BAP1保留的高分化乳头状间皮肿瘤：一项为期15年的回顾性研究

摘要

目的：高分化乳头状间皮肿瘤(well-differentiated papillary mesothelial tumor,WDPMT)是一种罕见的间皮细胞源性肿瘤，通常呈惰性生物学行为。WDPMT诊断面临挑战，主要因其组织形态学特征与恶性间皮瘤(malignant mesothelioma,MM)及原位间皮瘤(mesothelioma in situ,MIS)存在重叠，易导致误诊及不当治疗。本研究基于单中心回顾性分析，系统评估BRCA1相关蛋白1(BRCA1 associated protein 1,BAP1)免疫组织化学表达联合周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, CDKN2A)荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测在WDPMT诊断中的价值，并探讨“BAP1核表达保留且CDKN2A基因无缺失”这一分子表型作为鉴别WDPMT与MM、MIS的关键标志物的阴性预测价值。方法：回顾性收集南京大学医学院附属鼓楼医院病理科2010年1月至2024年12月期间确诊的11例WDPMT病例资料。所有标本均行苏木精-伊红(hematoxylin and eosin,HE)染色及免疫组织化学染色。免疫组织化学染色采用EnVision两步法，所用抗体包括间皮标志物[D2-40、HBME-1(Hector Battifora mesothelial-1)、钙视网膜蛋白(calretinin)、细胞角蛋白7(cytokeratin 7,CK7)、Wilms瘤基因1(Wilms tumor gene 1,WT-1)]、配对盒基因8(paired box gene 8,PAX8)、BAP1、Ki-67。4例患者接受荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测，以评估9p21染色体位点上的CDKN2A基因状态。通过电话随访及电子病历系统回顾患者长期预后信息，终点为WDPMT相关复发、进展、转移或死亡。整合组织形态学特征与分子标志物，以构建诊断路径。结果：11例WDPMT患者中，男6例，女5例，年龄41～73(平均59)岁。病变部位以盆、腹腔最为常见(9例，81.8%)，胸膜及睾丸鞘膜各有1例。8例(72.7%)患者在确诊WDPMT时伴有其他系统肿瘤或癌前病变。低倍镜(×100)下，肿瘤呈宽大乳头状结构，乳头分支少，间质较宽且呈黏液样；高倍镜(×400)下，乳头表面被覆细胞呈扁平至立方状，无明显异型性，核仁不明显，核分裂象罕见；局部区域可见肿瘤细胞浸润间质，结构稍显复杂，但未见深部浸润及促结缔组织增生性反应。免疫组织化学检测结果显示，肿瘤细胞间皮标志物及PAX8均呈弥漫强阳性。所有患者均为BAP1细胞核阳性表达，未见缺失；Ki-67增殖指数<5%。4例患者均未检出CDKN2A基因缺失。随访6～132个月(中位时间17个月)。10例患者未见WDPMT相关复发或进展，其中2例失访，2例因伴发其他恶性肿瘤死亡，6例无病生存。1例于术后17个月出现腹水播散，后续细胞学及活检证实为上皮样恶性间皮瘤，提示其初诊可能为MIS。结论：WDPMT具有特征性的BAP1核表达保留联合CDKN2A基因无缺失分子表型，该表型与宽大乳头状结构、温和细胞形态及低Ki-67指数共同构成其惰性生物学行为的病理基础。BAP1保留表达在鉴别WDPMT与MM、MIS中具有较高的阴性预测价值。未能满足此分子表型的WDPMT病例存在误诊为MM或MIS的风险。因此，推荐对所有疑似WDPMT病例常规进行BAP1免疫组织化学及CDKN2A FISH检测。仅当同时满足形态学温和及BAP1保留/甲硫腺苷磷酸化酶(methylthioadenosine phosphorylase,MTAP)保留/CDKN2A基因无缺失三联分子表型时，方可确诊WDPMT，以避免误诊及临床过度或不足治疗。

关键词

高分化乳头状间皮肿瘤 / 免疫组织化学 / BRCA1相关蛋白1 / 周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A / 甲硫腺苷磷酸化酶 / 鉴别诊断 / 腹膜肿瘤