蜈蚣败毒饮全病程干预银屑病

The whole-course intervention of Wugong Baidu Decoction in psoriasis

摘要

目的 探讨蜈蚣败毒饮对银屑病患者全病程的干预效应。 方法 采用随机对照研究，纳入寻常型银屑病患者215例（血热证89例、血燥证56例、血瘀证70例）。第一阶段，各证型患者分为治疗组（蜈蚣败毒饮）和对照组（复方甘草酸苷片），疗程4周，观察银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）评分、疗效及血清白细胞介素（IL）-17、IL-22水平。第二阶段，将第一阶段治愈的71例患者分为中药干预组（蜈蚣败毒饮）、药物对照组（复方甘草酸苷片）、平行对照组（无干预），干预4周后随访6个月，观察复发情况、缓解期及复发时相关指标。 结果 第一阶段，治疗组各证型PASI评分降幅、总有效率均优于对照组（P＜0.05），血热证、血瘀证起效更早，且能更显著降低IL-17、IL-22水平（P＜0.05）。第二阶段，中药干预组复发率低于药物对照组和平行对照组（P＜0.05），复发时间延长（P＜0.05），复发时PASI评分及IL-17、IL-22水平更低（P＜0.05）。 结论 蜈蚣败毒饮可改善银屑病皮损，降低疾病复发率并延长缓解期，其机制可能与调控辅助性T细胞17/组织驻留记忆T细胞共有的下游关键分泌因子IL-17、IL-22相关，体现了中医药“既病防变、愈后防复”的全程干预优势。

Abstract

Objective To evaluate the effects of Wugong Baidu Decoction in full-course intervention for psoriasis patients. Methods A randomized controlled study was conducted, enrolling 215 patients with plaque psoriasis (89 cases with blood-heat syndrome, 56 cases with blood-dryness syndrome, and 70 cases with blood-stasis syndrome). In the first phase, patients of each syndrome type were divided into the treatment group (Wugong Baidu Decoction) and the control group (compound Glycyrrhizin tablets), with a 4-week course of treatment; And the Psoriasis Area and Severity Index (PASI) score, clinical efficacy, and serum levels of interleukin (IL)-17 and IL-22 were observed. In the second phase, 71 patients who were cured in the first phase were divided into the traditional Chinese medicine (TCM) intervention group (Wugong Baidu Decoction), the drug control group (compound Glycyrrhizin tablets), and the parallel control group (no intervention). After 4 weeks of intervention, follow-up was performed for 6 months to observe the recurrence status, remission period, and relevant indicators at recurrence. Results In the first phase, the reduction in PASI score and total effective rate of patients with each syndrome type in the treatment group were superior to those in the control group (P<0.05); The onset of effect was earlier in blood-heat syndrome and blood-stasis syndrome, and the levels of IL-17 and IL-22 were reduced more significantly (P<0.05). In the second phase, the recurrence rate of the TCM intervention group was lower than that of the drug control group and the parallel control group (P<0.05); The recurrence time was prolonged (P<0.05), and the PASI score and IL-17 and IL-22 levels at recurrence were significantly lower (P<0.05). Conclusion Wugong Baidu Decoction can improve psoriasis lesions, reduce the recurrence rate, and prolong the remission period. Its mechanism may be related to regulating IL-17 and IL-22, which are key downstream secretory factors shared by helper T cell 17/tissue-resident memory T cells, reflecting the advantage of TCM in whole-course intervention of "preventing progression of existing diseases and preventing recurrence after cure".

关键词

银屑病 / 蜈蚣败毒饮 / 全病程 / 血分证候 / 复发预防

Key words

psoriasis / Wugong Baidu Decoction / full course of disease / syndrome of blood phase / recurrence prevention

银屑病是慢性炎症性复发性皮肤病，病程迁延反复，严重影响患者身心健康与生活质量^[1]。现有疗法虽可短期缓解皮损，但停药后易复发，常导致“治疗-缓解-复发-加重”的恶性循环^[2]。超50%患者1年内复发，高复发率是治疗核心难题^[3]。因此，治疗需着眼远期转归，通过全程干预降低复发，实现标本兼治。蜈蚣败毒饮是王玉玺基于“毒”“瘀”理论创立的经验方，对初发及复发型银屑病疗效显著^[4]。研究表明，白细胞介素（interleukin，IL）-17、IL-22为关键致病因子，是辅助性T细胞17（T helper 17 cell，Th17）和组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cell，T_RM）共有的下游因子^[5]，Th17参与发病，T_RM与复发密切相关^[6-7]。本研究采用前瞻式随机对照及分阶段连续对照研究，评估蜈蚣败毒饮全病程干预效果，为突破银屑病复发难题提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2024年1月－2025年1月黑龙江中医药大学附属第一医院皮肤科寻常型银屑病患者220例，按就诊时血分证候入组对应亚组。第一阶段治疗脱落5例（血热证1例、血燥证4例），最终完成215例（血热证89例、血燥证56例、血瘀证70例），分组采用简单排序随机化法，各亚组患者随机分为治疗组与对照组。其中血热证治疗组45例，男23例，女22例，年龄19～27岁，平均（23.35±3.39）岁，病程0.25～0.47个月，平均（0.36±0.11）个月；对照组44例，男22例，女22例，年龄19～26岁，平均（22.61±3.23）岁，病程0.28～0.48个月，平均（0.38±0.10）个月。血燥证治疗组28例，男14例，女14例，年龄25～35岁，平均（29.65±4.88）岁，病程0.97～3.75个月，平均（2.36±1.39）个月；对照组28例，男13例，女15例，年龄25～35岁，平均（30.11±5.07）岁，病程1.20～3.62个月，平均（2.41±1.21）个月。血瘀证治疗组36例，男19例，女17例，年龄43～63岁，平均（53.26±9.80）岁，病程3.49～9.21个月，平均（6.35±2.86）个月；对照组34例，男16例，女18例，年龄46～63岁，平均（54.21±8.69）岁，病程2.91～8.97个月，平均（5.94±3.03）个月。各血分证候内2组患者性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

第二阶段将第一阶段治愈的71例患者重新随机分为中药干预组、药物对照组、平行对照组。其中中药干预组23例，男11例，女12例，年龄33～45岁，平均（38.71±5.95）岁，病程1.94～3.10个月，平均（2.52±0.58）个月，最近一次缓解期（7.28±2.31）d，银屑病皮损面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI）评分（5.85±1.61）分；药物对照组24例，男12例，女12例，年龄33～46岁，平均（39.13±6.42）岁，病程1.75～3.03个月，平均（2.39±0.64）个月，最近一次缓解期（7.96±3.01）d，PASI评分（5.38±1.47）分；平行对照组24例，男13例，女11例，年龄33～45岁，平均（39.08±6.13）岁，病程2.11～3.11个月，平均（2.61±0.50）个月，最近一次缓解期（8.03±2.54）d，PASI评分（5.36±1.52）分。3组患者性别、年龄、病程、最近一次缓解期及PASI评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已通过医院伦理审查（批号：HZYLLKY202311025）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照《中国银屑病诊疗指南（2018完整版）》^[8]中寻常型银屑病诊断标准：1）皮损为炎性丘疹或斑丘疹，边界清、基底浸润、覆银白鳞屑；2）好发于头皮、四肢伸侧等；3）初发多见于青壮年，反复者以中老年居多；4）冬重夏轻，北方多见；5）可伴瘙痒；6）可有家族史；7）蜡滴现象、薄膜现象、点状出血现象均阳性，可见束状发及顶针样甲。

1.2.2 中医诊断标准

参照《皮肤科分会银屑病中医治疗专家共识（2017年版）》^[9]中银屑病血分辨证标准：1）血热证：皮疹鲜红，进展快，鳞屑多，瘙痒剧，同形反应（＋），伴心烦、便干等。2）血燥证：病程久，皮疹淡红，鳞屑少，干燥皲裂，伴口干等。3）血瘀证：皮损反复，斑块暗红，鳞屑肥厚，伴月经色暗血块等。

1.2.3 复发判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则（第三辑）》^[10]中银屑病复发判定标准：1）无复发：皮损与治疗结束时相同，无新发皮损，原有皮损局限稳定；2）复发：治愈后出现新发皮损，或原有皮损扩大、浸润加深、颜色变红、鳞屑增多，且PASI评分增加≥1。

1.3 纳入标准

1）符合中西医诊断标准的患者；2）18岁以上的成年患者；3）依从性良好；4）签署知情同意书。

1.4 排除标准

1）特殊类型的银屑病患者；2）中医证候类型不典型的银屑病患者；3）合并严重系统性、精神性疾病的患者；4）妊娠期和哺乳期患者；5）对研究中药物成分过敏者；6）合并其他皮肤疾病难以判定皮损情况的患者；7）近1个月应用过糖皮质激素、免疫制剂、生物制剂等的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 第一阶段

血热证、血燥证、血瘀证的治疗组患者均口服中药制剂蜈蚣败毒饮（蜈蚣3 g，乌梢蛇30 g，紫草30 g，土茯苓30 g，鬼箭羽30 g，甘草10 g），取汁300 mL， 每日2次，每次150 mL。对照组患者均口服复方甘草酸苷片（秋山片剂株式会社，国药准字J20040060，药品批号：220520），每次2片，每日3次，餐后服用。第一阶段的疗程为4周。

1.5.2 第二阶段

第一阶段治疗后达到治愈的所有银屑病患者，重新随机分成3组，其中中药干预组口服蜈蚣败毒饮，药物对照组口服复方甘草酸苷片，平行对照组不做任何药物干预，服药疗程均为4周（即为患者延续治疗的第5～8周）。

1.6 观察指标

1.6.1 第一阶段

1.6.1.1 PASI评分

采用PASI评分法^[11]，分别于治疗前、治疗第1、2、4周对各血分证候亚组进行评分。评分按头、上肢、躯干、下肢四区，分别评估红斑、浸润、鳞屑（0～4分）及皮损面积（0～6分），结合各区权重系数计算总分（0～72分），分值越高病情越重。

1.6.1.2 临床疗效比较

参照《中医皮肤科常见病诊疗指南》^[12]进行疗效判定：1）治愈：PASI变化率[（治疗前PASI评分-第4周末PASI评分）/治疗前PASI评分]≥90%；2）显效：90%＞PASI变化率≥60%；3）有效：60%＞PASI变化率≥20%；4）无效：PASI变化率＜20%。总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.6.1.3 血清因子IL-17、IL-22

治疗前后于清晨空腹状态下采集患者静脉血5 mL，静置30 min后，以3 000 r·min^-1离心10 min，分离血清，置于-80℃冰箱保存待测。使用酶联免疫吸附试验法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测IL-17、IL-22水平。

1.6.2 第二阶段观察指标

1.6.2.1 复发情况比较

统计3组复发例数，计算复发率（复发例数/该组总例数×100%）。

1.6.2.2 复发时间（本次缓解期）比较

记录自第二阶段入组至复发的时间间隔，比较各组缓解期差异。

1.6.2.3 复发前后PASI评分

观测复发时PASI评分，计算方式同1.6.1.1。

1.6.2.4 复发前后血清因子IL-17和IL-22检测

采用ELISA法检测复发时血清IL-17、IL-22水平，进行组间横向与组内纵向比较。

1.7 统计学方法

统计学处理采用SPSS 23.0统计学软件，计量资料以均数±标准差（\overline{x}±s）的形式表示，多组比较采用方差分析，2组比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，构成比采用χ²检验，等级资料采用Mann-Whitney秩和检验；以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 第一阶段干预银屑病血分证候的研究结果

2.1.1 3组PASI评分比较

见表1。

2.1.2 3组临床疗效比较

见表2。

2.1.3 3组血清因子IL-17、IL-22比较

见表3。

2.2 第二阶段降低银屑病复发的研究结果

2.2.1 3组复发情况比较

见表4。

2.2.2 3组复发时间（本次缓解期）比较

见表5。

2.2.3 3组复发前后PASI评分比较

见表6。

2.2.4 3组复发前后血清因子IL-17和IL-22比较

见表7。

3 讨论

银屑病的高复发率是临床治疗的重大难题，推动疗效学研究从短期药效评价向远期效应观察、复发预防机制及全病程干预策略拓展。系统追踪患者从初始治疗到停药随访及复发特征的全程变化具有重要意义^[13]。发病机制方面，IL-17是银屑病的关键驱动因子，主要由Th17细胞在IL-23/信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路刺激下分泌^[14]。IL-17通过结合白细胞介素-17受体A/C（interleukin-17 receptor A/C，IL-17 RA/RC）复合物，激活下游核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路，诱导角质形成细胞释放促炎因子与趋化因子，介导表皮异常增殖与炎症反应^[15-16]。IL-22亦主要源于Th17细胞，通过Janus激酶/STAT3通路协同参与发病，侧重诱导角质形成细胞增殖及破坏皮肤屏障^[17]。近年研究发现，IL-17与IL-22同为T_RM细胞的核心产物，缓解期T_RM细胞再激活后，通过二者介导炎症放大与细胞增殖，成为复发关键^[18]，二者贯穿疾病全病程，是解析病程与实现根治的重要切入点。

本研究采用创新性两阶段设计。第一阶段纳入血热、血燥、血瘀证患者，评估蜈蚣败毒饮对各证型PASI评分、疗效及血清IL-17、IL-22的调控作用。结果显示，无论患者处于初发或复发阶段，蜈蚣败毒饮均可显著改善各证型皮损并调控炎症因子，尤其对血热证、血瘀证的起效更速，推测与方药中清热、化瘀的配伍特点相关，体现了其针对“热毒”“血瘀”病机的治疗优势，是中医学“既病防变”理念的具体实践，该阶段的药物干预靶点可能涉及Th17-IL-17/IL-22通路。第二阶段为创新性延伸研究，对第一阶段达到治愈标准的患者进行持续干预随访，观察方药的预防复发效应。结果表明，该方能显著降低复发率、延长缓解期；且复发患者的PASI评分及IL-17、IL-22水平均显著降低，提示其在复发环节作用显著，体现了“愈后防复”的治未病思想，此阶段的干预靶点可能与T_RM-IL-17/IL-22通路相关。本研究选取的核心干预方剂蜈蚣败毒饮，是课题组经长期研究形成的系列方剂，前期研究^[19]证实，该方剂可调控Th17细胞通路中的关键环节-IL-23-STAT3/维甲酸相关孤儿受体γt/IL-17通路，同时对T_RM细胞相关的自噬通路——脑Ras同源蛋白/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路具有调控作用^[20]，为探索上述细胞在银屑病发生与复发阶段的表达特征奠定了坚实基础。

银屑病的发病与复发具有不同的病机特点，而蜈蚣败毒饮的配伍设计正是针对这两个环节进行了精准干预。银屑病初发多责之于“热毒”壅盛。素体血热内蕴，复感外邪，致热毒燔灼营血，外发肌肤。银屑病复发则病机更为复杂，涉及“伏毒”稽留与“瘀湿”胶结。余毒未尽，潜藏于经络血分之中，成为复发之隐患。因此，蜈蚣败毒饮在初发阶段，针对“热毒”壅盛之标实，以紫草、土茯苓为先锋。紫草甘、咸、寒，入心、肝经，长于凉血活血、解毒透疹，现代研究^[21]表明紫草素可抑制角质形成细胞增殖，阻断IL-17诱导的炎症信号传导。土茯苓甘淡平，归肝胃经，善除湿毒、利关节，药理研究^[22]证实土茯苓中落新妇苷可抑制Th17细胞分化。二者相合，清热毒而除湿毒，阻断初发期炎症风暴，对应本研究第一阶段中血热证患者皮损快速改善、血清IL-17/IL-22水平显著下降的临床效应。在复发阶段，蜈蚣败毒饮以蜈蚣、乌梢蛇等虫类药为攻邪主力。蜈蚣性辛温，归肝经，功善息风止痉、解毒散结、通络止痛，尤擅搜剔经络深处之伏毒。乌梢蛇甘平无毒，善入络搜风，攻剔潜藏之夙根。现代研究^[23-24]揭示，蜈蚣主要成分蜈蚣毒素及活性多肽可抑制T淋巴细胞活化，乌梢蛇提取物能下调银屑病模型小鼠血清IL-17、IL-23水平，二者协同调控T_RM细胞功能，清除潜伏的“细胞记忆”，对应本研究第二阶段中复发率显著降低、缓解期延长的效应。同时，银屑病无论初发或复发，瘀血贯穿始终，针对“瘀毒”稽留之病理产物，以鬼箭羽专破血通经、化瘀解毒。甘草兼具解百毒之效，现代药理研究^[25]亦证实其主要成分甘草甜素、甘草次酸等具有显著的免疫调控及抗炎作用。所以，蜈蚣败毒饮作为银屑病全病程干预的核心研究方剂，在中医理论依据、前期研究基础及成分靶点机制等方面均具有充分的合理性。

本研究通过两阶段随机对照试验证实，蜈蚣败毒饮干预银屑病全病程疗效显著，可改善急性期皮损，调控Th17/T_RM细胞介导的IL-17、IL-22分泌，降低复发率、延长缓解期，体现中医药“既病防变、愈后防复”的全程优势。后续需扩大样本量，结合现代技术探究其药效物质基础与分子机制，为银屑病根治提供新思路。

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基金资助

国家自然科学基金(82474505)

国家自然科学基金(82575060)

黑龙江省中医药科研项目(ZHY2023-066)