麻黄附子细辛汤加味干预糖尿病周围神经病变

Intervention of modified Mahuang Fuzi Xixin Decoction in diabetic peripheral neuropathy

摘要

目的 观察麻黄附子细辛汤加味对糖尿病周围神经病变（DPN）患者的前瞻性临床研究，评价其临床疗效及安全性。 方法 纳入114例符合DPN诊断及中医“阳虚寒凝证”标准的患者，随机分为观察组与对照组，各57例。2组均维持原降糖方案，对照组给予甲钴胺片联合依帕司他治疗；观察组在对照组基础上加用麻黄附子细辛汤加味治疗。比较2组的神经传导速度（NCV）、F波参数、多伦多临床评分（TCSS）、糖代谢指标、炎症因子水平、氧化应激指标、特异性血清标志物、中医证候积分及不良反应。 结果 治疗后观察组临床总有效率高于对照组；治疗后2组患者F波潜伏期缩短，TCSS、糖代谢指标、炎症因子水平、MDA、特异性血清标志物及中医证候积分均降低，NCV、SOD升高，且观察组改善程度优于对照组（P＜0.05）， 结论 麻黄附子细辛汤加味可显著改善DPN患者神经电生理功能，降低血糖，抑制炎症与氧化应激，且安全性良好，为中医药干预DPN提供了循证依据。

Abstract

Objective To observe the prospective clinical study of modified Mahuang Fuzi Xixin Decoction (MMFXD) in patients with diabetic peripheral neuropathy (DPN) and evaluate its clinical efficacy and safety. Methods A total of 114 patients meeting the diagnostic criteria for DPN and TCM “Yang dificiency with cold congelation syndrome” were selected and randomly divided into the observation group and the control group, with 57 cases in each group. Both groups received conventional hypoglycemic therapy; the control group was treated with Mecobalamin combined with Eperisone, and the observation group additionally received modified Mahuang Fuzi Xixin Decoction on the basis of the treatment of the control group. Nerve conduction velocity (NCV), F-wave parameters, Toronto Clinical Scoring System (TCSS) scores, glycemic metabolism indicators, inflammatory factor levels, oxidative stress indexes, specific serum markers, TCM syndrome scores and adverse reactions were compared between two groups. Results After treatment, the total clinical effective rate in the observation group was higher than that in the control group. After treatment, both groups showed shortened F-wave latency, reduced TCSS, decreased levels of glycemic metabolism indicators, inflammatory factors, MDA and specific serum markers, and decreased TCM syndrome scores, as well as increased NCV and superoxide dismutase (SOD）. The improvement of the above indicators in the observation group was significantly better than that in the control group (P<0.05). Conclusion Modified Mahuang Fuzi Xixin Decoction can effectively improve the neuroelectrophysiological function of DPN patients, reduce blood glucose levels, inhibit inflammation and oxidative stress, with good safety, providing evidence-based support for TCM intervention in DPN.

关键词

麻黄附子细辛汤加味 / 糖尿病周围神经病变 / 神经-代谢整合 / 神经传导速度 / 寒凝血瘀证

Key words

modified Mahuang Fuzi Xixin Decoction / diabetic peripheral neuropathy / neuro-metabolic integration / nerve conduction velocity / cold coagulation and blood stasis syndrome

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是长期高血糖导致周围神经结构和功能受损的慢性疾病，以肢体对称性麻木、刺痛、感觉减退或缺失为主要表现。国际糖尿病联盟最新数据显示，全球约50%的糖尿病患者合并不同程度的DPN，预计到2045年患者总数将突破7亿；中国现有糖尿病患者1.144亿，其中DPN人群超过5 000万^[1]。其发病机制尚未完全阐明，目前认为持续高血糖通过多元醇通路激活、氧化应激增强等多重途径，引起神经轴突变性、脱髓鞘和Schwann细胞凋亡。现代医学以优化血糖、醛糖还原酶抑制剂、神经营养剂及镇痛药物为主要治疗方式，但仅能缓解部分症状，对神经结构损伤几乎不可逆，且药物不良反应明显^[2]。传统医学将DPN归于“消渴痹证”“血痹”范畴，认为消渴日久，阳气亏虚，寒凝血瘀，络脉痹阻，治当温经散寒、益气活血、通络止痛^[3]。基于此，本研究采用麻黄附子细辛汤加味联合西药治疗，观察其对DPN患者神经传导速度及神经-代谢整合网络的影响，为中医药精准干预DPN提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究纳入2023年1月－2025年5月首都医科大学附属北京中医医院收治的114例DPN患者，采用随机数字表法分为观察组与对照组，各57例。观察组中男31例，女26例，年龄45～73岁，平均年龄（58.3±7.2）岁，体质量指数21.6～28.9 kg·m^-2，平均（25.7±3.1）kg·m^-2，糖尿病病程2～19年，平均（9.6±3.4）年，DPN病程0.7～4.6年，平均（2.3±1.1）年；糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）6.62%～10.58%，平均HbA1c（8.54±1.32）%。对照组中男29例，女28例，年龄47～74岁，平均年龄（57.8±6.9）岁，体质量指数21.8～28.7 kg·m^-2，平均（26.0±2.8）kg·m^-2；糖尿病病程1～20年，平均（9.9±3.7）年；DPN病程0.5～4.7年，平均（2.5±1.2）年，HbA1c 6.57%～10.49%，平均HbA1c（8.61±1.27）%。2组的性别、年龄、体质量指数、病程、HbA1c等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准（2021BL02-060）。

1.2 诊断标准

1.2.1　西医诊断标准　1）糖尿病诊断：参照WHO标准^[4]：空腹血糖≥7.0 mmol·L^-1，或口服葡萄糖耐量试验2小时血糖≥11.1 mmol·L^-1，或随机血糖≥11.1 mmol·L^-1伴典型症状；2）DPN诊断：参照《中国糖尿病防治指南（2024版）》^[5]，①临床标准：存在对称性肢体远端感觉异常（麻木、刺痛、发凉等）或运动障碍，并排除其他原因所致神经病变；②电生理标准：正中神经、胫神经或腓总神经的感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）和运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）较正常值下限下降≥

5 m·s^-1，或F波（F-wave）潜伏期延长。

1.2.2 中医诊断标准

参照《糖尿病周围神经病变病证结合诊疗指南》^[6]和《糖尿病周围神经病变中西医结合防治指南》^[7]消渴病痹症寒凝血瘀证标准。主症：肢体麻木、冷痛（遇寒加重）、肢端发凉。次症：畏寒乏力、面色苍白、四末不温。舌质淡暗或紫暗、苔白，脉沉涩或细弱。

1.3 纳入标准

1）年龄40～80岁；2）符合上述DPN的中西医诊断标准；3）近3个月降糖方案稳定；4）自愿签署知情同意书，依从性良好。

1.4 排除标准

1）非糖尿病性周围神经病变；2）严重心脑血管疾病、肝肾功能不全；3）合并严重糖尿病并发症；4）代谢综合征或自身免疫性疾病；5）妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对研究药物成分过敏；6）近1个月内使用过影响神经功能的药物或参与其他临床试验；7）对本研究所使用药物有禁忌者。

1.5 治疗方法

2组均参照《中国糖尿病防治指南（2024版）》^[5]予以基础处理：维持患者原降糖方案，并指导饮食、运动及血糖监测。2组疗程均为8周。

1.5.1 对照组

采用依帕司他片（扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，国药准字H20040012，规格50 mg）口服，每次50 mg，每日3次，饭前服用；甲钴胺片（卫材药业有限公司，国药准字H20143107，规格0.5 mg）口服，每次0.5 mg，每日3次。

1.5.2 观察组

在对照组基础上采用麻黄附子细辛汤加味。方药组成：麻黄6 g，炮附子5 g（先煎40 min），细辛3 g，黄芪30 g，桂枝9 g，丹参15 g。每日1剂，分早晚2次餐后温服。

1.6 观察指标

1.6.1 神经传导速度

在标准室温、皮温条件下，采用丹麦Keypoint肌电图仪，测定神经传导速度（nerve conduction velocity，NCV）包括正中神经、胫神经、腓总神经的SNCV和MNCV，取3次稳定波形平均值为结果。

1.6.2 F波参数

在同侧正中神经及胫神经测定F波最短潜伏期与出现率，计算20次刺激的F波出现率并记录最短潜伏期。

1.6.3 多伦多临床评分

多伦多临床评分^[8]（Toronto Clinical Scoring System，TCSS）：由神经症状（0～6分）、反射（0～8分）及感觉测试（0～5分）三部分组成，总分0～19分，分数越高提示神经病变越严重。

1.6.4 糖代谢

于治疗前后采集患者空腹外周肘静脉血5 mL，室温静置30 min后，3000 r·min^-1离心10 min；HbA1c采用高效液相色谱法测定；空腹血糖与餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h PBG）采用葡萄糖氧化酶法测定。

1.6.5 炎症因子

取血方式同1.6.4。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）采用免疫比浊法测定。

1.6.6 氧化应激指标

取血方式同1.6.4。采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛（malondialdehyde，MDA）；采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）。

1.6.7 特异性血清标志物

取血方式同1.6.4。采用酶联免疫吸附法测定生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）；采用免疫透射比浊法测定血清胱抑素C（cystatin C，Cys-C）；采用酶循环法测定同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）。

1.6.8 中医证候积分

参照《中药新药临床研究指导原则》^[7]制定，主症按无、轻、中、重分别计0、2、4、6分；次症按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分；舌脉符合辨证标准各计2分。总分0～60分，得分越高表示证候越重。

1.6.9 临床疗效

参照《中国糖尿病防治指南（2024版）》^[5]及《中药新药临床研究指导原则》^[7]制定。显效：TCSS降低≥70%，正中神经/胫神经/腓总神经NCV较治疗前增加≥5 m·s^-1，中医证候积分降低≥70%；有效：TCSS评分降低30%～69%，NCV较治疗前增加2～4 m·s^-1，中医证候积分降低30%～69%；无效：未达到上述标准或症状、体征及检测指标无改善甚至加重。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6.10 不良反应

记录治疗期间所有不良事件（如头晕、腹泻、皮疹）等发生率，并于治疗前后检测肝肾功能及12导联心电图，以评价药物安全性。

1.7 统计学方法

采用SPSS 26.0软件分析。计量资料经检验满足正态分布且方差齐，用均数±标准差（\overline{x}±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验，等级资料采用Mann-Whitney U检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组感觉神经传导速度比较

见表1。

2.2 2组F波潜伏期比较

见表2。

2.3 2组TCSS比较

见表3。

2.4 2组糖代谢指标比较

见表4。

2.5 2组炎症因子水平比较

见表5。

2.6 2组氧化应激指标比较

见表6。

2.7 2组特异性血清标志物比较

见表7。

2.8 2组中医证候积分比较

见表8。

2.9 临床疗效

见表9。

2.10 2组不良反应发生率比较

2组治疗前后肝肾功能及心电图均正常。观察组不良反应4例（头晕2例，腹泻1例，皮疹1例，发生率7.02%）；对照组不良反应6例（头晕3例，腹泻2例，皮疹1例，发生率10.53%）。2组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

DPN是糖尿病最常见的并发症^[9]。持续高血糖会造成神经传导功能不可逆损害^[10]。DPN会阻碍神经修复，加剧神经缺血缺氧^[11]。目前现代医学治疗DPN仅能部分缓解症状，且存在一定不良反应^[12-13]，亟待探索更有效的治疗方案。DPN属中医学“痹证”“血痹”范畴，以寒凝血瘀证为常见证型。病因为消渴病迁延不愈，久病入络，血行凝滞^[14]。病机以阳虚为本，寒凝血瘀为标^[3]。治疗以温经散寒、活血通络为原则。本研究采用的麻黄附子细辛汤加味方，以麻黄、炮附子、细辛为核心温经散寒，配伍黄芪、桂枝益气温阳通脉，丹参活血祛瘀通络，全方共奏温经散寒、益气活血、通络止痛之效，契合DPN阳虚寒凝、络脉瘀阻的病机。现代药理学表明，黄芪多糖能改善神经传导速度^[15]。丹参酮ⅡA能减轻神经炎症及轴突变性^[16]。细辛醚降低促炎因子释放^[17]。黄芪-桂枝协同阻断神经炎症级联反应^[18]。复方并非单味药物功效的简单叠加，麻黄-附子-细辛温经散寒、黄芪-桂枝益气温阳，丹参凉血防温燥太过，全方寒温并用、补泻兼施，体现了复方配伍的整体调节优势。

本研究所用麻黄附子细辛汤加味紧扣DPN阳虚寒凝、络脉瘀阻的核心病机，精选炮附子、细辛、麻黄、黄芪、桂枝、丹参为核心药味，各单味药及关键药对的现代药理作用与DPN神经损伤、代谢紊乱的病理机制高度契合，且其作用效果均在本研究的临床指标变化中得到直接印证。炮附子为温阳散寒之君药，其生物碱类成分可温通近端神经根，改善神经根传导效率，减轻糖尿病所致的神经根功能性损伤^[19]，细辛辛温走窜，可助附子温散络脉寒邪^[20]，二者配伍为温阳通脉的核心。本研究观察组F波最短潜伏期缩短幅度显著高于对照组，正是该配伍改善神经近端传导功能的具体体现。麻黄辛温宣通，可疏解经络寒凝，促进经络气机运行，助力受损神经髓鞘的修复与再生，提升神经纤维传导效率^[21]。它与炮附子、细辛合用可增强温经散寒、通络通脉之效，这与观察组正中神经、胫神经、腓总神经的感觉及运动神经传导速度提升幅度均显著优于对照组的结果相印证，提示该三味药为改善患者神经电生理功能的核心。

黄芪为益气之要药，其多糖类成分可增强机体胰岛素敏感性，调节糖代谢通路，同时还能扩张微血管、改善微循环灌注，提升神经末梢血氧供应^[22]。桂枝辛温通阳，可助黄芪益气行血、通脉散寒^[23]。二者构成的益气通阳药对，既契合中医“阳化气、阴成形”的糖代谢调控理论，又能实现“气行血行、络脉得养”的神经保护作用。本研究观察组HbA1c、空腹血糖、2 h PBG等糖代谢指标改善更显著，且多伦多临床评分下降幅度远超对照组，肢体麻木、冷痛等核心症状缓解更明显，正是该药对兼顾糖代谢调控与神经微循环改善的直接临床体现。

丹参为活血祛瘀通络之核心，其丹参酮ⅡA可抑制NF-κB与NLRP3炎症小体活化，阻断神经炎症级联反应，减少促炎因子释放，其还含抗氧化活性成分，可抑制脂质过氧化反应，减少MDA生成，保护神经细胞膜结构完整，此外还能改善血管内皮功能、修复微血管损伤^[24]。本研究观察组IL-6、TNF-α等炎症因子水平降低更显著，MDA水平下降、SOD水平升高的幅度均优于对照组，且GDF-15、Cys-C等特异性血清标志物改善更明显，充分印证了丹参在抗炎、抗氧化、修复微血管损伤中的重要作用。

综上所述，规范降糖基础上，麻黄附子细辛汤加味可显著改善DPN患者神经电生理指标，通过控糖、抑炎等多途径修复血管-神经单元，延缓甚至逆转病变进程，且安全性良好，为中医药循证干预DPN提供了有效新方案。本研究为单中心、小样本研究，且观察周期仅8周，结果外推性及长期疗效有待多中心、大样本研究进一步验证。

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基金资助

北京市属医院科研培育计划项目(pz2021014)