基于氧死亡核心基因的分子分型预测胶质瘤患者预后

摘要

目的：氧死亡作为一种新型的程序性细胞死亡方式，可能影响多种疾病的进程，但目前其与胶质瘤的关联性尚未明确。本研究旨在初步探究二者的关联，为胶质瘤治疗探索新的方向。方法：从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库和基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库下载胶质瘤转录组及临床数据，分别作为训练集与验证集。基于已知的3个氧死亡基因，通过支持向量机-递归特征消除法(support vector machine-recursive feature elimination,SVM-RFE)和随机森林树法(random forest,RF)筛选氧死亡核心基因；基于核心基因进行一致性聚类以区分胶质瘤分子亚型，比较不同亚型的基因突变、免疫细胞浸润及免疫治疗相关标志物差异，初步明确胶质瘤免疫检查点治疗获益人群的分子特征，最终构建基于核心基因的风险评分模型，预测标准治疗下的患者预后。结果：通过上述2种机器学习算法筛选得到8个氧死亡核心基因[线粒体凋亡诱导因子1(apoptosis inducing factor mitochondria associated 1,AIFM1)、kelch样ECH相关蛋白1(kelch like ECH associated protein 1,KEAP1)、磷酸甘油酸变位5(phosphoglycerate mutase 5,PGAM5)、尿苷胞苷激酶1(uridine-cytidine kinase like 1,UCKL1)、MYB原癌基因样1(MYB proto-oncogene like 1,MYBL1)、血管生成素2(angiopoietin 2,ANGPT2)、黑色素瘤相关抗原D4(MAGE family member D4,MAGED4)和Rac家族小GTP酶1(Rac family small GTPase 1,RAC1)]；一致性聚类将胶质瘤分为氧死亡核心基因高表达组(oxeiptosis core gene high-expression group,OXE-High)和氧死亡核心基因低表达组(oxeiptosis core gene low-expression group,OXE-Low)，其中OXE-Low组标准治疗预后较好，但免疫微环境更被抑制且免疫逃逸更显著，提示免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗获益有限。基于核心基因构建的5基因风险评分模型经验证集及实时荧光定量聚合酶链式反应验证，可有效预测标准治疗下患者预后；单因素及多因素Cox回归模型分析显示风险评分为胶质瘤的独立预后因素。结论：基于氧死亡核心基因的分子分型可辅助筛选ICIs治疗潜在获益人群，其构建的5基因风险评分模型能有效预测标准治疗下胶质瘤患者预后，可为临床决策提供新的支持。

关键词

胶质瘤 / 氧死亡 / 免疫检查点抑制剂 / 免疫微环境 / 风险评分模型