构建胃癌中CD8⁺T细胞相关预后模型并筛选治疗药物

摘要

目的：胃癌是高度异质性的恶性肿瘤，其病死率高，患者就诊时多已处于晚期且预后差。CD8⁺T细胞可识别和消灭肿瘤细胞，对癌症的进展有重要影响。本研究旨在构建CD8⁺T细胞浸润相关预后模型，为胃癌患者预后评估提供新的生物标志物及其药物治疗提供客观依据。方法：从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库中下载371例胃癌样本的数据为训练集。从基因表达综合（Gene Expression Omnibus,GEO）数据库中下载433例胃癌样本的数据为测试集。计算训练集胃癌样本中CD8⁺T细胞相对含量，将样本分为CD8⁺T细胞高含量组和CD8⁺T细胞低含量组，采用Kaplan-Meier法分析和比较2组之间的生存关系；采用加权基因共表达网络（weighted gene co-expression network analysis,WGCNA）分析训练集数据，筛选出与CD8⁺T细胞最具相关性的基因模块；对该模块基因进行单因素Cox回归分析、最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）回归分析及多因素Cox回归分析筛选出与预后相关的基因，构建预后风险评分模型。应用模型计算训练集和测试集患者的风险评分并分别将患者分为高风险组和低风险组，并对模型进行内部及外部测试。应用肿瘤免疫单细胞枢纽2（tumor immune single-cell hub 2,TISCH2）数据库及人类蛋白质图谱（The Human Protein Atlas,HPA）数据库对模型基因进行验证。结合模型进行临床病理特征分析、功能富集分析、免疫相关性分析及化学治疗药物敏感性分析。结果：生存分析显示CD8⁺T细胞低含量组的预后更差。WGCNA分析筛选出与CD8⁺T细胞最具相关性的基因模块为Ebisque4。单因素Cox回归分析、LASSO逻辑回归分析及多因素Cox回归分析最终筛选出9个独立预后基因并构建预后风险评分模型。模型内部及外部测试结果均表明该模型具有较强的预测能力。TISCH2数据库验证表明模型基因在肿瘤微环境中具有不同的表达模式；HPA数据库验证表明模型基因的表达情况与预后模型较一致。临床病理特征分析表明风险评分与组织浸润深度相关；功能富集分析表明高风险组富集于分子间相互作用的通路，而低风险组则富集于代谢相关通路；免疫相关性分析表明高、低风险组之间的多个免疫细胞、免疫功能和免疫检查点均有差异；化学治疗药物敏感性分析表明高风险组对帕唑帕尼的敏感性更高，低风险组对西妥昔单抗的敏感性更高。结论：肿瘤微环境中的CD8⁺T细胞浸润对胃癌患者的预后有显著的影响。基于CD8⁺T细胞相关基因构建的预后模型具有普适性和临床适用性，对胃癌患者的药物治疗有重要的提示作用。

关键词

胃癌 / CD8⁺T细胞 / 预后模型 / 药物敏感性