基于棕榈酰化相关lncRNA构建胰腺癌的预后模型

摘要

目的：胰腺癌是恶性程度极高的消化道肿瘤，其预后极差，缺乏有效的早期诊断方法及预后评估工具可能是导致其治疗效果不佳的主要原因之一。近年来发现，许多蛋白质的棕榈酰化与肿瘤发生和发展密切相关。长链非编码RNA（long non-coding RNA,lncRNA）在肿瘤的发生、发展与预后中起重要作用。本研究旨在基于癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）数据库筛选棕榈酰化相关lncRNA（palmitoylation-related lncRNA,PRlncRNA），构建胰腺癌的预后风险模型，预测胰腺癌患者的预后。方法：从TCGA数据库下载胰腺癌患者的转录组表达数据和临床信息数据。采用Pearson相关分析筛选PRlncRNA。将TCGA数据库中的胰腺癌患者数据按1:1的比例随机分为训练集和验证集。对训练集进行单因素Cox回归分析和最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）回归分析，筛选与生存相关的PRlncRNA。进一步采用多因素Cox回归分析，寻找独立影响预后的PRlncRNA，建立预后风险模型。采用生存分析验证预后风险模型的预测价值。绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线，获得曲线下面积（area under the curve,AUC），验证预后风险模型对1年、3年和5年OS的预测准确性。建立结合风险评分和临床因素的列线图。采用1、3、5年的校准曲线评估列线图的临床可信度。通过预后风险模型计算每位患者的风险评分。根据中位风险评分，将胰腺癌患者分为高风险组和低风险组。对高风险组和低风险组进行功能富集分析、肿瘤免疫浸润分析、肿瘤突变分析及药物敏感性分析。结果：获得341个PRlncRNA，最终确定其中7个PRlncRNA可以独立评估胰腺癌的预后，构建包含AC005332.6、AC007728.2、AC011498.6、AC025165.1、LINC00857、LINC02245、PTPRN2-AS1的预后风险模型。生存分析结果表明：随着风险评分的升高，死亡患者的数量明显增多，且高风险组胰腺癌患者的总生存时间显著短于低风险组。ROC曲线分析表明：该模型在整个数据集中1、3和5年的AUC分别为0.744、0.790和0.835。校准曲线表明列线图预测值与实际值吻合较好。功能富集分析结果提示差异表达基因（differentially expressed gene,DEG）可能参与肿瘤相关的信号通路和免疫调节过程。肿瘤免疫浸润分析结果显示高风险组与低风险组的免疫细胞浸润水平及免疫功能存在显著差异（P<0.05）。低风险组的免疫检查点基因表达水平均高于高风险组（均P<0.05）。肿瘤突变分析结果显示高风险组的肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB）高于低风险组（P<0.05）。药物敏感性分析结果显示低风险组的9种抗肿瘤药物(（Alisertib、AT13148、AZD1208、BMS-754807、Cediranib、Foretinib、I-BET-762、JQ1、MK-2206）)半数抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC₅₀)均显著低于高风险组（均P<0.05）。结论：基于PRlncRNA表达的预后模型可以预测胰腺癌患者的预后，并可为临床治疗提供参考。

关键词

棕榈酰化 / 长链非编码RNA / 胰腺癌 / 预后 / 免疫治疗