基于网络药理学探讨小儿智力糖浆治疗注意缺陷多动障碍的作用机制

摘要

目的：小儿智力糖浆是治疗注意缺陷多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder,ADHD)的中成药，但其作用机制尚未明确。本研究基于网络药理学与分子对接，探究小儿智力糖浆治疗ADHD的作用机制。方法：采用中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)和分子机制生物信息学分析工具(Bioinformatics Analysis Tool for Molecular Mechanism,BATMAN)对小儿智力糖浆中化学成分的作用靶点进行预测，采用在线人类孟德尔遗传数据库(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)和人类基因数据库(Human Gene Database,GeneCards)检索ADHD相关基因，应用UniProt数据库分析药物靶点和疾病基因。采用Cytoscape软件绘制药物-成分-靶点(drug-component-target,D-C-T)关系图，利用String网站构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)关系网络，在Metascape数据库对潜在靶点进行基因本体(Gene Ontology,GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路分析。采用分子对接验证网络中的关键成分和关键靶点。结果：基于TCMSP和BATMAN数据库对小儿智力糖浆中20个主要化学成分进行网络药理学探索共得靶点446个，基于OMIM数据库和GeneCards获得疾病靶点645个，二者交集靶点160个。PPI网络显示谷氨酸离子型受体N-甲基-D-天门冬氨酸型亚基2A(glutamate ionotropic receptor Nmethyl-D-aspartate type subunit 2A,GRIN2A)、电压门控钠通道α亚基8(sodium voltage-gated channel alpha subunit 8,SCN8A)、溶质载体家族6成员3(solute carrier family 6 member 3,SLC6A3)、肾上腺素能受体α2A(adrenoceptor alpha2A,ADRA2A)、锚蛋白3(ankyrin 3,ANK3)、B细胞慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤11B(B-cell chronic lymphocytic leukemia/lymphoma 11B, BCL11B)、钙电压门控通道亚基α1C(calcium voltage-gated channel subunit alpha 1C,CACNA1C)、染色质域解旋酶DNA结合蛋白8(chromodomain helicase DNA binding protein 8,CHD8)、多巴胺受体D4(dopamine receptor D4,DRD4)、5-羟色胺受体1B(5-hydroxytryptamine receptor 1B,HTR1B)、轴突蛋白1(neurexin 1,NRXN1)、配对盒基因6(paired box 6,PAX6)、SET结构域包含蛋白2(SET domain containing 2,SETD2)、音猬因子信号分子(sonic hedgehog signaling molecule,SHH)、SIN3转录调控家族成员A(SIN3 transcription regulator family member A, SIN3A)、 SWI/SNF相关染色质重塑因子亚家族A成员2(SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily A, member 2,SMARCA2)、谷氨酸离子型受体AMPA型亚基1(glutamate ionotropic receptor AMPA type subunit 1,GRIA1)、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白β亚基1(guanine nucleotide binding protein beta subunit 1,GNB1)、叉头框蛋白P1(forkhead box P1,FOXP1)为核心靶点。通过Metascape数据库GO与KEGG富集分析提示，小儿智力糖浆治疗ADHD的机制可能涉及神经活性配体-受体、多巴胺能突触、免疫球蛋白超家族黏附分子、Ras、环磷酸鸟苷-蛋白激酶G(cyclic guanosine monophosphate-protein kinase G,cGMP-PKG)、细胞周期及多梳抑制复合体等信号通路，以及碳代谢、赖氨酸降解和叶酸生物合成等代谢途径。分子对接结果显示，主要成分与靶蛋白结合能力均<-5 kcal/mol，其中L-酪氨酸与GRIN2A结合最强(-7.1 kcal/mol)。结论：小儿智力糖浆可能通过对多种神经递质信号通路的调节发挥治疗ADHD的作用，体现了中药多成分、多靶点、多途径的协同作用特点，为进一步探索小儿智力糖浆治疗ADHD的机制奠定了理论基础。

关键词

注意缺陷多动障碍 / 小儿智力糖浆 / 神经递质 / 网络药理学 / 分子对接