4例伴淋巴样间质胃癌的临床病理特征

摘要

目的：伴淋巴样间质胃癌(gastric carcinoma with lymphoid stroma,GCLS)是一种罕见的胃癌亚型。该肿瘤主要与EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染或错配修复功能缺陷(deficient mismatch repair,dMMR)/微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)相关，具有独特的分子特征和免疫微环境。本研究旨在回顾性分析4例GCLS病例的临床病理及分子特征，探讨GCLS的诊断要点、分子分型特点及免疫治疗潜力，以期提高临床及病理医师对该肿瘤的认识，为其个体化治疗提供参考依据。方法：收集2021年10月至2022年5月中国人民解放军总医院第一医学中心病理科确诊的4例GCLS病例，回顾性分析其临床资料、病理形态学特征及免疫微环境特点。采用免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)检测错配修复(mismatch repair,MMR)蛋白[包括减数分裂后分离增强蛋白2(postmeiotic segregation increased 2, PMS2)、 MutL同源物1(MutL homolog 1, MLH1)、 MutS同源物(MutS homolog,MSH)2、 MSH6]、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)、分化抗原(cluster of differentiation,CD)4、CD8及程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)(SP263)的表达情况；采用EB病毒编码的小RNA(Epstein-Barr virus-encoded small RNA,EBER)原位杂交检测EBV的感染状态；采用二代测序(next-generation sequencing,NGS)技术检测40个肿瘤相关基因(包括EGFR、KRAS、PIK3CA、ERBB2等)的点突变、插入缺失、融合及拷贝数扩增情况，并评估微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)状态。结果：4例GCLS患者中，男性3例，女性1例，确诊年龄为56～72岁。肿瘤位于胃体(2例)、胃底(1例)及胃底体交界(1例)。组织学上所有病例均为低分化癌，肿瘤细胞呈卵圆形、多角形，呈巢团状、片状分布，间质淋巴细胞浸润显著(50%～80%)，部分可见淋巴滤泡形成，伴脉管癌栓及神经侵犯。根据分子检测及IHC检测结果可将病例分为2种分子亚型：3例为EBER阳性/错配修复功能正常(proficient mismatch repair,pMMR)/微卫星稳定(microsatellite stable,MSS)型，均携带PIK3CA突变，分别合并MAP2K1、ERBB2+CTNNB1、PTEN突变，HER2多为阴性或低表达，PD-L1呈高表达；另1例为EBER阴性/dMMR/MSI-H型，伴KRAS p.G12D突变，MLH1、PMS2、MSH6蛋白表达均缺失。所有病例CD8/CD4比值均>1，肿瘤微环境富含T细胞。结论：GCLS是一种罕见的胃癌亚型，具有独特的病理形态和分子特征，可分为2种分子亚型：EBER阳性/pMMR/MSS型以PIK3CA突变为核心分子特征；EBV阴性/dMMR/MSI-H型可见KRAS突变与MMR蛋白缺失表达。2种亚型均存在PD-L1高表达及丰富的淋巴细胞浸润，提示该类患者具有免疫治疗的潜在获益可能。

关键词

伴淋巴样间质胃癌 / 分子病理 / 错配修复功能缺陷/微卫星高度不稳定 / EB病毒 / 胃癌