PCSK9抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂降低乳腺癌发生风险：代谢介导的孟德尔随机化证据

摘要

目的：血脂异常可增强氧化应激和慢性炎症，进而促进肿瘤的发生。回顾性分析表明降脂药物可能对乳腺癌发生有轻度的预防作用，但缺乏大规模前瞻性随机对照试验证据。本研究采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)分析，探讨降脂药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂/羟基甲基戊二酸酰辅酶A(hydroxymethylglutaryl-CoA reductase,HMG-CoA)还原酶抑制剂与乳腺癌的因果关系，评估降脂药物降低乳腺癌发生风险的价值。方法：从全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)数据库中获取暴露(PCSK9抑制剂/HMG-CoA还原酶抑制剂)、结局(乳腺癌)及中介因素(循环代谢物)相关的遗传数据。基于低密度脂蛋白胆固醇基因座±100千碱基对(kilobase pair,kbp)范围内筛选相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)作为工具变量，以冠状动脉粥样硬化性心脏病为阳性对照。采用逆方差加权法(inverse-variance weighted,IVW)作为主要因果效应估计方法。通过双样本MR分析和两步法MR分析评估暴露与乳腺癌发生风险的因果关系，并探索循环代谢物的中介效应。结果：IVW分析结果显示PCSK9抑制剂[比值比(odds ratio,OR)=0.912,95%置信区间(confidence interval,CI) 0.845～0.979,P=0.007)及HMG-CoA还原酶抑制剂(OR=0.827,95%CI 0.730～0.923,P<0.001)均与乳腺癌发生风险存在显著的因果关系。两步法MR分析结果表明：PCSK9抑制剂/HMG-CoA还原酶抑制剂与乳腺癌发生风险的关联由特定代谢物介导。对于PCSK9抑制剂，胆固醇/油酰亚油酰甘油(18?1～18?2)比值的中介效应占比为20.2%，木蜡酰鞘磷脂(d18?1/24?0)的中介效应占比为28.2%。对于HMG-CoA还原酶抑制剂，5'-单磷酸腺苷与谷氨酰胺比值的中介效应占比为27.3%。结论：PCSK9抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂与乳腺癌发生风险存在显著因果关联，并发挥保护作用。其机制可能部分由脂质代谢重编程及能量代谢调控介导。未来需进一步开展机制与临床研究，明确循环代谢物在此关联中的生物学作用。

关键词

孟德尔随机化 / 前蛋白转化酶枯草溶菌素9 / 羟基甲基戊二酸酰辅酶A还原酶 / 乳腺癌 / 低密度脂蛋白胆固醇