膀胱尿路上皮癌自噬相关基因预测模型构建及验证

摘要

目的：膀胱尿路上皮癌(bladder urothelial carcinoma,BLCA)是泌尿系统最常见的肿瘤之一，其高复发率及不良预后仍是目前的主要问题。本研究基于生物信息学方法筛选与BLCA预后相关的自噬相关基因(autophagyrelated genes,ARGs)，构建临床预后模型，为BLCA患者的预后评估提供参考。方法：从癌症基因组图谱(The CancerGenome Atlas, TCGA)数据库下载BLCA患者的转录组数据及对应临床信息，人类自噬数据库(Human Autophagy Database,HADb)获取ARGs，利用perl和R语言整合数据取交集筛选出差异表达ARGs。进一步对差异ARGs进行基因本体(Gene Ontology,GO)和京都基因与基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析。通过单因素Cox选取有统计学意义(P<0.01)的因素纳入多因素Cox回归分析，构建BLCA的预后模型。以预后模型风险评分的中位值为界，分成高、低风险组，绘制风险曲线、生存状态图、热图，再对构建的模型进行生存分析(Kaplan-Meier,K-M)，用多指标受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评价预后预测效能。结果：通过差异分析取交集后，共获得35个差异ARGs,GO富集分析结果显示其主要涉及对内在的凋亡信号通路和对细胞器外膜、自噬体及泛素蛋白连接酶的结合等过程的调控，KEGG富集分析结果显示其主要参与铂耐药性、人巨细胞病毒感染、多种细胞凋亡等信号通路。模型筛选出12个与预后相关的有价值的ARGs(P4HB、BNIP1、ATIC、DIRAS3、CAPN2、ATG9A、APOL1、EGFR、WDR45、IFNG、PIK3C3、IKBKB)。K-M生存曲线显示高风险组患者的生存时间显著低于低风险组(P<0.001)，风险曲线、生存状态图、风险热图提示高表达组患者预后不良，多指标ROC曲线提示模型预测能力较好(曲线下面积为0.765)，单因素、多因素Cox回归分析显示风险评分是影响预后的独立危险因素(P<0.001)。相关性分析结果显示：DIRAS3、EGFR、ATG9A、CAPN2、WDR45与临床分期相关，DIRAS3、EGFR、WDR45与T分期相关，APOL1、WDR45、风险评分与N分期相关，IFNG与M分期相关，APOL1与年龄相关。结论：基于12个ARGs构建的预后模型有一定的准确性，可为BLCA患者的预后判断和个性化治疗提供参考依据。

关键词

膀胱尿路上皮癌 / 自噬相关基因 / 预后模型 / 生物信息学