中药调控TGF-β/Smads通路抗心肌纤维化的机制研究进展

Research progress on the mechanism of anti-myocardial fibrosis by regulating transforming growth factor-β/Smads pathway with traditional Chinese medicine

摘要

心肌纤维化是多种遗传性与获得性心血管病变的核心终末病理环节，其发生驱动心脏结构与功能恶化，并通过影响电生理稳态参与疾病进程，是重要的治疗干预靶标。转化生长因子-β（TGF-β）在该过程中扮演关键角色，通过激活Smad依赖性和非依赖性信号网络，协同调控下游效应分子，促进细胞外基质沉积与心肌重构。TGF-β/Smads信号通路作为心肌纤维化研究中的经典通路，近年来在中药药理研究中备受关注。且有相关研究揭示，中药可通过调控该通路及其上下游关联因子，干预纤维化进程，实现一定程度的病理逆转。本文系统综述中药通过调控TGF-β/Smads通路抗心肌纤维化的作用机制，从分子及通路层面阐释中药靶向治疗的潜在策略与科学内涵。

Abstract

Myocardial fibrosis is the core terminal pathological link of a variety of hereditary and acquired cardiovascular diseases. Its occurrence drives the deterioration of cardiac structure and function, and participates in the disease process by affecting electrophysiological homeostasis. It is an important therapeutic intervention target. Transforming growth factor-β (TGF-β) plays a key role in this process by activating Smad-dependent and Smad-independent signaling networks, synergistically regulating downstream effector molecules to promote extracellular matrix deposition and myocardial remodeling. As a classical pathway in the study of myocardial fibrosis, TGF-β/Smads signaling pathway has attracted much attention in the pharmacological research of traditional Chinese medicine in recent years. Related studies have revealed that traditional Chinese medicine can intervene in the fibrosis process by regulating the pathway and its upstream and downstream related factors, achieving a certain degree of pathological reversal. This article systematically reviews the mechanism of traditional Chinese medicine in anti-myocardial fibrosis by regulating the TGF-β/Smads pathway, and explains the potential strategies and scientific connotation of traditional Chinese medicine targeted therapy from the molecular and pathway levels.

关键词

心肌纤维化 / 转化生长因子-β/Smads信号通路 / 中药活性成分 / 中药制剂

Key words

myocardial fibrosis / transforming growth factor -β/Smads signaling pathway / active components of traditional Chinese medicine / traditional Chinese medicine preparation

心肌纤维化是心脏结构重构的重要病理改变，其实质是心肌成纤维细胞过度激活和不断增殖，破坏了细胞外基质的稳态，产生大量的胶原异常沉积，且伴随着空间构象的改变^[1-2]。现有研究^[3]提示多种外界刺激可触发心肌纤维化，包括缺血缺氧、炎症反应、机械应力异常等；而其背后的分子机制则涉及多条关键信号通路与生理过程的异常激活或调控失衡。不仅涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的病理性亢进，还涵盖转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smads通路介导的促纤维化信号转导、RhoA/RhoA相关蛋白激酶（Rho-associated protein kinase，ROCK）通路对细胞骨架与纤维生成的异常调控、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）级联反应在应激与增殖信号中的紊乱整合，以及核转录因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路驱动的持续性炎症反应，这些机制共同构成一个相互交织的分子网络，共同推动了心肌纤维化的发生与发展。近年来，中药在干预心肌纤维化领域的研究展现出显著潜力，在抗心肌纤维化的治疗策略中，多种中药成分通过精准干预TGF-β/Smads信号轴，调节其下游靶基因的转录活性，抑制胶原沉积并逆转细胞外基质的异常重构^[4]。中药还能通过同步干预多种细胞因子及多条信号通路，形成协同作用以发挥疗效，进一步凸显了其在心肌纤维化预防与治疗中的应用价值^[5-6]。但当前中药干预心肌纤维化的研究仍存在待突破的瓶颈，相关作用的理论依据尚不充分，具体分子机制尚未完全阐明，临床转化应用的可行性也需进一步验证^[7-8]。因此，未来仍需开展更深入、系统的研究，以明确中药干预心肌纤维化的核心机制，为其临床应用提供更坚实的科学支撑。本文基于TGF-β/Smads信号通路与心肌纤维化的关系及中药调控该通路防治心肌纤维化的发展动态进行综述。

1 TGF-β/Smads信号通路

TGF-β作为一类由两个多肽链构成的二聚体生长调节分子，是转化生长因子超家族中极具影响力的核心成员。与TGF-β发生特异性结合的受体体系，则由转化生长因子-β受体（transforming growth factor-β receptor，TβR）Ⅰ、TβRⅡ及TβRⅢ三种不同类型的受体共同构成，它们协同参与该因子的信号传导过程。在TGF-β介导的信号传递网络中，Smads蛋白家族扮演着下游效应分子的核心角色，它们依据独特的结构特征与功能分工，被精细划分为三大类。在TGF-β₁的信号传导链条中，Smad2、Smad3、Smad4与Smad7构成了不可或缺的信号节点，它们的协同作用直接影响着信号传递的效率与方向^[9]。TGF-β/Smads信号通路的异常激活是驱动组织纤维化进程的病理推手，因此，对这一信号通路传导过程中分子间相互作用规律的深入解析，不仅能为揭示肺纤维化及相关疾病的分子发病机制提供理论支撑，也为心肌纤维化疾病的开发针对性治疗策略奠定了基础。

2 心肌纤维化概述

2.1 西医概述

心肌由心肌细胞、毛细血管和细胞外基质三个关键成分组成，共同实现有效收缩功能^[10]。心肌纤维化的核心特征体现为细胞外基质蛋白在心肌间质区域的异常富集与过度堆积。在机体维持生理稳态的情况下，这种细胞外基质在有序沉积中发挥保护性作用，是驱动伤口修复进程、保障组织再生功能顺利实现的关键分子基础^[11]。但当心肌组织遭遇持续性损伤刺激或过度应激时，病理性心脏重塑程序被激活，这一过程会打破细胞外基质合成与降解的动态平衡，引发其在心肌间质的无序且过量沉积，进而导致心肌组织结构发生病理性扭曲与重构，最终对心脏的泵血功能、电生理稳定性等核心生理功能产生显著的负面影响，甚至诱发心功能不全等严重后果^[12]。

2.2 中医概述

心肌纤维化作为贯穿多种心血管疾病的核心病理改变，在中医辨证视野下可纳入“胸痹”“心悸”或“真心痛”等病证范畴^[13]。其发病往往呈慢性迁延之势，病程日久易耗损正气，形成因虚致瘀、虚实夹杂的复杂局面。该病的核心病机可概括为本虚标实：本虚源于气血阴阳的不足，心失所养；标实则由瘀血阻络、痰浊内停、热毒蕴结等病理因素交织而成。在这一病机框架下，中医防治强调“扶正”与“祛邪”并举，常以益气温阳固护其本，同时结合活血化瘀、清热解毒、祛风通络、理气化痰等法攻逐邪实，整体上贯穿了“标本同治、动态调和”的辨治思路^[14]。

3 TGF-β/Smads信号通路与心肌纤维化的关系

TGF-β/Smads信号传导途径的核心是TGF-β受体复合体与Smad复合体的协同作用^[15]。TGF-β₁在结缔组织、内皮细胞和造血细胞中普遍表达，正常情况下其表达水平相对稳定，并受到Smad6和Smad7的负反馈调节，这两种抑制型Smads蛋白能够竞争性地结合TGF-β受体，阻止Smads蛋白的磷酸化过程，从而有效阻断TGF-β/Smads信号通路的传导，抑制纤维化的发生^[16-17]。当TGF-β₁表达异常升高时，会过度激活下游Smad-2/3信号通路，不仅增加Smad2/3的表达量，还促进其磷酸化和核转位过程，进而刺激心脏成纤维细胞的分化、增殖以及细胞外基质蛋白的合成。这一系列病理变化最终导致纤维母细胞介导的细胞外基质过度沉积，促进纤维化形成，同时诱导细胞凋亡，成为心肌纤维化的主要发病机制^[18]。

4 中药影响TGF-β/Smads信号通路治疗心肌纤维化

4.1 中药活性成分

随着相关研究^[19-20]的不断深入，越来越多的实验证据表明，中药活性成分在改善心肌纤维化方面具有明确作用，其关键机制之一便是通过抑制TGF-β/Smads信号通路的异常传导来实现，该通路作为调控心肌纤维化的核心途径，其过度激活会推动心肌纤维化病理进程，而中药活性成分可通过对其传导过程的干预，阻断这一病理发展。目前，中药活性成分通过调控TGF-β/Smads信号通路抗心肌纤维化的研究^[21]已取得显著进展，其中姜黄素、黄芩苷、槲皮素、丹酚酸等活性成分展现出良好的干预效果。

4.1.1 姜黄素

姜黄素作为从姜科植物根茎中提取的酚类姜黄色化合物，在糖尿病心肌病模型中表现出显著的心肌纤维化抑制作用^[22]。姜黄素可通过下调心肌组织中TGF-β₁、p-Smad2/3及TβR-Ⅲ等关键蛋白的表达水平，实现对TGF-β/Smads信号通路的有效调控；并借助靶向调控和阻断机体氧化应激通路与炎症级联反应，从病理生理层面间接强化其针对心肌纤维化的靶向保护效能，充分展现出多通路联动、多靶点协同作用的独特抗纤维化生物学特性，为其在心肌病变干预中的应用提供了更为全面的机制支撑^[23]。

4.1.2 黄芩苷

黄芩苷以TGF-β/Smads信号通路为关键调控靶点，在血管紧张素Ⅱ所诱导的心脏成纤维细胞模型中，对TGF-β₁及Smad2、Smad3、Smad4各成员及其磷酸化修饰形式表达水平的强效下调效应，通过这种精准的分子干预，实现对心脏成纤维细胞异常活化状态的有效遏制。黄芩苷干预还能够以浓度依赖方式下调血管紧张素Ⅱ诱导活化的成纤维细胞中α-平滑肌肌动蛋白与Ⅰ型胶原的表达水平，抑制Smad2/3的核转位过程，提示黄芩苷可有效阻断TGF-β信号自胞质向胞核的转导通路^[24]。这一重要的生物学效应，其分子机制正是源于对TGF-β/Smads信号通路异常激活状态的精准抑制，从而在心肌组织层面发挥出关键性的保护作用。

4.1.3 槲皮素

槲皮素能显著抑制经异丙肾上腺素处理的结膜成纤维细胞的异常增殖，阻滞其向肌成纤维细胞的分化进程，并减少胶原蛋白的过度沉积^[25]。值得关注的是，在异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化动物模型中，槲皮素不仅可改善心脏组织病理形态异常，还能有效降低左心室质量指数，同时其可上调抑制性Smad蛋白Smad7的表达水平，进而强化对TGF-β/Smads通路的负向调控作用，为其抗心肌纤维化效应提供了更全面的分子机制阐释^[26]。

4.1.4 丹酚酸

丹酚酸作为丹参中提取的一种水溶性化合物，具备抗氧化、抗纤维化等多种药理活性^[27]。丹酚酸对心肌纤维化的抑制作用可通过调控TGF-β/Smads信号途径实现，其能有效抑制该信号途径的激活与传导，具体可下调TGF-β₁分泌量、抑制Smad2/3磷酸化及核易位，同时恢复Smad7正常表达，进而阻断心肌纤维化病理进程以发挥抗纤维化功效；其心脏保护作用还与自由基清除、脂质过氧化减轻相关，这些抗氧化特性与TGF-β/Smads通路抑制效应相互补充，共同构成其抗心肌纤维化的多重分子机制^[28]。

4.2 中药制剂

4.2.1 中成药

目前，针对防治心肌纤维化方面，中成药通过调节TGF-β/Smads信号通路进行了诸多实验研究。国倩倩等^[29]研究发现，扶正化瘀胶囊能够下调心肌组织中TGF-β₁蛋白与Smad3蛋白的表达水平，同时上调Smad7 mRNA的表达水平，从而改善心功能、抑制心肌纤维化。黄芪生脉饮通过调控心肌组织中纤维化相关分子的表达，发挥抑制X线辐射诱导的心肌纤维化作用，具体表现为该制剂能够显著抑制促纤维化因子TGF-β₁及其下游信号分子Smad2、Smad3的表达，同时增强抑制性蛋白Smad7的表达水平，这种多靶点的协同调节机制有效改善了心肌纤维化的病理进程^[30]。芪参益气滴丸通过多靶点机制干预心肌纤维化的病理进展，其在心脏结缔组织重构过程中表现出明确的调控作用：不仅能够有效减轻心肌细胞水肿和局部炎症浸润，还可抑制心肌组织中胶原蛋白的异常积聚^[31]。此外该制剂进一步通过下调促纤维化因子TGF-β₁及其下游信号分子Smad2在蛋白与转录水平的表达，同时上调具有抑制功能的Smad7的表达，从而实现对TGF-β/Smads信号通路的双向调节，最终发挥其抗心肌纤维化的治疗效应^[32]。

4.2.2 注射剂

目前的研究主要聚焦于以益气温阳、活血化瘀为主要治法的中药注射剂，其中参附注射液具有回阳救逆、益气固脱的功效，临床常用于治疗心力衰竭心阳虚衰证^[33]。该制剂通过降低信号分子Smad2和Smad3的表达，同时上调抑制性蛋白Smad7的表达，显著改善心功能及心肌组织学形态。此外，丹红注射液在抑制TGF-β表达的同时，能够减少凋亡相关蛋白Caspase-3的表达，并上调抗凋亡蛋白Bcl-2及血管内皮生长因子的表达，从而促进毛细血管生成，抑制心肌细胞凋亡，有效延缓心肌纤维化的病理进展。

4.2.3 方剂

4.2.3.1 活血化瘀类

中医理论认为，心肌纤维化属于“胸痹”“心悸”等范畴，其病机多与心血瘀阻、脉络不通相关。活血化瘀类方剂通过改善心肌微循环、促进瘀血消散，从而抑制成纤维细胞活化与细胞外基质沉积，为抗心肌纤维化提供重要调控依据。李杏等^[34]研究发现，桃红四物汤可以显著降低心肌梗死后心肌纤维化。分析发现，桃红四物汤由桃仁、红花、熟地、当归、芍药、川芎组成，具有益气养血、活血化瘀的功效，其治疗心肌纤维化的机制可能涉及抑制TGF-β₁诱导的原代心脏成纤维细胞增殖，降低胶原蛋白表达以及TβRⅠ和Smad2/3磷酸化水平，从而减轻纤维化增殖和胶原蛋白沉积，改善心肌纤维化病理状态。丹参饮则由丹参、砂仁和檀香三味中药组成，具有活血祛瘀、行气止痛的作用，其作用机制可能通过调节TGF-β介导的磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、MAPK和Smad信号通路，减少细胞外基质组织、黏着斑细胞外基质受体相互作用和炎症反应，进而减轻心肌纤维化程度并改善患者心功能^[35]。这两种方剂均通过多靶点调控TGF-β/Smads及相关通路机制在心肌纤维化治疗中发挥重要作用。

4.2.3.2 温阳利湿类

阳虚水泛、湿浊内停是心肌纤维化进展的关键病机环节。温阳利湿类方剂通过温补心肾之阳、利水渗湿，可调节水液代谢并减轻心肌间质水肿，从而抑制纤维化进程，体现了“温阳以行水、利湿以通络”的治疗策略。陶延丽等^[36]研究纳入心肾阳虚型慢性心力衰竭患者进行分组，结果显示加味真武汤可以有效改善心肾阳虚型慢性心力衰竭患者心肌纤维化指标，分析发现，加味真武汤原方真武汤是中医经典名方，由白术、生姜、芍药、茯苓、附子组成，具有温阳利水的功效，在临床上广泛应用于心力衰竭等心血管疾病的治疗。苓桂术甘汤则由茯苓、桂枝和白术等组成，具有温阳利湿的作用，其治疗机制可能涉及阻断射血分数保留的心力衰竭患者的TGF-β₁/Smads信号通路，从而减轻左心室重塑和舒张功能障碍，并抑制左心室心肌纤维化的进展^[37]。这两种方剂均通过调节TGF-β/Smads信号通路在心血管疾病的治疗中发挥重要作用，体现了中医药多靶点干预的治疗特色。

4.2.3.3 温阳化痰类

痰浊与寒凝互结、痹阻心阳是心肌纤维化的重要病理产物与致病因素。温阳化痰类方剂通过温通心阳、豁痰散结，可降低心肌组织内痰浊凝聚，减少促纤维化因子的释放，从而阻断细胞外基质过度重构。枳实薤白桂枝汤以枳实、薤白、桂枝等多味中药配伍而成，秉承通阳散结、祛痰宽胸、行气降逆之效，在心肌纤维化的防治中体现多成分、多靶点的调控特性。该方剂能够干预TGF-β₁/Smads这一关键纤维化信号通路，可能通过抑制促纤维化因子的过度表达，减轻细胞外基质的异常沉积和心肌组织结构重构，从而延缓甚至逆转心肌纤维化的病理进展^[38]。

4.2.3.4 其他功效类

除上述分类外，部分方剂兼具益气养阴、活血通络等多重功效，可通过多途径协同调控心肌纤维化。冠心V号合剂可归属于益气养阴活血类，对急性心肌梗死后心肌重构具有显著的保护作用^[39]。其组方以党参、麦冬、五味子为基础，主要益气养阴、复脉固脱，辅以地黄滋阴补肾、填精益髓，佐以丹参、白芍活血化瘀、养血柔肝。全方共奏益气养阴、活血通络之功，主要适用于气阴两虚、瘀阻心脉之证。冠心V号合剂还可以有效地减少心肌细胞的凋亡，抑制病理性的心肌肥厚，并且可以明显地提高心脏的整体功能，主要通过TGF-β₁与中间丝蛋白波形蛋白的相互作用，抑制TGF-β₁介导的心室重构。

5 结语

心肌纤维化是心脏在应对炎症、氧化应激等病理刺激时发生的代偿性修复反应，虽在一定程度上维持组织完整性，但其过度进展将引起心脏结构与功能的显著恶化，从而由适应性反应转向病理性损害。近年来，研究聚焦于TGF-β/Smads信号通路在纤维化进程中的核心调控作用，国内外多项研究表明，中药复方及单味药成分能够通过干预该通路及其上下游相关信号分子，有效延缓甚至逆转心肌纤维化进程。从中医学视角看，该病理过程与“气虚血瘀”的病机高度契合，现有基础研究亦多采用益气活血类复方展开机制探索，不仅印证了中医理论的科学性，也为临床遣方用药及中药新药研发提供了理论依据。尽管当前围绕中医药抗心肌纤维化的基础研究积累了较丰富的药效学证据，为其应用提供了初步支撑，但由于中药复方体系化学成分高度复杂，其明确的药效物质基础及作用靶点仍待通过现代技术手段进行系统阐释与深度挖掘。

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基金资助

黑龙江省中医药科研项目(ZHY2025-157)