卒中后认知障碍患者认知功能的事件相关电位研究

Event-Related Potentials Study of Cognitive Functions in Patients with Post-Stroke Cognitive Impairment

摘要

目的 探讨不同电极位置P300潜伏期与卒中后认知障碍（PSCI）患者认知功能的相关性，为P300作为认知功能客观化评定指标提供实验支持。 方法 本研究纳入2023年5—7月在福建中医药大学附属康复医院就诊的PSCI患者46例，即PSCI组；以及与PSCI患者年龄、性别和受教育程度相匹配的无脑卒中病史的对照受试者20例，即对照组。对照组接受蒙特利尔认知评估（MoCA）量表评估，PSCI组均接受MoCA、连线测试A（TMT-A）、连线测试B（TMT-B）、Rivermead行为记忆测试评估-Ⅱ（RBMT-Ⅱ）和rey-osterrieth复杂图形测验（ROCFT）等神经心理测试。对照组和PSCI组在参与研究后的7 d内均完成了事件相关电位P300的评估。 结果 与对照组相比，PSCI组在9个电极（Fz、Cz、Pz、F3、C3、P3、F4、C4和P4）的P300潜伏期明显更长（P＜0.05）。通过ROC分析，P300-Cz和P300-Pz的潜伏期对预测PSCI整体认知功能具有强相关（AUC＞0.7）；在专项认知域的分析中我们发现P300-Pz和P300-P4潜伏期与视空间/执行力功能，P300-Pz潜伏期与定向力，P300-Fz潜伏期与注意力功能，Cz、Pz和P4的P300潜伏期与记忆力功能高度相关（P＜0.05）。 结论 PSCI患者的P300潜伏期延长与认知功能障碍具有一定的相关性。Fz、Cz、Pz和P4的P300潜伏期可能可以作为整体认知功能、视空间/执行力、定向力、注意力和记忆力等认知域的预测指标，这些结果将进一步拓展PSCI患者认知功能的评定手段。

Abstract

Objective Post-stroke cognitive impairment （PSCI） is a common syndrome associated with cerebral stroke，and there is a significant lack of objective cognitive assessment methods clinically for PSCI. This study aims to investigate the correlation between different electrode P300 latencies and cognitive functions in patients with PSCI，to provide experimental support for using P300 as an objective index in cognitive function assessment. Methods This study included 46 patients diagnosed with post-stroke cognitive impairment from May to August 2023 at the Rehabilitation Hospital affiliated with Fujian University of Traditional Chinese Medicine，along with 20 control subjects. The control group underwent the MoCA assessment. Participants in the PSCI group underwent neuropsychological tests：MoCA，Trail Making Test A （TMT-A），Trail Making Test B （TMT-B），Rivermead Behavioral Memory Test （RBMT-II），and Rey-Osterrieth Complex Figure Test （ROCFT）. All patients and control subjects completed the event-related potential P300 assessment. Results Compared with the control group，participants in the PSCI group had significantly longer P300 latencies at nine electrodes （Fz，Cz，Pz，F3，C3，P3，F4，C4，and P4） （P < 0. 001）. ROC analysis showed that the latencies of P300-Cz and P300-Pz were strongly correlated with predicting overall cognitive function in PSCI （AUC > 0. 7）. In the analysis of specific cognitive domains，we found that P300-Pz and P300-P4 latencies were highly correlated with visuospatial/executive functions，P300-Pz latency with orientation，P300-Fz latency with attention，and latencies at Cz，Pz，and P4 with memory function （P < 0. 01）. Conclusion The prolongation of the P300 latency in PSCI patients is correlated with cognitive dysfunction. The P300 latencies at electrodes Fz，Cz，Pz，and P4 may serve as predictive indicators for overall cognitive function，visuospatial/executive abilities，orientation，attention，and memory. These results further expand the assessment tools for cognitive functions in patients with PSCI.

Graphical abstract

关键词

卒中后认知障碍 / P300潜伏期 / 脑电图 / 认知域 / 蒙特利尔认知评估量表

Key words

P300 latency / Post-stroke cognitive impairment / Electroencephalogram / Cognitive domains / Cognitive impairment

脑电信号作为一种敏感的客观指标，反映高级脑功能活动，被广泛应用于认知神经科学研究中。事件相关电位（event-related potential，ERP）是通过给予特殊心理意义的刺激，诱发大脑产生特异电位变化的一项神经电生理技术^［1］。ERP可分为外源性和内源性2种成分，P300作为内源性成分，与认知功能密切相关^［2］。作为一种辅助临床诊断的工具，P300在许多神经系统疾病（如脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病等）的评估和康复过程中发挥着重要作用^［3］。通过检测和分析P300响应的变化，临床医生可以精准评估患者的认知功能状态和预后，并制定相应的康复计划。

卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是临床上常见的认知障碍相关疾病，包括了从卒中后认知障碍非痴呆（post-stroke cognitive impairment no dementia，PSCIND）至卒中后痴呆（post-stroke dementia，PSD）不同程度的认知障碍，第五次奥克兰地区社区中风研究（auckland regional community stroke study-Ⅳ，ARCOS-Ⅳ）的随访分析结果显示，高达80%的卒中幸存者在脑卒中发生4年内可出现PSCI^［4］。流行病学研究显示，PSCI在脑卒中后的第1年最为常见，60%的脑卒中幸存者发生PSCI，约38%有轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI），7%～41%有PSD发生^［5］。此外，一系统性的评估和荟萃分析的结果发现高达40%的脑卒中幸存者在脑卒中发生1年内可出现PSD^［6］。PSCI不仅严重影响患者的生活质量，而且显著降低脑卒中患者的生存时间，给家庭及社会带来了沉重的负担。因此，如何早期发现并及时干预PSCI尤为重要。

目前临床上对于PSCI的认知功能评估多以量表等主观测评为主，量表数量繁多，费时耗力。客观便捷化的认知评估手段较为缺乏，尚未广泛推广应用。事件相关电位P300作为认知功能内源性反应，在血管性相关认知障碍的精准评估方面具有重要的作用^［3］。短暂性脑缺血发作/小卒中的认知障碍患者可伴有P300潜伏期延迟，仅在头顶正中线Fz处的P300潜伏期敏感^［7］，另外在卒中后失语患者的语言领域方面的相关研究发现，P300潜伏期的缩短与单词和句子理解测试的正确性显著相关，以及在言语流畅性测试中生成更多正确的名词数量，且P300潜伏期在头部不同位置电极有所差异^［8］。目前亦尚未见不同电极位置P300潜伏期对PSCI患者整体认知功能和专项认知域的相关研究。

因此，在本项研究中，我们通过调查脑卒中患者认知功能障碍的特征，检测并探讨不同电极位置P300潜伏期作为PSCI患者认知功能的细化评定指标的可能。

1 临床资料

1.1　PSCI组病例选择标准

1.1.1　纳入标准

① 诊断符合《卒中后认知障碍管理专家共识2021》^［9］中相关卒中后认知障碍的诊断要点；② 年龄为35～80岁；③ 首次发生脑卒中（出血/梗死）者；④ 病程3～6个月；⑤ 蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分＜26分；⑥ 右利手。

1.1.2　排除标准

① 由脑肿瘤、老年性痴呆、甲状腺功能减退、脑外伤等其他疾病导致认知功能障碍者；② 既往发生过脑梗死而有后遗症者；③ 意识障碍，严重视力、听力及言语障碍者；④ 发热、电解质紊乱或生命体征不稳定者；⑤ 患有严重心、肺、肝、肾等重要脏器功能衰竭者。

1.2　对照组病例选择标准

① 年龄为35～80岁；② 与PSCI患者相匹配的性别和受教育程度等；③ 无脑卒中病史，认知功能正常。

1.3　一般资料

选择2023年5—7月在福建中医药大学附属康复医院就诊的PSCI患者46例和无脑卒中病史的对照组受试者20例。在PSCI组中，以病变类型分类，脑梗死患者25例，脑出血患者21例；以病灶类型分类，左侧病灶患者18例，右侧病灶患者28例。对照组由20例与PSCI组年龄、性别和受教育程度相当的无脑卒中病史的受试者组成。2组基线数据见表1。该研究得到福建中医药大学附属康复医院伦理委员会的批准（审批号：2023YJS-003-01），并在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR24000 80153）。

1.4　研究方法

1.4.1　流行病学数据

收集包括病史（如高血压或糖尿病）、年龄、受教育年限、烟酒史等在内的受试者临床数据。

1.4.2　神经心理学评估

1.4.2.1　对照组

采用MoCA量表评估整体认知功能，MoCA量表包括视觉空间/执行力、命名、注意力、语言、抽象、延迟回忆、定向力，共30分。

1.4.2.2　PSCI组

采用MoCA量表评估整体认知功能，采用连线测试A（trail making test A，TMT-A）评估注意力，采用连线测试B（trail making test B，TMT-B）检测执行力，采用Rivermead行为记忆测试（Rivermead behavioral memory test，RBMT-Ⅱ）评估学习与记忆功能，采用Rey-Osterrieth复杂图形测验（Rey-Osterrieth complex figure test，ROCFT）评估视觉空间和定向力。

1.4.3　ERP评估操作及内容

1.4.3.1　ERP参数操作方法

使用AgCl电极连接Fz、Cz、Pz、F3、C3、P3、F4、C4、P4电极（根据国际脑电图10/20系统的位置）。将参比电极放在A1、A2位置，并使用右侧的接地线。头皮电极接触电阻小于20 Ω。ERP组件的峰值测量如下：如果波形平滑，则最大幅度为峰值。如果前、后斜率波形扩展，则交点为峰值。ERP是由判别任务引起，用70 dB的声压级刺激受试者的耳朵，向上或向下的音调为10 ms，平稳期为100 ms。听觉刺激随机出现，靶刺激的音调设定为2 000 Hz，发生频率为20％。标准刺激的音调（标准刺激）设置为1 000 Hz，频率为80％，比率为0.5 Hz。声音刺激间隔为2 000 ms，持续时间50 ms，要求受试者区分2种音调，并且仅对靶刺激作出反应。P300潜伏期的窗口选择280～500 ms。获取信号后，记录目标刺激的P300的潜伏期，并将其存储在计算机上以进行分析和平均。正式评估前有10次的练习，评估总耗时约15 min。见图1。

1.4.3.2　收集ERP参数

在参与研究后的7 d内，2组均在我院的认知康复重点实验室中完成了ERP评估。

1.5　统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行数据分析。计量资料若服从正态分布采用（\overline{x}±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；若不服从正态分布采用M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用χ²检验或Fisher确切概率法比较组间差异。若满足双变量正态分布则用Pearson相关分析，否则用Spearman相关分析。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）下面积、灵敏度及特异度评价诊断试验的真实性和预测性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1　2组MoCA总分及其子项得分比较

2组均完成了神经心理学量表评估。与对照组比较，PSCI组MoCA总分及其子项评分均降低（P＜0.05）。见表2。

2.2　2组P300潜伏期比较

2组均完成了ERP测试，并得出了ERP波形。提取每个电极（Fz、Cz、Pz、F3、C3、P3、F4、C4、P4）的P300潜伏期，并离线记录。PSCI组中Fz、Cz、Pz、F3、C3、P3、F4、C4和P4 9个电极上P300的潜伏期明显长于对照组（P＜0.05）。见图2。

2.3　不同电极P300潜伏期对PSCI认知功能的预测价值

ROC曲线分析不同电极P300潜伏期对PSCI功能结局（如不同认知领域的评分），分别将MoCA各认知域进行ROC分析。见图3、表3。结果表明，P300-Cz潜伏期和P300-Pz潜伏期对预测PSCI整体认知功能起着重要作用［曲线下面积（area under curve，AUC）＞0.7］。其次，P300-Pz和P300-P4潜伏期对预测PSCI视空间/执行力功能、P300-Pz潜伏期对预测PSCI定向力功能也起着重要作用（AUC＞0.7）。此外，P300-Fz潜伏期与注意力高度相关（AUC＞0.7）。最后，Cz、Pz、C3和P4的P300潜伏期对预测PSCI记忆力有重要作用（AUC＞0.7）。

2.4　不同电极P300潜伏期与不同认知域的相关性分析

在整体认知功能方面，P300-Cz和P300-Pz潜伏期与MoCA总分呈负相关。视空间/执行力与P300-Pz和P300-P4潜伏期呈负相关。定向力与P300-Pz潜伏期呈负相关。注意力功能方面，P300-Fz潜伏期与MoCA注意力分数呈负相关，与连线测试A计时呈正相关。在记忆力方面，Cz、Pz、C3、P4的P300潜伏期分别与MoCA延时回忆分数、RBMT-Ⅱ和ROCFT回忆得分呈正相关（P＜0.05）。见图4、图5。

3 讨 论

MoCA是脑卒中后6～9个月认知障碍的良好预测指标^［10］。脑卒中后MoCA总分、记忆力、抽象、视空间/执行力、注意力和语言得分对于预测是否合并PSCI起着重要作用^［11］。本研究发现在整体认知功能方面，P300-Cz、P300-Pz潜伏期对于预测PSCI起着重要作用（AUC＞0.85，灵敏度＞90%，特异度＞70%），而且二者与整体认知功能具有中等相关。有研究提示当P300-Fz潜伏期截止值为359 ms时，检测到TIA/轻微脑卒中患者认知功能障碍更高的灵敏度和特异度（灵敏度87.5%，特异度76.5%）^［7］。因此，P300-Cz、P300-Pz潜伏期可能作为预测整体认知功能的神经电生理标志物。

在视空间/执行力功能方面，P300-Pz和P300-P4潜伏期也能对其进行较灵敏的预测（AUC＞0.75，灵敏度＞74%，特异度＞68%）。此外，MoCA视空间/执行力分数也进一步佐证P300-Pz和P300-P4潜伏期与视空间/执行力功能具有弱相关。在定向力功能方面，P300-P4潜伏期也能对其灵敏预测（AUC＝0.70，灵敏度＝71.43%，特异度＝68.00%），MoCA定向力分数也将其验证，二者为弱相关。Pz、P4电极位于后顶叶皮层，而它作为大脑中一个处理多种感觉、运动信息的联合脑区，能够接收来自视觉系统、听觉系统和躯体感觉系统的信息传递，参与的高级功能包括分类与抉择、空间导航、运动规划、注意等。后顶叶皮层损伤后会出现感觉-运动不协调的症状，以及空间感知和记忆受损等认知障碍^［12］。因此，P300-Pz和P300-P4潜伏期可能可以作为预测视空间/执行力功能的神经电生理标志物，P300-Pz潜伏期也能进一步预测定向力功能。

P300-Fz潜伏期也能灵敏预测PSCI的注意力功能（AUC＝0.75，灵敏度＝84.21%，特异度＝62.96%），MoCA注意力分数和连线测试A计时作为评估注意力的功能指标也将其验证，二者为弱相关。Fz电极位于前额叶，该区域活动与注意力维持和决策制定等注意力功能相关。一项研究基于Fz电极连续的EEG评估，分析了Theta频段和Beta频段的功率比和P300电位，阐明了注意力降低的神经生理学证据^［13］。另外一项研究发现，注意力缺陷多动障碍（attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）患者的P300-Fz潜伏期显著较健康对照者延长^［14］。此外，ADHD组的基底神经节、尾状核和壳核中多巴胺转运蛋白（dopamine transporte，DAT）的可用性显著低于对照组。因此，P300-Fz潜伏期也可能作为预测注意力功能的神经电生理标志物。

Cz、Pz、P4的P300潜伏期也能灵敏预测PSCI的记忆力功能（AUC＞0.72，灵敏度＞75%，特异度＞71%），MoCA延迟回忆分数、RBMT-Ⅱ和ROCFT回忆得分作为评估记忆力的功能指标也将其验证，二者为弱和中等相关。Cz位于顶叶皮层，其作为感觉、运用和视觉性语言中枢，负责语言和执行功能。在推理过程中，MCI显示顶叶区域的激活不足^［15］。作为推理任务与维护工作记忆任务产生的中央执行显示，MCI患者出现右顶叶激活不足和后默认模式网络失活增加。此外，位于后顶叶皮层的Pz、P4损伤后会出现空间感知和记忆受损等认知障碍^［11］。因此，Cz、Pz、P4的P300潜伏期可以推荐作为预测记忆力功能的神经电生理标志物。

但是本研究也有一定的局限性，首先，本项研究排除了失语症和其他严重疾病患者，这可能导致PSCI的实际发生率被低估；其次，病灶的大小和位置对认知功能的影响需要进一步考虑分析；最后，在本研究设计初期，我们考虑到PSCI在脑卒中后患者中的较高发生率，而对照组相对较少的现实情况，决定按1∶2.3的比例进行病例选择，但可能带来偏倚，在后续研究还需要进一步扩大样本量，平衡病例数，并将患者认知功能按严重程度进行分层分析。

4 结 论

PSCI患者的P300潜伏期延长与认知功能障碍具有一定的相关性。Fz、Cz、Pz和P4的P300潜伏期可能可以作为整体认知功能、视空间/执行力、定向力、注意力和记忆力等认知域的预测指标，这将有助于PSCI认知功能客观化评价的临床推广和应用。

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(82274620)

福建省认知功能康复重点实验室开放研究课题(XKF2023005)