关^[9]。FPN1表达减少导致细胞内铁积累，进而促进ROS的生成，导致DNA损伤，促进基因组的不稳定性^[10]。另外，过量铁会抑制免疫细胞尤其是T细胞的功能，削弱机体对肿瘤的免疫监控能力^[11]。

1.2 铁死亡诱导的免疫原性细胞死亡

铁死亡具备典型的ICD特征。ROS介导的脂质过氧化损伤会导致肿瘤细胞表面CRT外露，并释放ATP和HMGB1，这些信号分子可激活树突状细胞、促进抗原提呈、增强CD8⁺T细胞浸润和细胞毒性反应^[12-13]。已有研究^[14]表明，索拉非尼通过抑制半胱氨酸/谷氨酸反向转运体系统（cystine/glutamatez antiporter system Xc⁻）、耗竭细胞内谷胱甘肽（glutathione，GSH），并抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）的活性，从而诱导HCC细胞发生铁死亡，并激活ICD相关反应。该过程增强了肿瘤细胞对T细胞介导杀伤的敏感性，为联合免疫治疗提供了潜在靶点。

1.3 抗氧化系统与免疫逃逸

肿瘤细胞可通过激活抗氧化通路抑制铁死亡并逃避免疫监视。System Xc⁻-GSH-GPX4轴在HCC中普遍高表达，通过维持ROS稳态、抑制脂质过氧化积累从而限制ICD发生^[15]。此外，经典抑癌因子p53（tumor protein p53，p53）在调控铁死亡过程中表现出双向调节作用：一方面，通过抑制半胱氨酸/谷氨酸转运子亚基SLC7A11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）的表达，削弱细胞抗氧化能力，从而增强铁死亡及ICD；另一方面，p53亦可通过抑制二肽基肽酶4-NADPH氧化酶信号轴，减少ROS的生成，从而发挥细胞保护作用^[16-17]。另一重要的调控通路是p62-Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）–核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）轴。在HCC中，p62/隔离体蛋白1（sequestosome 1，SQSTM1）通过促进Keap1的自噬降解，从而激活Nrf2信号通路。被激活的Nrf2可上调血红素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）、醌氧化还原酶1等抗氧化因子，从而增强细胞的氧化应激防御能力，抵御Sorafenib诱导的铁死亡^[18-19]。Nrf2活化不仅限制铁死亡发生，还可通过维持免疫抑制细胞如调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）、髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）的稳态，促进肿瘤免疫逃逸^[20]。因此，铁死亡通过调控TIME中的免疫激活与逃逸过程，为肝细胞癌靶向免疫治疗提供了潜在突破口。

2 铁死亡与HCC免疫微环境的交互机制

HCC的发生和进展不仅依赖于肿瘤细胞本身的特性，更受到其所处免疫微环境的深刻影响。在这一复杂系统中，铁死亡作为一种新型程序性细胞死亡方式，逐渐被发现不仅能通过诱导肿瘤细胞内铁代谢紊乱和脂质过氧化促进其免疫原性死亡，释放DAMPs等信号激活免疫应答。此外，铁死亡及其相关信号通路还可影响多种免疫细胞的功能状态，包括CD8⁺T细胞、Tregs、DCs、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）以及MDSCs，从而重塑TIME。

2.1 铁死亡诱导的ICD及其信号传递

ICD是一种能激活抗肿瘤免疫应答的程序性细胞死亡形式，铁死亡在诱导ICD方面展现出独特潜力。ICD可通过释放损伤DAMPs，如HMGB1、ATP及CRT膜外翻，激活树突状细胞并促进抗原呈递，从而启动特异性T细胞免疫反应^[21]。已有研究^[22]证实，铁死亡过程中伴随DAMPs释放，具备一定免疫激活能。另外铁代谢在抗肿瘤免疫调控中发挥关键作用，铁死亡诱导的细胞死亡对免疫系统产生深远影响^[23]。进一步的研究指出，通过纳米技术介导的铁死亡不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还能够通过增强ICD特征来激活机体免疫反应^[24]。WU等^[25]探索了铁死亡在肝病尤其是HCC中的作用，揭示了与ICD相关的信号传递机制。

在HCC中，铁死亡与ICD的关系尤为重要。HCC是一种以免疫耐受和免疫逃逸为特征的恶性肿瘤，其微环境中浸润性T细胞功能低下，抗原递呈效率差，常规免疫治疗效果受限^[26]。研究^[27]发现，HCC细胞普遍存在铁代谢紊乱，表现为TfR1表达上调、铁摄取增加和铁蓄积异常，使其对铁死亡诱导具有天然敏感性。这一特征为诱导肿瘤发生铁死亡、重塑免疫微环境提供了新的靶点。

在HCC中诱导铁死亡可导致细胞释放ATP、HMGB1等DAMPs，暴露CRT等免疫激活信号，从而启动树突状细胞成熟和T细胞活化等免疫流程，呈现出典型ICD特征^[28]。已有研究^[29]证实，铁死亡诱导的ICD可增强肿瘤抗原的暴露和免疫系统识别，显著提升CD8⁺ T细胞浸润密度，并协同增强免疫检查点抑制剂的治疗反应。与其他细胞死亡方式相比，铁死亡引发的氧化应激和脂质过氧化反应更强烈，能够更有效地打破HCC免疫微环境的“冷肿瘤”状态，激活适应性免疫反应^[30]。

因此，深入解析HCC中铁死亡与ICD之间的作用网络，将有助于优化其在肝癌免疫治疗中的临床转化潜力。

2.2 铁死亡对免疫细胞功能的影响

2.2.1 CD8⁺T细胞

CD8⁺T细胞是介导抗肿瘤免疫反应的关键效应细胞。在HCC患者中，免疫检查点抑制剂主要通过激活CD8⁺T细胞发挥抗肿瘤作用，其治疗效果在很大程度上取决于CD8⁺T细胞的功能活性^[31]。研究发现肿瘤细胞通过竞争性摄取半胱氨酸或诱导高表达SLC7A11，限制T细胞对GSH的获取，进而诱导其发生铁死亡，削弱其细胞毒性功能^[32]。此外，CD8⁺ T细胞可分泌干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ），并通过激活Janus激酶/信号转导与转录激活因子通路，协同抑制System Xc⁻的关键亚基SLC7A11表达，从而增强HCC细胞对铁死亡诱导剂的敏感性^[33]。

2.2.2 肿瘤相关巨噬细胞

在HCC免疫微环境中，TAMs是关键的免疫调节细胞，具有高度的可塑性和异质性，主要来源于外周血单核细胞，在肿瘤微环境特定信号的诱导下分化为不同的功能表型^[34]。根据其免疫功能和分泌的细胞因子，TAMs可分为M1型和M2型。M1型巨噬细胞属于经典激活型，分泌肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-12等促炎因子，具备较强的抗原提呈能力，可诱导Th1型免疫反应，发挥抗肿瘤和免疫激活作用。而M2型巨噬细胞则表现为免疫抑制型，分泌转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-10等抗炎因子，促进肿瘤血管生成、基质重塑及肿瘤细胞的免疫逃逸，在肿瘤进展中起促瘤作用^[35]。

2.2.3 自然杀伤细胞

自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）作为先天免疫系统的关键效应细胞，在抵御病毒入侵和清除肿瘤细胞过程中发挥前哨作用，是维持机体免疫监视的重要屏障。不同于依赖抗原特异性识别的传统T淋巴细胞，NK细胞可在无需抗原呈递的情况下被激活，具备广泛识别并杀伤肿瘤细胞的能力，同时对正常细胞保持良好的免疫耐受性。其不仅可通过释放穿孔素和颗粒酶直接杀伤肿瘤细胞，还可通过分泌IFN-γ下调SLC7A11等铁稳态相关分子，从而诱导肿瘤细胞发生铁死亡^[36]。肝脏中富含低反应性的NK细胞,这是维持肝脏免疫耐受的重要机制，使其在面对肠源抗原暴露时避免过度免疫激活。然而，在HCC环境中，肿瘤相关巨噬细胞上调CD48表达，通过与NK细胞的2B4受体结合，导致NK细胞过度激活后迅速衰竭甚至凋亡，这是肿瘤免疫逃逸的重要手段^[37]。

3 中医药干预铁死亡-免疫微环境调控轴的研究进展

3.1 中医理论视角下“铁死亡-HCC免疫微环境”机制的融合认识

中医认为，肝癌的发生源于阴阳失调、正虚邪实及肝失疏泄等多因素作用。《素问·阴阳应象大论》曰：“阴平阳秘，精神乃治；阴阳离决，精气乃绝。”肝癌多属“阳气虚衰”“阴实为患”之证，虚寒、水湿、痰瘀之邪内生，郁久成瘤，体现“阴胜阳衰”的病理特征^[38]。铁死亡作为一种依赖铁代谢与氧化应激的程序性细胞死亡，其激活与阻断，均可理解为体内阴阳失衡的体现。肿瘤形成过程中，铁离子过载、脂质过氧化及抗氧化系统紊乱，可视为“伏阳郁发”之象，正如《金匮要略心典》所言：“痞坚之处，必有伏阳”^[39]。反之，当铁死亡功能受限时，意味着机体清除肿瘤细胞的“阳”之功能减弱，使得有形的肿瘤（属“阴”）得以肆意生长，这正符合“阳化气，阴成形”的理论，最终加剧了“阴盛阳衰”的病理进程，从而助长肿瘤发展^[40]。肝主疏泄，通调气机，关系着全身气血与免疫的运行秩序。若肝失疏泄，气机壅滞，则“痰瘀夹毒”乘虚而入，不仅阻碍铁代谢与氧化还原稳态，也为免疫抑制性细胞的聚集创造条件，破坏免疫防御之“正气”^[41]。铁死亡的发生依赖于肝内气血调和与铁稳态，其功能受阻正是肝失疏泄、正不制邪的病理表现之一。

3.2 中药单体诱导铁死亡并影响免疫微环境的机制

3.2.1 抑制GPX4活性，促进脂质过氧化积累

体外实验表明，苦参碱通过抑制GPX4等靶点可诱导肝癌细胞铁死亡。鉴于铁死亡是一种ICD，由此形成一个关键的科学假说：苦参碱诱导的铁死亡在体内同样能够通过释放DAMPs来激活抗肿瘤免疫，包括促进树突状细胞成熟与T细胞活化，从而将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。这一假说的验证将为苦参碱与免疫检查点抑制剂的协同治疗提供坚实基础^[42]。但这仍需体内实验进一步验证其真实的免疫调节功能。双氢青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）是从黄花蒿中提取的一种倍半萜内酯类化合物，DHA可显著抑制GPX4和xCT的表达,促进磷脂结合蛋白1（phosphatidylethanolamine-binding protein 1，PEBP1）与15-脂氧合酶（15-lipoxygenase，15-LO）的结合诱导脂质过氧化，同时增强CD8⁺T细胞浸润，提高肝癌细胞对免疫清除的敏感性^[43]。DHA还可通过抑制活化转录因子4（activating transcription factor 4，ATF4）的表达并促进其胞质转位，进而抑制下游xCT的转录，增强脂质过氧化积累，从而诱导HCC细胞发生铁死亡^[44]。研究^[45]表明，穿心莲内酯（andrographolide，AGL）作为穿心莲中的主要活性成分，在抗肿瘤免疫调节中具有潜在价值。AGL与抗程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）抗体联合应用，能够在体外抑制环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的活性及前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的释放，调节免疫细胞比例，增强CD4⁺和CD8⁺ T细胞的免疫应答能力，缓解细胞因子风暴，从而提高抗PD-1免疫治疗的疗效。

3.2.2 干预系统Xc⁻与GSH合成，削弱抗氧化防御

系统Xc⁻由SLC7A11与SLC3A2构成，负责胞外半胱氨酸摄取并合成GSH。该系统是GPX4功能的前提。黄芩苷（Baicalin，BAI）是从黄芩中提取的一种黄酮类苷成分，可通过下调HepG2细胞中SLC7A11、GPX4、GSH的表达，促进铁离子积聚及脂质氧化，引发铁死亡，并增强免疫原性相关分子的释放，改善免疫微环境。SHAO等^[46]研究表明，BAI干预可使p53表达显著升高，抑制p53介导的SLC7A11/GPX4/ROS通路中的SLC7A11和GPX4，ROS累积增加,从而靶向激活铁死亡。周季青等^[47]运用网络药理学和体外实验发现，BAI可通过抑制ROS介导的抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/叉头框转录因子O3a（PI3K/Akt/FoxO3a）信号通路，下调SLC7A11与GPX4表达、降低GSH水平，诱导HepG2细胞Fe²⁺积累与ROS过量，从而触发铁死亡治疗肝癌。隐丹参酮是从丹参中提取的一种脂溶性喹诺酮类成分，能够诱导ROS积累并抑制Nrf2通路，增强肝癌细胞对铁死亡的敏感性，同时促进DCs成熟及抗原交叉提呈，调动T细胞免疫应答^[48]。铁皮石斛作为传统中药中的药用植物，在口服后可进入TIME，并与TAMs相互作用，通过靶向TLR2信号通路促使其向M1型极化，从而重塑免疫微环境,发挥抗肝细胞癌作用^[49]。

3.2.3　扰动铁稳态，促进Fe²⁺积累和Fenton反应华泽兰为菊科泽兰属多年生草本植物，常用于清热解毒、散瘀止痛。现代药理研究对其进行了系统的提取、分离与鉴定，获得了华泽兰有效部位（ECHLEss）。通过体外试验表明ECHLEss可通过扰动铁稳态促进Fe²⁺积累，并抑制GPX4和SLC7A11的表达，导致ROS过量生成和脂质过氧化积累，从而诱导肝癌细胞发生铁死亡^[50]。三七皂苷（Panax notoginseng saponins，PNS）是从三七中提取的活性成分，具有通过调控铁稳态激活铁死亡的潜力^[51]。具体而言，PNS可上调铁代谢相关基因的表达，促进Fe²⁺在细胞内的积累，从而增强芬顿反应，促进ROS生成并引发脂质过氧化反应，最终诱导铁死亡通路的激活。此外，PNS还可增强NK细胞的活性，改善免疫抑制性微环境，提示其在增强肿瘤免疫应答方面具有协同优势^[52]。

3.2.4 调控Nrf2/HO-1信号，增强细胞对铁死亡的敏感性

Nrf2是氧化应激反应的核心转录因子，其激活后可上调HO-1、GPX4、FTH1等下游抗氧化因子，从而抑制铁死亡发生。葫芦素B是从栝楼中提取的一种三萜类活性成分，可通过促进肝癌Huh-7细胞中GPX4蛋白的泛素化修饰与降解，抑制Nrf2/HO-1抗氧化防御通路的活性，导致细胞内ROS水平显著升高及Fe²⁺浓度增加，从而诱导铁死亡。姜黄素是从姜科植物姜黄、莪术、郁金等根茎中提取的一种天然酚类化合物，能通过激活p62/Keap1/Nrf2通路，促进Nrf2的核转位,增强抗氧化能力，从而抑制铁死亡^[53]。WEI等^[54]研究发现积雪草苷通过激活Nrf2通路缓解氧化应激，抑制NF-κB通路降低炎症反应，并减少脂滴积聚，从而在改善非酒精性脂肪性肝病方面展现出潜在的治疗价值。Nrf2在免疫调控中同样发挥重要作用，特别是在调节免疫细胞活性和炎症反应方面。见图1。

4 中医复方对“铁死亡-免疫”轴的系统调节作用

相较于中药单体靶向铁死亡相关靶点的“单点调控”，中医药复方因其组分多样、作用靶点丰富，在调控铁死亡过程中展现出多通路、多靶点协同干预的优势。李菁等^[55]研究验证，疏肝祛瘀解毒方在裸鼠肝癌模型中上调p53表达，抑制xCT与GPX4，促进铁离子及脂质过氧化物积聚并抑制GSH合成，从而诱导铁死亡并抑制肿瘤生长，且其产生的DAMPs与ROS可能参与TIME重塑。李文婷等^[56]发现消癌解毒方可通过激活Nrf2/HMOX1通路诱导肝癌细胞铁死亡，并通过激活STAT4通路增强NK细胞杀伤活性、促进NK细胞分泌IFN-γ，从而抑制肿瘤生长并改善TIME^[57]。这进一步表明消癌解毒方不仅可通过诱导铁死亡直接抑制肝癌细胞生长，同时具备调节免疫细胞功能、改善TIME的潜力。李可心等^[58]通过实验发现，固本消积方含药血浆能够通过下调p62和Nrf2的表达、上调Keap1水平，调控p62/Keap1/Nrf2铁死亡负调控通路。在与铁死亡诱导剂Erastin联合使用时，该方进一步增强了相关分子的调控效应，表现出协同诱导肝癌HepG2细胞铁死亡的作用。

5 小结

综上所述，“铁死亡-免疫微环境”是当前HCC研究的重要交叉领域，其在肿瘤细胞清除、免疫逃逸克服以及治疗敏感性提升方面均具有重要价值。中医药作为调节免疫与细胞死亡的潜在工具，逐步显现出在该领域的介入价值。当前研究已初步证实，中药可以在分子和细胞水平上影响铁死亡相关通路，协同调节免疫细胞功能，进而改善肿瘤微环境。然而，相关研究仍面临多个挑战：如机制研究深度不足、缺乏铁死亡–免疫双向调控的系统性验证、有效成分与作用靶点匹配度低、动物与临床数据转化路径不清等。此外，中医药个体化干预策略的科学建模与现代临床标准之间仍存在鸿沟。未来应重点聚焦以下方向：1）明确中药在诱导铁死亡与免疫调节中的核心作用分子与网络；2）构建高水平、机制清晰的中医药联合治疗模型；3）推进中医证型与铁死亡机制的耦合研究，拓展精准治疗路径；4）强化以临床转化为导向的系统研究，推动中医药在HCC治疗中从“辅助”走向“核心干预”。

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基金资助

陕西省自然科学基础研究计划项目(2025JC-YBMS-897)