辐毒清解汤治疗急性放射性膀胱损伤肾虚湿热型的临床疗效观察

Observation on the clinical efficacy of Fudu Qingjie Decoction in treating acute radiation-induced cystitis with kidney deficiency and damp-heat syndrome

摘要

目的 观察辐毒清解汤治疗急性放射性膀胱损伤（ARC）的临床疗效及安全性。 方法 采用自身前后对照研究设计，予以辐毒清解汤口服治疗，疗程4周。比较治疗前后临床疗效、ARC分级、中医证候积分、膀胱过度活动症症状评分（OABSS）、生活质量评分（QOL）及尿常规白细胞（WBC）、红细胞（RBC）变化情况，并观察不良反应。 结果 治疗后患者ARC分级较治疗前明显降低，总有效率为90.00%。中医证候积分及OABSS评分显著下降，QOL评分明显升高；尿常规WBC、RBC计数较治疗前明显减少，差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗期间未观察到明显不良反应。 结论 辐毒清解汤可在急性期改善放射性膀胱损伤患者的临床症状，改善生活质量，具有一定临床可行性和安全性。

Abstract

Objective To observe the clinical efficacy and safety of Fudu Qingjie Decoction in the treatment of acute radiation-induced cystitis (ARC). Methods A self-controlled before- after study design was adopted. Patients received oral Fudu Qingjie Decoction for 4 weeks. The clinical efficacy, ARC grading, traditional Chinese medicine (TCM) syndrome scores, Overactive Bladder Symptom Score (OABSS), quality of life (QOL) scores, and changes in white blood cell (WBC) and red blood cell (RBC) counts in urine routine tests before and after treatment were compared. Adverse reactions were observed. Results After treatment, ARC grading was significantly reduced compared to before treatment, with the total effective rate of 90.00%; TCM syndrome scores and OABSS scores decreased significantly, while QOL scores increased markedly; The urine routine test showed the significant decrease in WBC and RBC counts compared to before treatment, and there was statistically significant difference (P<0.05). No obvious adverse reactions were observed during treatment. Conclusion Fudu Qingjie Decoction can improve clinical symptoms of patients with ARC during the acute phase and improve quality of life of the patients, demonstrating certain clinical feasibility and safety.

关键词

急性放射性膀胱损伤 / 辐毒清解汤 / 中医药治疗 / 放疗副损伤

Key words

acute radiation-induced cystitis / Fudu Qingjie Decoction / traditional Chinese medicine treatment / radiation-induced side effect

放射治疗是恶性肿瘤综合治疗中的重要手段之一^[1]。尽管放疗技术不断进步，高能电离辐射在杀伤肿瘤细胞的同时仍可能累及周围正常组织，产生不同程度的放射性损伤，即所谓“旁杀伤效应”^[2]。盆腔肿瘤放疗相关并发症中，放射性膀胱炎（radiation-induced cystitis，RC）较为常见，严重者可影响生活质量甚至干扰肿瘤规范治疗的连续性。急性期多以尿频、尿急、尿痛等下尿路刺激症状为主，可伴不同程度血尿；慢性期常以反复、持续且难以控制的肉眼血尿为主要特征，并可出现尿潴留、下腹坠胀疼痛、膀胱容量下降，严重者甚至发生膀胱瘘等并发症。目前RC尚缺乏统一、特异的治疗方案，临床主要采取对症支持治疗，如膀胱内药物灌注^[3-4]、高压氧治疗等^[5-6]。高压氧可促进放射相关缺血组织修复、改善放射性血管病变。此外，对于反复或大量出血且保守治疗无效者，可选择经尿道电凝、激光止血等手术治疗；在极少数危及生命的情况下，甚至需要行膀胱切除作为终末救治手段。总体而言，现有治疗在可及性、侵入性、复发控制与组织修复方面仍存在不足，提示有必要探索更安全、可及且适用于急性期早期干预的治疗策略。

基于“早发现、早治疗”的理念，本研究拟评价自拟方辐毒清解汤治疗急性放射性膀胱炎（acute radiation-induced cystitis，ARC）的临床疗效与安全性。该方立足于中医“热淋”范畴，针对肾虚湿热病机进行组方，以期在急性期干预炎症反应、改善尿路症状，为后续更高质量临床研究及推广应用提供初步临床证据与参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为单中心、自身前后对照的临床观察研究，采用辐毒清解汤对急性放射性膀胱损伤患者进行干预，比较治疗前后临床症状、放射性膀胱损伤分级及相关量表评分的变化。选取2024年1月－2025年6月长春中医药大学附属医院泌尿外科门诊收治的急性放射性膀胱损伤患者20例，辨证属热淋（肾虚湿热型）范畴。其中男4例，女16例，年龄49～67岁，平均（59.00±4.69）岁。原发肿瘤以宫颈癌12例和直肠癌8例为主；累计放疗剂量50～75 Gy，平均（63.00±6.77）Gy；放疗后发病时间26～72 d，平均（52.50±11.68）d。放射性膀胱损伤分级为3级9例、4级11例；卡氏评分（Karnofsky Performance Status，KPS）70～90分，平均（80.00±7.25）分。本研究经长春中医药大学附属医院伦理委员会审核批准（CCZYFYKYLL2024-110）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

放射性膀胱损伤目前缺乏统一金标准，临床主要结合盆腔放射治疗史及相关症状体征，并综合实验室检查与影像/膀胱镜检查作出判断^[7]。1）具有明确盆腔放射治疗史。2）可出现肉眼血尿（突发或反复）、尿频、尿急、尿痛、排尿困难等膀胱刺激症状；重者可发生急性尿潴留。3）超声提示膀胱壁毛糙、增厚（常见于膀胱三角区）；盆腔CT可见膀胱后壁/三角区增厚隆起；膀胱镜下可见膀胱黏膜弥漫性充血水肿，病变区黏膜血管扩张、迂曲紊乱，可呈怒张或团簇状；部分可见散在或弥漫性出血点、溃疡或坏死灶，亦可见炎性肉芽组织，病变多位于膀胱后壁及三角区。放射性膀胱损伤分级采用美国肿瘤放射治疗协作组织/欧洲癌症研究与治疗组织（Radiation Therapy Oncology Group/European Organisation for Research and Treatment of Cancer，RTOG/EORTC）制定的急性与迟发放射损伤分级标准^[8]。急性泌尿生殖系统放射损伤按尿频/夜尿增多、尿急、排尿困难、膀胱痉挛/盆腔痛及血尿程度，并结合是否需药物、输血或处理梗阻等干预，分为1～4级：1级症状轻且多不需治疗；2级需对症药物治疗；3级症状明显（可伴肉眼血尿）且需频繁处理；4级出现需输血血尿或膀胱梗阻/坏死等重度损伤。迟发膀胱放射损伤按膀胱黏膜改变（上皮萎缩、毛细血管扩张/瘀斑）、血尿及膀胱容量下降分为1～4级：1～2级以轻中度黏膜改变和（间断）血尿为主；3级表现为重度症状并伴膀胱容量减少（如＜150 mL）；4级出现坏死/膀胱挛缩（如＜100 mL）及重度出血性膀胱炎。

1.2.2 中医诊断标准

参照《中医内科病证诊断疗效标准》^[9]中“热淋”诊断标准，证型为肾虚湿热型（以肾虚为本，湿热为标）。主症：小便频急不爽、尿道灼热刺痛、少腹坠痛。次症：腰痛、心烦口渴、夜寐不安。舌脉：舌红，苔黄腻，脉滑数。具备主症，并至少兼具1项次症，结合舌象、脉象即可诊断。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准

1）有明确盆腔恶性肿瘤放疗史；2）符合放射性膀胱损伤西医诊断标准，并经病史及检查判断为急性期；3）中医证型为肾虚湿热型；4）年龄范围在18～75岁之间；5）预计生存期≥6个月；6）一般情况良好，KPS评分＞60分；7）自愿参加研究，签署知情同意书，且依从性良好。

1.3.2 排除标准

1）原发肿瘤未获明确病理学诊断者；2）合并严重心、肝、肾等重要脏器原发性疾病或功能不全者；3）合并严重放疗并发症（如膀胱瘘、肠瘘、阴道瘘、肠梗阻等）者；4）KPS评分＜60分者；5）合并神经源性膀胱、膀胱结石或重度前列腺增生等可显著影响排尿症状判断者；6）对试验方药过敏或无法按疗程完成治疗者；7）正在参加其他临床药物试验者；8）认知能力丧失或合并精神疾病、依从性差，可能影响疗效及安全性判断者。

1.4 治疗方法

患者就诊后予以自拟方辐毒清解汤内服治疗。处方组成：淫羊藿15 g，金钱草30 g，败酱草15 g，半枝莲15 g，苦参15 g，菟丝子15 g，土茯苓30 g，沙棘10 g，灯盏细辛19 g，甘草10 g。每日1剂，分3次温服（每次约150 mL），疗程4周。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效

1）显效：症状基本消失，放射性膀胱损伤分级较治疗前下降≥2级或降至1级；2）有效：症状明显改善，分级较治疗前下降1级；3）无效：分级较治疗前无改善或加重。计算总有效率[总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%]。

1.5.2 ARC分级变化

参照RTOG/EORTC急性放射损伤分级标准对患者治疗前后放射性膀胱损伤程度进行分级评估，记录治疗前后各级（1～4级）例数分布及分级变化情况。

1.5.3 中医证候积分

参照《中药新药临床研究指导原则》^[10]对中医证候积分进行评估，按症状改善情况评分。主症（小便频急不爽、尿道灼热刺痛、少腹坠痛）采用四级评分：无症状0分、轻度2分、中度4分、重度6分；次症（腰痛、心烦口渴、夜寐不安）采用四级评分：无症状0分、轻度1分、中度2分、重度3分。证候总积分=主症各项得分之和+次症各项得分之和。评分越高提示症状越重，记录治疗前后各症状评分及证候总积分变化，总积分降低提示症状改善。

1.5.4 膀胱功能与生活质量

采用膀胱过度活动症症状评分量表（Overactive Bladder Symptom Score，OABSS）评价膀胱功能。OABSS包括白天排尿次数（0～2分）、夜间排尿次数（0～3分）、尿急（0～5分）及急迫性尿失禁（0～5分）4个条目，OABSS 4个条目得分相加，总分为0～15分，评分越高表示膀胱过度活动症状越重。记录治疗前后OABSS总分变化。

生活质量采用生活质量（quality of life，QOL）评分量表进行评价，包含食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解与配合、同事的理解与配合、自身对癌症的认识、对治疗态度、日常生活、治疗副作用、面部表情等12个条目。每个条目按1～5分计分，QOL12个条目得分相加，总分为12～60分。评分越高表示越接近正常，评分越低提示生活质量受影响明显。记录治疗前后QOL各条目及总分变化。

1.5.5 尿常规指标

尿常规检测采用清洁中段尿留取。受试者于检测当日按常规方法清洁外阴/尿道口后，自然排尿，弃去前段尿，留取中段尿约10 mL于一次性无菌尿杯中并及时送检。实验室检测由长春中医药大学附属医院检验科统一完成。送检尿标本充分混匀后，采用尿常规自动分析系统进行检测（希森美康UF1000i/500i），获取尿沉渣中白细胞计数（white blood cell count，WBC）与红细胞计数（red blood cell count，RBC），结果以μL^-1表示。WBC参考范围为0～25 μL^-1，RBC参考范围为0～23 μL^-1；比较治疗前后WBC、RBC的变化。

1.5.6 安全性指标

记录治疗期间及随访期不良事件（如胃肠道不适、皮疹等）发生情况与处理措施；必要时结合尿常规及肝肾功能等实验室指标变化进行综合评价。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0进行统计分析。计量资料先行正态性检验，符合正态分布者以均数±标准差（\overline{x}±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验；不符合正态分布者以中位数M（Q1，Q3）表示，治疗前后比较采用Wilcoxon符号秩检验。计数资料以例（%）表示，治疗前后等级/分类资料比较采用McNemar检验χ²或配对秩和检验。所有检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

见表1。

2.2 治疗前后ARC分级比较

见表2。

2.3 中医症候积分比较

见表3。

2.4 OABSS评分与QOL评分比较

见表4。

2.5 尿常规指标比较

见表5。

3 讨论

盆腔恶性肿瘤（直肠癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌等）患者接受放射治疗后，膀胱作为照射野内易受累的重要器官之一，常出现不同程度的放射性膀胱损伤，且在宫颈癌等需行盆腔外照射联合腔内治疗的人群中更为常见^[11]。既往研究^[12]提示，放射持续时间及放射剂量与放射性膀胱损伤发生风险呈相关性，此外亦受分割方式、防护措施、设备条件以及个体组织放射敏感性等因素影响。2023年《放射性膀胱损伤的预防与治疗临床实践指南》^[13]以放疗开始后3个月为界，将其划分为急性放射性膀胱损伤与迟发性放射性膀胱损伤；迟发性RC潜伏期可长达数年甚至更久，具有反复、持续、难以控制的特点。因此，抓住急性期这一“可逆窗口”进行及时干预，不仅有望减轻当下症状负担，也可能对后续慢性化与纤维化进程产生长期影响。

从现代医学机制看，膀胱损伤并非单一细胞事件，而是涉及上皮屏障、间质微环境与血管供氧的系统性失衡。尿路上皮细胞位于膀胱最内层，是阻隔尿液中有害成分的关键屏障，同时也是损伤后修复再生的核心细胞群，其再生能力与上皮完整性恢复密切相关。上皮之下的成纤维细胞通过合成与重塑细胞外基质（extracellular matrix，ECM）维持组织结构与细胞信号稳态，但在辐射相关损伤中，成纤维细胞可发生持续激活，导致胶原等ECM异常沉积并推动纤维化进程^[14-15]。已有研究^[16-17]表明，放射性损伤的组织学特征包括上皮细胞凋亡与屏障功能下降、炎症微环境持续存在，以及成纤维细胞介导的基质沉积等改变，最终可表现为膀胱壁增厚、顺应性下降、容量减少与顽固性血尿等临床问题。基于这一认识，急性期治疗若能同时实现“抑炎-修复-改善微循环-抑制纤维化信号”的综合作用，理论上更契合放射性膀胱损伤的病程演变特点。

尽管临床可通过止血、抗感染、镇痛等支持治疗缓解急性期出血及刺激症状，但这类处理更多聚焦于“控制症状”，对放射损伤的关键病理环节的改善相对有限^[18]。部分难治性出血可考虑膀胱内灌注等局部手段，但其治疗窗与耐受性存在差异，且潜在不良反应（如膀胱容量下降、排尿功能障碍及上尿路相关并发症等）需要权衡^[19-20]。高压氧治疗可促进组织氧合与新生血管形成，被认为对放射性损伤具有一定的“逆转”潜力，但其可及性受限，且对于肿瘤残存或复发风险人群的适用性仍需进一步评估^[21]。因此，寻找一种更易推广、可在急性期早期介入、兼顾症状缓解与组织修复的治疗策略，仍具有明确的临床价值。

中医对放射相关损伤的认识强调“外来热毒伤络、湿热下注、瘀阻不通，久则正虚”，与放射性膀胱损伤在急性期“炎症-渗出-出血-刺激症状”以及后续“瘀阻-络损-修复不良-纤维化”的演变规律具有一定对应关系。放射线属“热毒”之邪，热灼血络则血溢脉外；湿热蕴结于下焦则膀胱气化不利，故见尿频、尿急、尿痛、排尿不畅等症。历代医家亦强调“诸淋者，由肾虚而膀胱热故也”，提示肾虚为本、湿热为标，血瘀贯穿始终^[22]。本研究所纳入患者辨证属“热淋（肾虚湿热型）”，治疗思路以“清热利湿解毒、活血化瘀通络、补肾固本以复气化”为纲，体现了中医“病证结合、攻补兼施、标本同治”的特点。

辐毒清解汤的配伍亦围绕上述治法展开。方中淫羊藿温补肾阳、助气化以固本，金钱草清热利湿、通淋止痛，直指湿热下注所致小便淋涩、灼痛等主要症状，为治疗急性期“湿热”之关键药。二者相伍，一补一清，寓“扶正以复气化、清利以去湿热”之意，可作为君药统领全方。臣药方面，败酱草清热解毒、消肿散结，善于化腐生肌，可助减轻局部炎症反应并促进黏膜修复；苦参清热燥湿、解毒止痒，偏于燥湿以除下焦湿热，针对尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状加强祛湿止痛之力；半枝莲清热解毒兼活血化瘀，既助清解热毒，又可改善“热毒瘀阻”所致络脉不畅，对防止病势迁延及纤维化倾向具有一定理论意义。诸臣药与君药相协同，使清热利湿之力更专，解毒消肿与修复之势更显。佐药方面，土茯苓清热解毒、祛湿通络，与金钱草相须为用，加强清热祛湿解毒通淋之功，形成直击“湿热毒邪蕴结下焦”的核心药对；沙棘活血化瘀、通利血脉，并有助于组织修复与微循环改善，可用于放射损伤后局部血络受损、修复迟缓之证；灯盏细辛活血通络、止痛祛瘀，侧重通络以止痛、化瘀以利修复，进一步强化“活血通络、抑瘀阻而防其成痼”的配伍思路。菟丝子补肾固精、益肾摄纳，与淫羊藿合用共同针对“肾虚为本”之病机，使下焦气化得复、膀胱开合有权；佐药在全方中重在补虚与祛邪之间调和：既助君臣清解湿热毒邪，又以活血通络推动“瘀去络通、络通则痛止、络通则新生”，从而使治疗不止停留于症状控制，更兼顾损伤后修复与慢性化风险。使药甘草调和诸药、缓急护胃，既可减轻方中苦寒清利之品对脾胃的影响，又可使诸药合力而不相悖，增强整体方剂的协调性与可耐受性。综上，辐毒清解汤以“补肾复气化”为本，以“清热利湿解毒”为标，并佐以“活血化瘀通络修复”，体现了标本兼顾、攻补并施的组方特点，较契合急性放射性膀胱损伤“湿热毒邪下注、络损血瘀、正虚失摄”的核心病机与病程演变。

本研究采用自身前后对照设计对辐毒清解汤治疗急性放射性膀胱损伤进行疗效评价。研究结果表明，治疗后ARC分级显著下降（总有效率90.00%），患者中医证候积分及OABSS评分降低、QOL评分升高，且尿常规WBC与RBC同步下降，提示主观症状改善与客观实验室指标改善具有一致性。上述结果从临床与检测指标两方面提示辐毒清解汤在急性期具有一定临床可行性，并为后续随机对照研究与机制验证提供依据。

需要指出的是，本研究仍存在一定局限：其一，样本量较小且为单中心自身前后对照研究，缺乏平行对照组，仍可能受到自然病程回归、合并治疗及观察偏倚影响；其二，随访时间相对有限，尚难评价对迟发性放射性膀胱损伤及远期纤维化的影响；其三，主要结局多为分级与量表评分，客观指标（如尿液炎症/氧化应激相关指标、影像学/膀胱镜客观评估等）仍有待补充。未来可在规范放疗剂量与合并治疗记录的基础上，开展多中心、前瞻性、随机对照研究，并引入更客观的修复与纤维化相关终点，以进一步验证辐毒清解汤的疗效与安全性，并阐明其可能的作用机制。

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基金资助

吉林省自然科学基金面上项目(YDZJ202401147ZYTS)