基于生物信息学分析MAPRE1在卵巢癌中的表达及其临床意义

摘要

目的：卵巢癌是导致全球女性死亡的第5大恶性肿瘤疾病，严重威胁女性健康与生命安全，因此筛选出有效的生物标志物及治疗靶点对卵巢癌的诊断与治疗具有重要的意义。本研究旨在探讨微管相关蛋白RP/EB家族成员1(microtubule-associated protein progesterone receptor/end binding family member 1,MAPRE1)在卵巢癌中的表达及临床意义。方法：利用癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)、基因型组织表达(Genotype-Tissue Expression,GTEx)数据库获取MAPRE1基因的测序数据及相关临床资料。采用实时定量PCR分析MAPRE1基因在12对卵巢癌及其癌旁组织中的mRNA表达水平与甲基化转移酶相关基因、错配修复相关基因表达的相关性。通过UALCAN(University of Alabama at Birmingham Cancer Data Analysis Portal)及人类蛋白质图谱(Human Protein Atlas,HPA)数据库分析MAPRE1蛋白在卵巢癌及其癌旁组织中的表达情况。利用Kaplan-Meier Plotter数据库评估MAPRE1在卵巢癌中的预后价值。利用肿瘤免疫评估资源(Tumor Immune Estimation Resource,TIMER)网站分析MAPRE1与卵巢癌患者免疫细胞浸润的相关性。利用基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)检测卵巢癌中MAPRE1阳性共表达基因的基因本体(Gene Ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路。结果：MAPRE1 mRNA及蛋白水平在卵巢癌中的表达水平明显高于癌旁组织(均P<0.01)；与卵巢癌临床病理参数的相关分析显示MAPRE1表达水平与患者的年龄、肿瘤残余密切相关(分别P=0.009,P=0.011);KapLan-Meier Plotter数据库分析显示MAPRE1高表达与卵巢癌患者的不良预后存在相关性(P<0.001)，在3种药物(单独紫杉醇、单独铂类用药、联合紫杉醇及铂类用药)治疗患者中，高表达MAPRE1患者亦预后不良(分别P=0.003,P=0.002,P=0.004)。MAPRE1表达与DNA(胞嘧啶-5)甲基转移酶[DNA(cytosine-5)-methyltransferase,DNMT]1、tRNA天冬氨酸甲基转移酶1(tRNA aspartic acid methyltransferase 1,TRDMT1)、DNMT3A、DNMT3B表达水平均呈正相关性(均P<0.05)，与错配修复基因mutL同源物1(MutL homolog 1,MLH1)、mutS同源物(MutS homolog,MSH)2、MSH6和减数分裂后分离增加蛋白2(postmeiotic segregation increased 2,PMS2)的表达水平亦呈正相关(均P<0.05)。TIMER数据库分析显示MAPRE1与辅助T(T helper,Th)细胞、Th2细胞、自然杀伤(natural killer,NK)细胞、滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cell,TFH)、效应记忆型T细胞(effector memory T cells,Tem)均呈现显著的正相关(均P<0.05)，而与细胞毒性细胞、激活的树突状细胞(activated dendritic cell,aDC)、Th17、CD56阳性自然杀伤细胞(natural killer CD56bright cells,NK CD56bright cells)、浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells,pDC)等免疫细胞均呈现显著的负相关(均P<0.05)。GO分析表明MAPRE1共表达基因主要参与β-连环蛋白、核糖核苷酸结合相关的活动和调控。KEGG分析显示MAPRE1基因参与细胞周期、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)等信号通路的调控。结论：MAPRE1在卵巢癌中高表达，与卵巢癌患者的预后、免疫细胞浸润、甲基化及错配修复蛋白存在相关性，可能通过调控细胞周期及mTOR等信号通路参与卵巢癌的发生和发展。

关键词

微管相关蛋白RP/EB家族成员1 / 卵巢癌 / 生物信息分析 / 预后 / 免疫细胞浸润