BRAF^V600E突变在肿瘤中的研究进展

摘要

BRAF蛋白作为RAF蛋白家族中活性最强的蛋白激酶，主要通过促分裂素原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase,MAPK）/胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）信号通路调控细胞的增殖、分化与凋亡。在BRAF基因的所有突变类型中，Ⅰ类突变（V600突变）占比超过90%，其中V600E突变最为常见。BRAF^V600E突变导致大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（rat sarcoma viral oncogene homolog,RAS）、RAF、MAPK/ERK激酶（MAPK/ERK kinase,MEK）、ERK信号通路失调，这些关键信号通路形成密集的交叉互作网络，共同驱动细胞异常增殖。BRAF^V600E突变与多种肿瘤的发生、发展相关，在黑色素瘤和甲状腺癌中发生率最高，在结直肠癌、非小细胞肺癌及胶质瘤中相对少见。目前，大量临床研究与试验已证实BRAF抑制剂和MEK抑制剂在BRAF^V600E突变型肿瘤治疗中的有效性。美国食品药物管理局（Food and Drug Administration,FDA）已批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗携带BRAF^V600E突变的不可切除或转移性实体瘤。这一疗法被批准虽然标志着BRAF突变型肿瘤治疗范式的转变，但仍面临不良反应及耐药性等问题，靶向治疗方案仍需进一步优化和探索。总结BRAF^V600E突变相关的分子机制及其在相关肿瘤中的最新研究进展，探讨其在肿瘤精准诊断和靶向治疗方案中的意义，有助于开发更安全有效的靶向治疗策略。

关键词

BRAF^V600E / 促分裂素原活化蛋白激酶 / 胞外信号调节激酶 / 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 / 信号通路串扰 / 黑色素瘤 / 甲状腺癌 / 结直肠癌