俞建辨治儿童激素耐药型肾病综合征经验

Yu Jian's experience in treatment based on syndrome differentiation of pediatric steroid-resistant nephrotic syndrome

摘要

总结俞建辨治儿童激素耐药型肾病综合征（SRNS）的临证经验。俞建认为SRNS为中医肾病痼疾，其核心病机在于患儿脾肾亏虚、精微不固，水饮瘀浊内停，“湿浊血瘀”交织，肾络戗伤。核心治则强调通过扶正培本、补肾固精以治其本，辅以健脾加强固摄，同时针对标实证施以利水、化湿、化瘀等祛邪之法。俞建认为非重剂无以挽回陈疴痼疾，临床上重用黄芪、芡实、丹参等中药；同时注重中西医协同治疗。探析俞建治疗儿童SRNS的辨治思路及用药经验，并附医案1则加以佐证。

Abstract

This article summarizes Yu Jian's clinical experience in treatment based on syndrome differentiation of steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS) in children. Yu Jian believes that SRNS is a stubborn kidney disease in traditional Chinese medicine (TCM), and its core pathogenesis lies in spleen-kidney deficiency and insecurity of essence in children, leading to internal retention of fluid, blood stasis, and turbidity, where "dampness turbidity and blood stasis" intertwine, damaging the kidney collaterals. The core treatment principle emphasizes treating the root cause by strengthening healthty qi and reinforcing the foundation, tonifying the kidney and securing essence, supplemented by fortifying the spleen to enhance consolidation and retention, while simultaneously applying pathogen-eliminating methods such as promoting diuresis, resolving dampness, and dispelling stasis to address the excess in superficiality. Yu Jian believes that high-dose formulas are indispensable for reversing stubborn and protracted illnesses; Clinically, he employs heavy doses of Chinese medicinals such as Huang Qi, Qian Shi, and Dan Shen. He also emphasizes integrated Chinese-Western medicine treatment. This paper analyzes Yu Jian's diagnostic and therapeutic approach and medication experience in treating pediatric SRNS, supplemented by one medical case as evidence.

关键词

儿童激素耐药型肾病综合征 / 脾肾亏虚 / 肾络戗伤 / 补肾固精 / 名医经验 / 俞建

Key words

pediatric steroid-resistant nephrotic syndrome / spleen-kidney deficiency / renal collateral injury / kidney reinforcement and essence consolidation / famous physician's experience / Yu Jian

原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是因肾小球基底膜通透性增加，而导致血浆大量蛋白质从尿中丢失的临床症候群，临床上以严重蛋白尿、低蛋白血症和/或水肿、高脂血症为主要特征，是儿童最常见的肾脏疾病之一。PNS初始标准治疗方案是糖皮质激素的足疗程干预，大多数患儿对激素治疗敏感，但仍有10%～20%的患儿在激素治疗后尿蛋白仍呈阳性，此类型PNS就被称为激素耐药型肾病综合征（steroid⁃resistant nephrotic syndrome，SRNS），属于难治性肾病综合征^[1]。这一部分患儿需联用环磷酰胺、他克莫司等免疫抑制剂，常见感染、肝肾功能受损、性腺损害等不良反应^[2]。此外，还有部分患儿即使采用激素联合免疫抑制剂治疗仍疗效不佳、存在持续性尿蛋白。SRNS治疗棘手、病情迁延，其五年肾脏存活率为72%～94%，持续蛋白尿会加重肾脏负担、进展至终末期肾病，严重威胁患儿生命健康^[3]。在祖国医学中，本病属于“水肿”范畴，中医药对其认识与治疗源远流长，可有效改善水肿症状及蛋白尿。临床实践证明，中西医协同诊疗SRNS可提升其治疗疗效、降低复发率并减轻西药副作用^[4]。

俞建是国家临床重点专科（中医儿科）学术带头人，上海市领军人才，第七批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从事儿童肾系疾病中西医结合诊疗工作30余年。针对目前SRNS西医治疗的困境和难点，坚持中医理论为指导，中西协同为导向，宏观病症与微观辨证相结合，创新理论认知，个体化、阶段化辨证施治，在诊疗SRNS方面取得了良好的疗效，国内外患者慕名而来。现将俞建诊疗儿童SRNS的经验总结如下。

1 尊古拓界，病因病机新认识

《景岳全书·肿胀》曰：“凡水肿等证，乃脾肺肾三脏相干之病。盖水为至阴，故其本在肾；水化于气，故其标在肺；水惟畏土，故其制在脾。”中医学认为，肾病综合征内因责之于先天禀赋不足，肺脾肾三脏亏虚；外因以外感风邪、湿热及热毒之邪为主，常为疾病发作或复发的关键诱因。人体水液代谢与水谷精微的输布封藏，需依赖肺之通调、脾之运化、肾之开阖的协同作用。若肺虚则气不化精而化水，脾虚则土不制水而反克，肾虚则水无所主而妄行。SRNS属于肾病综合征中的特殊类型，不仅足量糖皮质激素治疗效果不佳，且水肿及蛋白尿症状更为严重且迁延，出现高血压、肾功能损伤、尿毒症等并发症的风险也更高。本病以肺脾肾三脏亏虚，气化、运化功能失常，封藏失职，水液停聚，精微外泄为主要发病机理。

1.1 脾肾俱虚为本

俞建认为脾肾二脏是儿童SRNS的核心病位。小儿稚阴稚阳之体，脾肾常不足；肾为先天之本，肾主水、藏精，负责水液代谢与精微封藏，肾虚则水液代谢失调、精微不固，水液泛溢肌肤则为水肿，精微失于固摄而下泄则尿浊；脾为后天之本，主运化，脾虚失运则水湿壅滞，停于肌肤则水肿。《诸病源候论·小儿杂病诸候·肿满候》亦有云：“小儿肿满，由将养不调，肾脾二脏俱虚也。肾主水，其气下通于阴；脾主土，候肌肉克水。肾虚不能传其水液，脾虚不能克制于水，故水气流溢于皮肤，故令肿满。”俞建指出先天禀赋不足、脾肾俱虚是儿童SRNS的内因，其本在肾，其制在脾；在治疗过程中需重视补肾固肾，特别是在SRNS大量蛋白尿期持续无法转阴时，强调重用补肾固精类中药。

1.2 “湿浊血瘀”为患

本病病程日久则水湿内停，阻碍气机运行，郁久化热可成湿热；或长期过量用扶阳辛热之品而助火生热，致邪热与水湿互结，酿成湿热，湿热久结，难解难分。SRNS以严重水肿为主要表现，水血本不相离，水病可致血病，而血瘀亦可导致水肿，血、水（湿）互为因果。精不化气而化水，水停则气滞，气滞则血瘀，病久不愈，深而入络，致肾络瘀阻。因此，湿浊血瘀是导致SRNS缠绵难愈的关键病理因素。儿童SRNS为肾病痼疾，其病机在于患儿禀赋异常、素体脾肾亏虚，若外因诱发，则脏腑功能失调，脾肾不固，气化运行失调，精微丢失，水饮瘀浊内停，“湿浊血瘀”交织，脾肾受损更甚，精微持续丢失，致瘀毒停留脏腑，肾络戗伤致病情迁延。现代研究^[5]表明，肾病综合征的病理机制在于肾小球滤过屏障的结构和功能障碍，导致血浆蛋白（中医之“精微物质”）异常漏出。儿童SRNS大多与免疫功能紊乱、先天遗传基因突变（中医“先天禀赋不足”）等因素相关。NPHS1、NPHS2、ACTN4等编码足细胞裂孔隔膜及骨架蛋白的基因突变影响足细胞发育、结构及功能，从而导致大量蛋白质漏出；机体免疫异常导致免疫球蛋白或补体在肾内沉积，损伤滤过膜正常屏障作用而发生蛋白尿^[5-6]。SRNS患儿持续水肿、高脂血症（中医之“湿浊”），脂质从肾小球滤出，可导致肾小球硬化和间质纤维化；同时血液高凝状态容易导致血栓形成（中医之“血瘀”），进一步加重肾脏损害。现代医学对SRNS病机的认识与中医“先天脾肾亏虚”“湿浊血瘀”“交织致肾络戗伤”理论互为佐证，可共同指导辨证，亦可指导疗效评估。

2 守正创新，宏观微观共辨治

2.1 首辨本证与标证之主次

辨本证时，SRNS疾病初期及水肿显著阶段以脾肾阳虚为主，临床表现为周身浮肿、面色苍白无华、畏寒肢冷、小便短少、纳差便溏，舌质淡胖伴齿痕、苔白滑，脉沉细无力。病久不愈或长期使用激素或免疫抑制剂治疗者，可转为气阴两虚证，症见面色萎黄、神疲乏力、免疫机能低下、易感冒、咽干、手足心热，舌质偏红少苔，脉细弱。辨标证时，SRNS初期高度水肿多属水湿标实证，可见全身广泛性水肿伴皮肤绷急光亮，严重者合并腹水。长期应用激素或过量使用辛热温阳之品可继发湿热标证，表现为小便频数而不畅、口黏口苦、苔黄腻或伴发皮肤疮疡。病程反复迁延难愈者常出现血瘀标证，表现为面色晦暗、目眶青黑、唇舌紫黯，舌下瘀点瘀斑，有些患儿症状不典型，此时可将宏观与微观辨证相结合进行分析，实验室检查提示血液高凝状态或伴有血尿亦可辨为血瘀^[7]。

2.2 再辨临证论治之分期

2.2.1 大量蛋白尿期

此期SRNS患儿常伴有严重水肿、极低蛋白血症，证属邪盛正虚。此时治宜扶正祛邪，扶正重在健脾益肾固精，祛邪重在利水、化湿、祛浊，临证根据具体病情灵活选择。SRNS患儿在大量蛋白尿期系肾元受损、精微不固，治疗上需强化补肾固肾功效。

2.2.2 少量蛋白尿缠绵期

此期在SRNS患儿中最为常见，在应用足量激素治疗后仍存在少量尿蛋白，日久不愈、无法转阴。此期以本虚为主，治疗重在益肾运脾，佐以活血化瘀。血瘀是造成SRNS迁延难愈的病理因素，本病过程中的血液高凝状态、血小板聚集、血栓形成等与中医“瘀血”相似，因此尤其重视活血化瘀之法的运用。由于患儿禀赋不足，SRNS发病后脏腑功能失调较一般患儿尤甚，无法固摄精微，脾肾阳虚较重，尤以肾阳虚最为明显，常兼夹水湿等标实之象。长期激素及免疫抑制剂干预，疗效不佳，且戗伤正气，转为虚实夹杂，以虚为主，气虚尤甚，可见气阴两虚，多夹湿热、血瘀、痰浊等标实兼证。治疗需紧扣“本虚标实”病机特点，核心治则强调通过扶正培本、补肾固精，以治其本，辅以健脾、益气加强固摄，同时针对标实证施以利水、化湿、清热、活血、化瘀等祛邪之法。

3 中西协同，互佐用药之心得

3.1 重用黄芪、芡实为君

俞建常将芡实与黄芪相配伍为君药，以求脾肾同治，且黄芪、芡实突破常量，SRNS蛋白尿阶段非重剂无以挽回陈疴痼疾，需重用二药增强益肾固精、补脾封关之效，如SRNS大量蛋白尿期用黄芪30～60 g，芡实15～30 g。黄芪味甘，性微温，入肺、脾经，《本草纲目》记载“黄芪补三焦而益肾脏元气”，为益肾补脾要药。在治疗“蛋白尿”“水肿”等病症时，大剂量黄芪应用较为普遍^[8]。东汉时期医圣张仲景用五两黄芪（约合现代69 g）治疗水肿。当代医家治疗成人慢性肾脏病或IgA肾病蛋白尿时生黄芪用量达30～120 g^[9-10]。芡实味甘涩，归脾、肾经。《本草求真》云：“芡实如何补脾，以其味甘之故；芡实如何固肾，以其味涩之故。惟其味甘补脾，故能利湿，而泄泻腹痛可治；惟其味涩固肾，故能闭气，而使遗带小便不禁皆愈。”结合现代药理研究^[11-12]表明，黄芪的主要活性成分为黄芪甲苷与黄芪多糖。黄芪甲苷能增强足细胞nephrin、podocin蛋白表达抑制足细胞的损伤及系膜细胞活化，显著降低尿蛋白水平。黄芪多糖可通过抑制肾素-血管紧张素系统的过度激活，降低蛋白尿^[13]。芡实则通过上调肾组织细胞因子信号转导抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS-3）表达、下调胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）减少糖尿病肾病大鼠蛋白尿，同时通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路改善肾功能损害^[14]。

3.2 巧用补肾固精中药

俞建在治疗SRNS时，亦常配伍金樱子、覆盆子、菟丝子等以增强补肾固精之功效，减少蛋白质漏出。金樱子味酸、涩，有固肾涩精之功效，金樱子与芡实配伍即水陆二仙丹，具有补肾固精之专功，是治疗肾虚不固的经典名方，此二药可改善大量蛋白尿症状。现代研究^[15]表明金樱子可调节TXB2及6K-PGF1α的平衡，有效减少肾病大鼠尿蛋白的漏出。网络药理学研究^[16]发现，金樱子-芡实药对关键成分槲皮素、β-谷甾醇等，可调节PI3K/AKT、MAPK、NF-κB等信号通路，抑制肾组织炎症因子过度表达，改善肾功能。覆盆子、菟丝子二药既能补肾益肾，又能收敛固涩，为俞建治疗SRNS患儿持续蛋白尿的常用药。

3.3 善用活血化瘀中药

俞建常用丹参、三七、莪术等中药活血化瘀，其中丹参用量较大（15～30 g）。现代研究^[17]表明丹参可增加肾脏血流灌注发挥肾保护作用，同时能降低血液黏稠度，减少血栓形成的风险。丹参中多种有效成分（丹酚酸B\丹参酮IIA）均具有改善血脂水平作用^[18]。三七具有“止血不留瘀，化瘀不伤正”特性，治疗SRNS兼夹血瘀尤为适合。SRNS病程长、血瘀重者可加莪术破血逐瘀。

3.4 数据库筛选优化组方

在传统中医理论遣方用药的基础之上，利用现代中药数据库筛选出具有保护肾脏作用的中药，如土茯苓、积雪草等优化组方。土茯苓甘、淡，性平，具有除湿解毒之功效，现代研究^[19]显示土茯苓通过Nrf2/HO-1通路缓解小鼠急性肾损伤，发挥肾病保护作用。积雪草中所含的羟基积雪草苷，可以促进脆弱拟杆菌生长，缓解慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）肾纤维化^[20]。临床中土茯苓配伍积雪草可保护患儿肾脏功能。

4 病案举例

陈某，男，13岁，2023年11月16日初诊。主诉：肾病综合征2.5年余，持续尿蛋白阳性1年余。患儿2.5年前诊断“激素耐药型肾病综合征”，加用免疫抑制剂（他克莫司）后尿蛋白转阴。1年多前他克莫司及糖皮质激素减量时复发，重新足量诱导后尿蛋白持续未转阴。后加用利妥昔单抗，尿蛋白仍未下降。因长期使用激素及免疫抑制剂，患儿出现肥胖、白内障、易感染等相关副作用，故而寻求中西医协同诊治。刻下查体：库欣貌，体型胖，双眼睑、下肢无明显水肿。中医证候：怕热，面红，胃纳可，小便量可，有泡沫，舌质黯，舌体胖，中有裂纹，苔白腻，脉弦。辅助检查：尿蛋白2+，尿微量白蛋白/肌酐（urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR）330.8 mg·g^-1，24小时尿蛋白1.46 g，血白蛋白35.99 g·L^-1，血尿酸偏高，血液高凝状态。西医诊断：肾病综合征（激素耐药型）；中医诊断：水肿病（气阴两虚夹血瘀证）。治以益肾固精、补气滋阴、活血化瘀。方药：黄芪15 g，芡实15 g，丹参30 g，菟丝子10 g，金樱子15 g，覆盆子15 g，土茯苓12 g，生白术12 g，生地黄12 g，枸杞子12 g，知母12 g，积雪草9 g。共28帖，水煎服，每日1帖，早晚分服。同时继续予泼尼松龙（50 mg，每日1次）、他克莫司（2.5 mg，每12小时1次）治疗原发疾病，抗凝、降蛋白、预防感染等对症支持治疗。

2023年12月24日二诊。小便泡沫较前减少，怕热、面红明显好转。舌质黯，舌体胖，苔薄白，脉弦。复查尿蛋白1+，24小时尿蛋白1.11 g。UACR 164.4 mg·g^-1，血白蛋白38.59 g·L^-1。予以泼尼松龙减量至50 mg，隔日1次。患儿阴虚之征象好转，前方去知母、生地黄，继服28帖。

2023年1月25日三诊。小便无泡沫，舌质淡红，苔薄白，脉弦。尿蛋白1+，UACR 49.7 mg·g^-1，血白蛋白41.12 g·L^-1；他克莫司减量至1.5 mg。因患儿尿蛋白较前下降但仍未转阴，糖皮质激素及免疫抑制剂已减量。前方黄芪、芡实增量至30 g强化益肾健脾功效，血瘀证候减轻且血液高凝状态下降，丹参减至15 g。

2023年2月22日四诊。随访尿蛋白转阴，食欲较前下降。停用糖皮质激素，他克莫司减量至0.5 mg。患儿尿蛋白转阴、精微物质无以漏出，前方黄芪、芡实减至15 g，去金樱子、覆盆子、土茯苓，加山药15 g健脾。

2023年3月29日五诊。随访尿蛋白阴性，西药全部停用，继续上方调理2个月。后多次门诊随访尿蛋白阴性，未再复发。

按语：患儿明确诊断激素耐药型肾病综合征，长期使用激素、免疫抑制剂及生物制剂，效果不佳，持续存在蛋白尿，且出现肥胖、白内障等严重激素相关副作用，以及免疫力低下、反复呼吸道感染等问题。初诊时该患儿脾肾阳虚为本，病程日久，迁延难愈，转化为气阴两虚之证，同时存在血瘀标证，故治疗以补肾固精、补气滋阴、活血化瘀为主。方中黄芪、芡实为君药，补气益肾固精；长期运用激素等辛热之品，阴虚之象较为明显，生地黄、知母、枸杞子为臣药滋肾阴；佐以白术健脾利水，增强脾之统摄、固封之力；菟丝子、金樱子、覆盆子加强益肾功效，肾壮则蛋白质等精微物质漏出减少；土茯苓、积雪草保护肾脏。此外，患儿血瘀之证重用丹参活血化瘀。二诊时患儿尿蛋白减少且阴虚火旺症状好转，祛除滋阴泻火之中药。三诊时患儿仍存在少量尿蛋白缠绵难愈，考虑肾脾本虚为主，需加大扶正力度，增加黄芪、芡实剂量以强化益肾健脾固精之功效。四诊时尿蛋白完全转阴，糖皮质激素及免疫抑制剂也基本减停，此时肾中精微物质无以漏出，黄芪、芡实改为常量，去金樱子、覆盆子、土茯苓等益肾类中药。后缓解期重在益肾健脾活血以防复发。

5 小结

俞建基于儿童SRNS的疾病特点，提出其核心病机为：“脾肾亏虚、精微不固”“湿浊血瘀”“戗伤肾络”。治疗遵循“本虚标实”病机特点，确立“补肾固精为主，健脾益气为辅，兼祛湿化瘀”的治则，强调扶正培本以固摄精微，同时针对标实证施以利湿化瘀等祛邪之法。遣方以善用大剂量黄芪、芡实补气益肾，配伍菟丝子、金樱子、覆盆子强化固精止漏之效；补肾不忘健脾，佐以白术、山药等健脾利水；重视活血化瘀中药应用。此外，还利用中药数据库筛选出具有肾脏保护作用的中药，如土茯苓、积雪草。在临床实践中，要注重中西医治疗协同，根据激素、免疫抑制剂及生物制剂的用药阶段及剂量，结合凝血功能、血脂代谢及免疫功能等实验室指标，动态调整中药组方配伍，实现宏观辨证（中医表型）与微观辨证（实验室检查）的有机结合。

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基金资助

妇幼健康领域全国名老中医药专家传承工作室建设项目(国中医药综人教函〔2025〕218号)

上海市卫生健康委员会中医药科研项目(2022QN098)

国家中医药管理局中西医协同“旗舰”科室建设项目(国中医药综结合函〔2024〕221号)