蒿甲醚逆转放化疗抵抗细胞来源的移植瘤侵袭和转移

摘要

目的：结直肠癌是常见消化道恶性肿瘤之一，局部进展期直肠癌常采用以5-氟尿嘧啶为基础的同期放化疗方案。然而，部分肿瘤细胞在放化疗压力下仍可存活，并可能发生侵袭、迁移及转移相关表型改变。蒿甲醚(artemether,ARE)是青蒿素类衍生物，近年来被发现具有一定抗肿瘤活性及治疗增敏潜力。本研究基于课题组前期建立并验证的放化疗抵抗HCT116细胞模型，观察放化疗后存活细胞侵袭、迁移及体内转移特性的变化，并进一步探讨蒿甲醚对其来源裸鼠移植瘤侵袭和转移表型的干预作用。方法：采用未经5-氟尿嘧啶联合放射诱导处理的母系HCT116细胞作为对照(HCT116NC)组；采用课题组前期通过5-氟尿嘧啶联合放射处理、恢复培养及连续筛选获得的放化疗抵抗HCT116细胞作为放化疗抵抗(HCT116CR)组。体外分别比较HCT116NC与HCT116CR细胞的侵袭和迁移能力。建立HCT116NC及HCT116CR来源裸鼠二代皮下移植瘤模型，将荷瘤裸鼠分为对照(HCT116NC)组、放化疗抵抗(HCT116CR)组和ARE干预(HCT116CR+ARE)组，观察裸鼠生存期及脏器转移情况。结果：体外实验发现，与HCT116NC细胞比较，HCT116CR细胞的侵袭及迁移细胞数均显著增多(均P<0.001)。此外，HCT116CR组在24、48 h的划痕面积均小于HCT116NC组，细胞相对迁移率均大于HCT116NC组(均P<0.05)。体内实验发现，与HCT116NC组小鼠比较，HCT116CR组小鼠生存期缩短(P<0.01)；而与HCT116CR组小鼠比较，HCT116CR+ARE组小鼠生存期显著延长(P<0.05)。此外，HCT116NC、HCT116CR和HCT116CR+ARE组荷瘤裸鼠均可见肺转移；在所检查脏器中，HCT116CR组小鼠表现为更广泛的多器官转移，而HCT116CR+ARE组小鼠除肺转移外，在所检查脏器中仅见肝转移。结论：在放化疗抵抗HCT116细胞模型中，HCT116CR细胞较母系HCT116NC细胞体内外侵袭转移能力显著增强，提示放化疗打击后部分肠癌细胞可能出现相反的生物学适应；ARE体内可逆转上述残留癌细胞移植瘤的侵袭、转移特性。

关键词

结直肠癌 / 同期放化疗 / 侵袭 / 转移 / 放化疗抵抗