桂枝茯苓丸调控核因子-κB通路治疗溃疡性结肠炎机制研究

Study on the mechanism of Guizhi Fuling Pills regulating the nuclear factor-κB pathway in the treatment of ulcerative colitis

摘要

目的 探讨经典方剂桂枝茯苓丸通过调控核因子-κB（NF-κB）信号通路治疗溃疡性结肠炎（UC）的作用机制。 方法 将40只C57BL/6雄性小鼠随机分为空白组、模型组、美沙拉嗪组及桂枝茯苓丸高、低剂量组。除空白组外，其余各组均采用自由饮用3%葡聚糖硫酸钠（DSS）溶液连续7 d建立UC模型。造模成功后，各给药组分别予以美沙拉嗪75 mg·kg^-1、桂枝茯苓丸273 mg·kg^-1、136.5 mg·kg^-1灌胃干预7 d，期间记录小鼠疾病活动指数（DAI）。实验结束后测量结肠长度，通过苏木素-伊红（HE）染色观察结肠组织病理形态变化，采用ELISA法检测血清炎症因子白细胞介素（IL）-6、IL-1β及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，Western blot检测结肠组织中NF-κB抑制蛋白α（IκBα）、NF-κB p65及TNF-α蛋白表达，免疫组化法检测紧密连接蛋白Claudin-3（CLDN3）的表达与分布。 结果 与空白组比较，模型组DAI评分、结肠组织损伤程度、血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平均显著升高（P＜0.01），结肠组织NF-κB p65蛋白表达上调，IκBα与CLDN3蛋白表达下调（P＜0.01）；与模型组比较，桂枝茯苓丸可显著改善UC小鼠一般状态，降低DAI评分（P＜0.05），缓解结肠缩短（P＜0.05），修复结肠黏膜病理损伤，减轻炎症细胞浸润；同时显著降低血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平（P＜0.01），上调结肠组织IκBα、CLDN3蛋白表达（P＜0.01），抑制NF-κB p65及TNF-α蛋白表达（P＜0.01）。 结论 桂枝茯苓丸可有效缓解DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎，其作用机制与抑制NF-κB信号通路活化、减少下游促炎因子释放，并上调紧密连接蛋白CLDN3表达、增强肠黏膜屏障功能有关。

Abstract

Objective To investigate the mechanism of the classic formula Guizhi Fuling Pills in treating ulcerative colitis (UC) by regulating the nuclear factor kappa-B (NF-κB) signaling pathway. Methods 40 male C57BL/6 mice were randomly divided into the blank group, the model group, the mesalazine group, the high-dose Guizhi Fuling Pill group, and the low-dose Guizhi Fuling Pill group. Except for the blank group, all other groups were given 3% dextran sulfate sodium (DSS) solution ad libitum for 7 consecutive days to establish the UC model. Following successful modeling, each treatment group received intragastric administration of mesalazine (75 mg·kg^-1) or Guizhi Fuling Pills (273 mg·kg^-1, 136.5 mg·kg^-1) for 7 days. Disease activity index (DAI) was recorded during the intervention. After the experiment, colon length was measured. Hematoxylin-eosin (HE) staining was used to observe histopathological changes in colon tisssue. The levels of serum inflammatory factors interleukin (IL)-6, IL-1β, and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The expression of NF-κB inhibitory protein α (IκBα), NF-κB p65, and TNF-α in colon tissue was detected by Western Blot, and the expression and distribution of the tight junction protein Claudin-3 (CLDN3) were assessed by immunohistochemistry. Results Compared with the blank group, the model group showed significantly increased DAI scores, severe colonic tissue damage, elevated serum levels of IL-6, IL-1β and TNF-α (P<0.01), upregulated NF-κB p65 protein expression, and downregulated IκBα and CLDN3 protein expression in colon tissue (P<0.01). Compared with the model group, Guizhi Fuling Pills intervention significantly improved the general condition of UC mice, reduced DAI scores (P<0.01), alleviated colon shortening (P<0.05), repaired pathological damage of colonic mucosa, and reduced inflammatory cell infiltration. Simultaneously Guizhi Fuling Pills also significantly reduced serum levels of IL-6, IL-1β and TNF-α (P<0.01), upregulated the protein expression of IκBα and CLDN3 in colon tissue (P<0.01), and inhibited the protein expression of NF-κB p65 and TNF-α (P<0.01). Conclusion Guizhi Fuling Pills can effectively alleviate DSS-induced UC in mice. Its mechanism of action is closely associated with inhibiting the overactivation of the NF-κB signaling pathway, reducing the release of downstream pro-inflammatory factors, and enhancing intestinal mucosal barrier function by upregulating the expression of tight junction protein CLDN3.

Graphical abstract

关键词

桂枝茯苓丸 / 溃疡性结肠炎 / 水瘀互结 / 核因子κB

Key words

Guizhi Fuling Pills / ulcerative colitis / water-blood stasis intermingling / nuclear factor κB

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因未明的慢性非特异性炎症性肠病，以持续或反复发作的腹痛、腹泻、黏液脓血便为主要临床表现^[1]。其发病机制复杂，涉及遗传易感性、环境因素、免疫失调及肠道菌群紊乱等多种因素^[2]。近年来，UC在全球范围内发病率持续上升，已成为重要的公共卫生问题。目前临床治疗以氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂为主，虽能在一定程度上控制症状，但仍存在副作用明显、易复发、药物依赖等问题，亟需探索更安全有效的治疗策略^[3]。

在UC的发病机制中，核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路的异常激活被认为是推动肠道炎症进展的核心环节。该通路通过经典与非经典途径参与调控多种促炎因子，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin，IL）-1β和IL-6的表达，影响巨噬细胞极化、肠上皮屏障功能及免疫细胞活化，进而导致肠黏膜屏障损伤和炎症级联反应^[4]。在细胞中，NF-κB抑制蛋白α（inhibitor of κBα，IκBα）与NF-κB的二聚体p50、p65结合，并将其锚定在细胞质中，使其处于失活状态，无法进入细胞核启动基因转录。当细胞受到TNF-α、IL-1β刺激时，IKK复合物会被激活，进而磷酸化IκBα^[5]。研究^[6]表明，抑制NF-κB通路的过度活化可显著减轻肠道炎症，改善组织损伤，因而成为UC治疗的重要靶点。

中医学将UC归属于“痢疾”“久痢”等范畴，认为其病机与湿热、浊毒、气滞、血瘀等多种病理因素相关，其中“水湿内停”与“瘀血阻络”相互交织，形成“水瘀互结”的核心病机，贯穿疾病始终^[7]。桂枝茯苓丸源自《金匮要略》，由桂枝、茯苓、丹皮、桃仁、芍药组成，具有活血化瘀、利水渗湿之效，契合UC“水瘀互结”的病机特点^[8-9]。本研究旨在探讨桂枝茯苓丸是否通过调控NF-κB信号通路，抑制炎症反应、修复肠屏障功能，从而发挥治疗UC的作用，以期为中医药治疗UC提供新的理论依据。

1 材料

1.1 实验动物

40只雄性8周龄C57BL/6小鼠购自辽宁长生生物技术有限公司，动物生产许可证号：SCXK（辽）2021-0016，体质量（24±4）g，饲养于SPF级实验动物房，温度（24±2）℃，相对湿度45%～58%，12 h光照/12 h黑暗循环。饲喂维持型饲料，自由摄食饮水，适应性饲养1周。

1.2 药品与试剂

桂枝茯苓丸（成都九芝堂金鼎药业股份有限公司，国药准字Z20027562，250401）；美沙拉嗪肠溶片（葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字H19980148，240622）；葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）（大连美仑生物技术有限公司，MB5535）。

苏木素-伊红染色液（上海碧云天生物技术有限公司，C0105S）；二甲苯（天津富宇精细化工有限公司，20250822）；无水乙醇（天津天力化学试剂有限公司，20250421）；磷酸盐缓冲液（phosphate buffer solution，PBS）、DAB显色液、BCA蛋白浓度测定试剂盒（北京博奥森生物技术有限公司，C01-01002、C-0003、C05-02001）；RIPA裂解液、SDS-PAGE试剂盒（上海碧云天生物技术有限公司，P0013C、P0012A）；紧密连接蛋白3（Claudin 3，CLDN3）、IκBα、TNF-α、NF-κB p65、β-actin抗体（武汉三鹰生物技术有限公司，16456-1-AP、80019-1-RR、80258-6-RR、80979-1-RR、66009-1-Ig）；辣根过氧化物酶标记山羊抗兔IgG二抗（武汉艾美捷科技有限公司，BMA-T-5052）；IL-1β、IL-6、TNF-α ELISA检测试剂盒（武汉吉立德生物科技有限公司，J24057、J24111、J24082）；ECL发光液（山东思科捷生物技术有限公司，ED0015-B）。

1.3 实验仪器

轮转式切片机（金华市华速科技有限公司，HS-3315）；全自动组织包埋机（德国Leica公司，HistoCore Arcadia）；光学显微镜（日本尼康公司，ECLIPSE E100）；酶标仪（山东恒美电子科技有限公司，HM-SY96S）；一体式双向电泳仪（北京六一生物科技有限公司，DYCZ-26B）；低温离心机（长沙湘仪检测设备有限公司，TGL-16M）；高通量组织研磨机（上海净信实业发展有限公司，Wonbio-48R）；全自动发光成像仪（上海天能科技有限公司，Tanon-5200）。

2 方法

2.1 药品制备

桂枝茯苓丸按每100丸（15 g）加450 mL蒸馏水的比例制备成0.33 g·mL^-1的混悬液，现用现配。取美沙拉嗪肠溶片（每片0.25 g）充分研磨成细粉以破坏肠溶包衣，按75 mg·kg^-1剂量精密称取药粉，加入适量生理盐水，涡旋混匀制备混悬液^[10-11]。

2.2 分组与给药

依照参考文献[12-13]，采用DSS自由饮用法构建UC小鼠模型。小鼠适应性饲养1周后，将40只C57BL/6小鼠随机分为5组：空白组、模型组、美沙拉嗪组、桂枝茯苓丸高剂量组、桂枝茯苓丸低剂量组，每组8只。称取DSS粉末溶于蒸馏水，配制3%（w/v）DSS溶液。使用磁力搅拌器4℃避光搅拌至少2 h。DSS溶液现用现配，4℃保存，有效期不超过3 d，每48 h更换1次新鲜溶液。除空白组饮用蒸馏水外，其余各组自由饮用3% DSS溶液，连续7 d。造模结束后，桂枝茯苓丸高、低剂量组小鼠分别给予273 mg·kg^-1、136.5 mg·kg^-1桂枝茯苓丸混悬液，空白组和模型组给予等体积蒸馏水，美沙拉嗪组给予75 mg·kg^-1美沙拉嗪混悬液。各组每日灌胃1次，连续干预7 d。

2.3 小鼠一般情况和疾病活动指数评分

造模期间每日观察记录小鼠体质量、粪便性状及便血情况，根据疾病活动指数（Disease Activity Index，DAI）评分标准进行量化评估^[14]。DAI评分为体质量下降、粪便性状、便血情况分数三项评分均值。实验期间，每日定时观察并记录各组小鼠的精神状态、皮毛光泽、自主活动、摄食及饮水等一般生理状况。同时，每日称量小鼠体质量，观察粪便形态，采用邻甲苯胺法检测粪便潜血：取新鲜粪便均匀涂于滤纸上，依次滴加1%邻甲苯胺冰醋酸溶液、3%过氧化氢溶液各2～3滴，1 min内出现蓝色反应即为潜血阳性。根据体质量下降百分比、粪便性状及便血情况，依据表1评分标准进行评分，三者得分平均值即为DAI评分，用以量化评估UC严重程度及药物干预效果。

2.4 样本收集

末次给药后，小鼠禁食不禁水24 h。随后腹腔注射戊巴比妥钠（100 mg·kg^-1）进行深度麻醉。麻醉成功后摘除眼球取血，颈椎脱臼法处死小鼠，立即剖开腹腔，分离截取自盲肠至肛门段完整结肠组织，在距肛门约1 cm处截取约0.5～1.0 cm的结肠组织，用预冷生理盐水或磷酸盐缓冲液轻柔冲洗，清除肠腔内容物、表面脂肪及筋膜组织，滤纸吸干水分后测量结肠长度。部分结肠组织投入4%中性多聚甲醛溶液中固定24 h，经梯度酒精脱水、二甲苯透明，浸蜡、石蜡包埋，用于组织病理学检测；剩余结肠组织置于-80°C冰箱保存备用。

2.5 苏木素-伊红染色观察结肠形态结构变化

结肠组织石蜡切片经二甲苯脱蜡、梯度乙醇（100%、95%、90%、80%、70%）复水后，使用苏木素染色5 min，盐酸乙醇分化10 s，伊红复染1 min。再次脱水、透明，中性树胶封片。于光学显微镜下观察结肠组织形态结构。

2.6 免疫组化染色检测结肠组织中CLDN3蛋白表达

结肠组织石蜡切片脱蜡水化后，采用柠檬酸盐缓冲液微波加热抗原修复。随后用3% H₂O₂溶液孵育以阻断内源性过氧化物酶活性，5% BSA室温封闭非特异性结合位点。切片滴加CLDN3一抗（1:1 000），于4℃湿盒中孵育过夜；PBS冲洗后，滴加相应辣根过氧化物酶标记二抗，室温孵育1 h。最后使用DAB显色试剂盒进行显色，苏木精复染细胞核，经乙醇脱水、二甲苯透明后中性树胶封片。于光学显微镜下观察、采集图像，并用Image J计算阳性染色面积。

2.7 ELISA检测血清中IL-1β、IL-6的表达

小鼠经眼眶静脉丛取血后，将全血样本于室温静置2 h，4℃条件下以3 000 rpm离心10 min，吸取上清分装后于-80℃保存待测。按照IL-1β与IL-6 ELISA检测试剂盒说明书操作，用酶标仪检测450 nm波长处吸光度值。

2.8 Western blot检测结肠组织NF-κB通路相关蛋白表达

称取100 mg结肠组织，加入含1% PMSF的RIPA裂解液，冰上充分匀浆，裂解30 min后，4℃、12 000 g离心15 min，收集上清液即为总蛋白，采用BCA法测定蛋白浓度并统一上样量。蛋白样品经10% SDS-PAGE凝胶电泳分离后，采用湿法转膜转移至PVDF膜。随后用5%脱脂牛奶室温封闭1 h，分别加入IκBα（1:1 000）、TNF-α（1:1 000）、NF-κB p65（1:1 000）及β-actin（1:5 000）一抗，4℃孵育过夜。TBST洗涤后加入对应二抗室温孵育1 h。最后使用ECL化学发光试剂盒于凝胶成像系统中显影，通过Image J软件分析目标条带灰度值，以β-actin为内参进行定量分析。

2.9 统计学方法

实验数据均以均数±标准差（\overline{x}±s）表示，采用SPSS 23.0和GraphPad Prism软件进行统计分析。体质量、DAI评分采用重复测量方差分析进行组间比较；其余单次测量数据的多组间比较则采用单因素方差分析（One-way ANOVA），以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 桂枝茯苓丸对UC小鼠一般状况的影响

空白组精神状态良好，粪便成形，无便血现象。模型组自造模第2天起陆续出现典型UC症状，表现为精神萎靡、活动减少，摄食量与饮水量减少。各组体质量与DAI评分变化见图1。

3.2 桂枝茯苓丸对UC小鼠结肠长度的影响

结果表明，与空白组比较，模型组结肠长度显著缩短（P＜0.01），黏膜结构破坏、隐窝扭曲萎缩。与模型组比较，美沙拉嗪组与桂枝茯苓丸高剂量组改善效果最为显著，可有效缓解DSS诱导的结肠缩短（P＜0.05），见图2。

3.3 桂枝茯苓丸对UC小鼠结肠组织病理形态的影响

HE染色结果表明，模型组结肠组织可见杯状细胞大量减少，黏膜层和黏膜下层存在弥漫性的炎性细胞浸润。与模型组比较，各给药组结肠组织损伤均有不同程度的保护作用，见图3。

3.4 桂枝茯苓丸对UC小鼠结肠组织CLDN3表达的影响

见图4。

3.5 桂枝茯苓丸对UC小鼠血清炎症因子表达的影响

见图5。

3.6 桂枝茯苓丸对UC小鼠结肠NF-κB通路相关蛋白表达的影响

见图6。

4 讨论

UC在我国发病率虽低于欧美国家，但近年呈显著上升趋势，已成为不可忽视的公共卫生问题。流行病学数据^[15]显示，我国UC发病率约为1.45～2.0/10万人，且发病年龄集中在30～40岁，呈年轻化趋势。UC以反复发作的黏液脓血便、腹痛、里急后重为主要临床表现，病程迁延，严重影响患者生活质量，并显著增加结直肠癌的发生风险^[16]。当前临床治疗以氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂为主，虽能短期控制症状，但存在疗效不稳定、停药易复发、长期使用副作用大及药物依赖等问题^[17]。尤其对于中重度患者，现有治疗手段仍难以实现长期缓解与黏膜愈合。从中医角度看，UC属“久痢”“休息痢”范畴，病机以“脾虚”为本，湿热、瘀血、浊毒为标，贯穿疾病始终^[18]。瘀血既是病理产物，亦是导致病情缠绵的关键因素，正如《医林改错》所言：“久病必有瘀”。桂枝茯苓丸作为经典活血化瘀方，具有化瘀散结、调和气血之效，契合UC“瘀阻肠络”的核心病机。其在改善微循环、抑制异常免疫反应方面的潜力，为UC的标本兼治提供了中药复方干预新思路。

在UC机制研究与药物评价中，动物模型的建立至关重要。目前常用的化学诱导方法中，DSS因其操作简便、成模稳定、病理特征与人类UC高度相似而被广泛应用^[19]。DSS作为一种聚阴离子化合物，可与肠黏膜黏蛋白结合，破坏上皮屏障，抑制细胞增殖并促进凋亡，导致肠道通透性增加，菌群及其代谢产物易位，进而激活固有免疫系统，释放IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子，形成炎症级联反应^[20]。有研究^[21]表明，DSS干预可成功诱导肠炎并激活肝脏NF-κB通路及代谢紊乱；另一项研究^[22]显示，痛泻要方可调节DSS模型小鼠肠道菌群与短链脂肪酸水平，降低IL-6、TNF-α表达，改善肠黏膜屏障。这些研究不仅佐证了DSS模型在模拟人类UC肠道炎症与屏障损伤方面的良好适用性，也为本研究机制探究提供参考。

NF-κB信号通路是调控炎症与免疫应答的核心通路，其异常激活在UC发病过程中发挥关键作用。该通路主要包括经典与非经典两种激活途径。经典通路由TNF-α、IL-1β、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等刺激后激活IKK复合体，促使IκBα磷酸化、泛素化降解，释放p50/p65二聚体入核，启动促炎因子基因转录^[23]。UC发病过程中NF-κB通路的持续激活导致TNF-α、IL-6、IL-1β等大量炎症因子释放，加剧肠道炎症反应^[24]。多项研究^[25]证实，抑制NF-κB通路可显著缓解UC病理进程。清热化湿调枢方可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路，降低结肠p-IκBα、p-NF-κB p65及促炎因子水平；黄芩多糖通过调控TLR4/NF-κB/p53轴抑制铁死亡，保护肠黏膜屏障^[26]；黏蛋白2（mucin 2，MUC2）也被证实通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路缓解肠道炎症^[27]。此外，枳连丸、当归芍药散、蒲公英提取物等中药及提取物均可调控TLR4/MyD88/NF-κB或相关信号轴，抑制NF-κB p65核转位，下调IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子表达，减轻结肠损伤^[28-30]。上述研究一致表明，NF-κB通路是UC重要治疗靶点，中药复方可多成分、多靶点调控该通路，发挥抗炎及肠屏障修复作用。

本研究结果显示，桂枝茯苓丸能显著降低DSS诱导的UC小鼠血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平，上调IκBα与CLDN3蛋白表达，抑制NF-κB p65的活化，改善肠组织形态结构，降低炎症浸润程度。这一发现与现有中药干预NF-κB通路的研究结果一致：清热化湿调枢方通过抑制NF-κB通路活化，降低结肠中p-IκBα、p-NF-κB p65及促炎因子水平^[31]；黄芩多糖可改善肠黏膜屏障功能^[32]。此外，桂枝茯苓丸在其他疾病模型中也同样具有调控NF-κB通路，下调炎症介质的作用，表明该方具有广谱的抗炎与信号调节潜力^[33]。本研究不仅验证了桂枝茯苓丸在UC治疗中通过调控NF-κB通路发挥抗炎与屏障保护作用，还从“瘀毒互结”中医理论角度阐释其化瘀解毒、通络止痛的科学内涵，为活血化瘀法治疗UC提供实验依据。

综上，桂枝茯苓丸通过抑制NF-κB信号通路活化，下调促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α表达，上调IκBα与紧密连接蛋白CLDN3表达，改善肠道屏障功能，进而缓解DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎。

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基金资助

黑龙江省中医药学会青年人才托举工程项目(2022-QNRCI-21)