间歇性Theta爆发式刺激联合低频重复经颅磁刺激对脑卒中后上肢运动功能障碍患者的影响

Effects of Intermittent Theta Burst Stimulation Combined with Low-Frequency Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Patients with Upper Limb Motor Dysfunction After Stroke

摘要

目的 观察间歇性Theta爆发式刺激（iTBS）联合低频重复经颅磁刺激（LF-rTMS）对脑卒中后上肢运动功能障碍患者的影响。 方法 选择2023年4—12月在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院治疗的32例脑卒中患者，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组16例。治疗过程中，对照组1例患者因有新发病情而脱落；观察组1例患者因不愿配合干预后评估而脱落，最终每组纳入15例。观察组在脑卒中常规康复治疗和药物治疗基础上接受LF-rTMS和iTBS治疗。LF-rTMS刺激健侧M1，强度为80% 静息运动阈值，刺激时间20 min；iTBS刺激患侧SMA，强度为80%活动运动阈值，刺激时间3 min，1次/d，连续治疗10 d。对照组在脑卒中常规康复治疗和药物治疗基础上接受假LF-rTMS和假iTBS刺激。假刺激设备和参数同观察组。在治疗前1 d及治疗10 d后分别采用Fugl-Meyer评定量表上肢部分（FMA-UE）评分评估上肢运动功能；使用fNIRS设备实时检测受试者大脑中氧合血红蛋白（HbO₂）和脱氧血红蛋白（HbR）浓度变化；观察患者在试验过程中是否出现头痛、头晕、癫痫发作等不良反应。 结果 ① FMA-UE评分：与治疗前比较，2组治疗后FMA-UE评分均明显升高（P＜0.05）。与对照组比较，观察组治疗后FMA-UE评分明显更高（P＜0.05）。② 各脑区效应连接：对照组治疗后患侧SMA向健侧SMA的效应连接明显增强（P＜0.05）；观察组治疗后患侧M1向健侧DLPFC的效应连接明显减弱（P＜0.05）。与对照组比较，观察组治疗后双侧DLPFC、健侧SMA和M1向患侧M1效应连接，健侧SMA向健侧M1及患侧SMA的效应连接明显更强（P＜0.05）。③ 安全性：所有患者在治疗过程中均未发生癫痫、头痛等不良事件。 结论 iTBS联合LF-rTMS可改善脑卒中患者上肢运动功能，安全性较好，值得临床推广应用，其作用机制可能与其调控神经环路重塑、促进大脑运动皮质的功能重组有关。

Abstract

Objective To observe the effects of intermittent Theta burst stimulation (iTBS) combined with low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (LF-rTMS) on upper extremity motor function of patients after stroke. Methods A total of 32 patients with stroke treated in the Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from April to December 2023 were enrolled and randomly divided into control group and observation group, with 16 cases in each group. During the treatment, one case in the control group dropped out due to a new medical condition, and one case in the observation group dropped out due to unwillingness to cooperate with post-intervention assessment. A total of 15 cases were included in each group finally. The observation group received LF-rTMS and iTBS in addition to conventional stroke rehabilitation therapy and medication. LF-rTMS was administered to the contralateral primary motor cortex (M1) at an intensity of 80% of the resting motor threshold for 20 minutes per session; iTBS was administered to the ipsilateral supplementary motor area (SMA) at an intensity of 80% of the active motor threshold for three minutes per session, once daily for 10 consecutive days. The control group received sham LF-rTMS and sham iTBS treatment using the same devices and parameters as those in the observation group in conjunction with conventional rehabilitation therapy and medication. Fugl-Meyer Assessment Upper Extremity (FMA-UE) score was used to evaluate upper limb motor function one day before treatment and 10 days after treatment; Functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) was used for real-time detection of changes in brain oxyhemoglobin (HbO₂) and deoxyhemoglobin (HbR) concentrations; adverse events such as headache, dizziness, and seizures were observed. Results (1) FMA-UE score: compared with those before treatment, FMA-UE scores in both groups significantly increased after treatment (P<0.05). Compared with the control group, FMA-UE score in the observation group was significantly higher after treatment (P<0.05). (2) Effective connectivity between brain regions: the effective connectivity from the affected SMA to the unaffected SMA in the control group significantly increased after treatment (P<0.05). Conversely, the effective connectivity from the affected M1 to the unaffected DLPFC in the observation group significantly decreased after treatment (P<0.05). Compared with the control group, the effective connectivity from bilateral DLPFC, unaffected SMA, and M1 to the affected M1 in the observation group was significantly enhanced after treatment. Similarly, the connectivity from the unaffected SMA to both the unaffected M1 and affected SMA was also significantly enhanced (P<0.05). (3) Safety: No adverse events, such as epilepsy or headache occurred during the treatment. Conclusion The combination of iTBS and LF-rTMS can improve the upper extremity motor function of patients with stroke, and it is safe and worthy of clinical application. The underlying mechanism may involve the modulation of neural circuit remodeling and the facilitation of functional reorganization within the motor cortex.

Graphical abstract

关键词

脑卒中 / 上肢运动功能 / 重复经颅磁刺激 / 间歇性Theta爆发式刺激 / 功能性近红外光谱

Key words

stroke / upper extremity motor function / repetitive transcranial magnetic stimulation / intermittent Theta burst stimulation / functional near-infrared spectroscopy

脑卒中是由于脑血管阻塞或破裂引发的一类由脑损伤引起的疾病，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中^［1］。脑卒中患者受损半球对侧肢体出现运动功能障碍^［2］，严重影响日常生活活动能力。其中，超过一半的患者存在上肢运动功能障碍^［3］。因为上肢主要从事精细活动，恢复期常出现肌肉及关节挛缩疼痛，容易导致异常的运动模式，在临床中上肢运动功能障碍的康复难度较大^［4］。因此，改善脑卒中患者的上肢运动功能尤为重要。

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）具有操作简单、安全、有效、副作用少等特点，被广泛应用于各种脑病导致的运动、认知和言语等功能障碍临床治疗中^［5］。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种无创性的神经调控技术，通过调节局部皮质兴奋性，促进运动功能恢复，达到康复治疗的目的^［6-7］。rTMS引起大脑皮质兴奋性的增强或降低取决于刺激的强度、频率和持续时间^［8］。其中低频刺激（≤1 Hz）可使皮质兴奋性降低，而高频刺激（＞1 Hz）可使皮质兴奋性增高^［9］。Theta爆发式刺激（Theta-burst stimulation，TBS）是TMS的一种刺激模式，它通过模拟工作和学习过程中海马内源性振荡θ频率，以较小的刺激强度和较短的刺激时间就能产生快速而持久的效果^［10］。脑卒中后运动功能障碍的恢复过程中初级运动皮质（primary motor cortex，M1）与大脑其他区域的功能连接起着关键作用，如涉及运动和言语功能的辅助运动区（supplementary motor area，SMA）^［11］。有研究表明，SMA是运动网络的关键节点^［12］。因此，本研究采用间歇性TBS（intermittent Theta-burst stimulation，iTBS）刺激患侧SMA联合低频重复经颅磁刺激（low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LF-rTMS）刺激健侧M1，并通过功能性近红外光谱（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）技术检测大脑中氧合血红蛋白（oxyhemoglobin，HbO₂）和脱氧血红蛋白（deoxyhemoglobin，HbR）的变化情况反映大脑的神经活动^［13］，探讨iTBS联合LF-rTMS干预脑卒中后上肢运动功能障碍的脑重塑机制。

1 临床资料

1.1　病例选择标准

1.1.1　诊断标准

符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》^［14］有关脑卒中的诊断标准。

1.1.2　纳入标准

① 年龄35～80岁；② 病程3个月～1年，初次发病；③ 生命体征平稳，Brunnstrom上肢运动功能Ⅱ～Ⅴ期；④ 小学以上文化；⑤ 无明显认知障碍，简易智力状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分＞27分；⑥ 试验前知晓研究内容，并自愿签署知情同意书。

1.1.3　排除标准

① 脑血管病病情进展中；② 既往有癫痫或癫痫家族史，近期使用致癫痫药物；③ 戴有起搏器、颅内金属植入物，或有颅骨缺陷；④ 严重心、肝、肾疾病等，不能耐受试验；⑤ 严重的认知功能障碍、情绪或精神障碍、视觉和听觉障碍。

1.1.4　中止和脱落标准

① 患者配合度低，未按规定进行干预；② 坚决要求自行退出研究；③ 出现头晕等不良反应，不适合继续参与试验；④ 干预过程中病情突然加重。

1.2　一般资料

本研究主要结局指标为Fugl-Meyer评定量表上肢部分（Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremity，FMA-UE）评分。选取两样本均数比较的样本量估算公式计算样本量。

n＝\frac{\mathrm{2}{\left(Z_{\alpha }+Z_{\beta }\right)}^{\mathrm{2}}\times {\sigma }^{\mathrm{2}}}{{\delta }^{\mathrm{2}}}

取α＝0.05，检验效能1-β＝0.9，α取双侧，β取单侧，通过查表确定Z_α＝1.96，Z_β＝1.28，主要观察指标参考预试验研究结果，确定合并标准差σ＝3.6，2组均值的差值δ＝4.7，计算得n₁＝n₂≈13，考虑15%脱落率，每组需纳入16例，共32例。

选择2023年4—12月在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院治疗的32例脑卒中患者，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组16例。治疗过程中，对照组1例患者因有新发病情而脱落；观察组1例患者因不愿配合干预后评估而脱落，每组最终纳入15例。2组性别、年龄、病程、偏瘫侧、脑卒中类型等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究采用患者和评估者盲法设计。本研究方案经上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院医学伦理委员会审批通过（审批号：2023-063）。

2 方 法

2.1　治疗方法

2.1.1　观察组

在脑卒中常规康复治疗和药物治疗基础上接受LF-rTMS和iTBS治疗。选择高频磁刺激器（丹麦MagVenture公司，型号：MagPro×100）及“8”字形液冷线圈，线圈与颅骨表面相切，线圈中心点对准受试者健侧M1和患侧SMA，LF-rTMS选择健侧M1，强度为80%静息运动阈值，刺激时间20 min；iTBS选择患侧SMA，强度为80%活动运动阈值，刺激时间3 min，刺激线圈手柄指向后方且与矢状线呈45°夹角，嘱咐患者在干预过程中保持头部稳定。每位患者均先刺激健侧M1，再刺激患侧SMA。1次/d，连续治疗10 d。

2.1.2　对照组

在脑卒中常规康复治疗和药物治疗基础上接受假LF-rTMS和假iTBS刺激。假刺激设备和参数同观察组，但刺激SMA时将线圈翻转90°，使“8”字形线圈的侧面与颅骨垂直放置，患者可以听到机器发出脉冲的“咔哒”声，刺激部位的头皮可感受到与正常刺激相似的轻微震动，但线圈不会对大脑皮质产生有效磁场，无治疗作用。

2组干预时若出现无法忍受的不适感，则应立即停止干预并给予相应的医疗措施。

2.2　观察指标

在治疗前1 d及治疗10 d后分别进行以下指标评估。

2.2.1　上肢运动功能

采用FMA-UE评分评估上肢运动功能。FMA-UE评分包含33个项目，反射项目分为2级（0＝不能引起反射活动，2＝能引起反射活动），其余每个项目均按3级顺序评分（0＝不能执行，1＝部分执行，2＝完全执行），上肢运动功能最高分为66分^［15］。FMA-UE评分越高表示上肢运动功能越好。

2.2.2　ROI脑区间的定向相互作用

使用14×14光源和探测器的fNIRS设备（丹阳慧创医疗设备有限公司，型号：NirSmart）采集患者静息态脑网络数据，实时检测受试者大脑中HbO₂和HbR浓度变化。每个光源与探测器形成1个通道，共46个通道，采样率11 Hz，波长730、850 nm，光源与探测器之间距离3.0 cm，覆盖于大脑部分额叶、顶叶和颞叶。干预前后分别采集10 min静息态数据，受试者被要求闭眼放松，但不进入睡眠状态，不产生运动动作。首先，使用Homer2工具包基于Matlab 2013b进行通道质量检查，将原始数据中的光强信号转换为光密度信号，对检测到的运动伪影校正，再进行带通滤波（0.01～0.1 Hz），最后通过修正的比尔-朗伯定律，将光密度信号转换为HbO₂浓度数据。将得到的HbO₂浓度数据进行镜像翻转，使所有被试的患侧脑统一为右侧。其次，选取背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）、M1、SMA为感兴趣区（region of interest，ROI），观察2组干预后的功能连接情况。使用HERMES工具包基于Matlab 2013b对HbO₂数据进行格兰杰因果分析（Granger causality analysis，GCA）^［16］，比较2组在静息状态下各ROI脑区之间的定向相互作用，基于因果关系计算得到双侧SMA、M1和DLPFC 6个脑区之间的效应连接值。

2.2.3　安全性

观察患者在试验过程中是否出现头痛、头晕、癫痫发作等不良反应。

2.3　统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件进行分析。对于符合正态分布的计量资料，采用（\overline{x}±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。计数资料采用［n（%）］表示，组间比较采用Fisher确切概率法检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3 结 果

3.1　2组治疗前后FMA-UE评分比较

与治疗前比较，2组治疗后FMA-UE评分均明显升高（P＜0.05）。与对照组比较，观察组治疗后FMA-UE评分明显更高（P＜0.05）。见表2。

3.2　2组治疗前后各脑区效应连接比较

对照组治疗后患侧SMA向健侧SMA的效应连接明显增强（P＜0.05）；观察组治疗后患侧M1向健侧DLPFC的效应连接明显减弱（P＜0.05）。与对照组比较，观察组治疗后双侧DLPFC、健侧SMA和M1向患侧M1效应连接，健侧SMA向健侧M1及患侧SMA的效应连接明显更强（P＜0.05）。见图1。

3.3　2组安全性比较

所有患者在治疗过程中均未发生癫痫、头痛等不良事件。

4 讨 论

4.1　iTBS联合LF-rTMS可有效改善脑卒中患者上肢运动功能

本研究结果显示，与对照组比较，观察组治疗后FMA-UE评分明显更高，这提示iTBS联合LF-rTMS可有效改善脑卒中患者上肢运动功能。可能与以下原因有关：① 调节大脑半球间兴奋-抑制平衡。脑卒中后运动功能障碍常伴随着双侧大脑皮质兴奋性的不平衡，即健侧半球对患侧半球产生过度抑制^［17］。本研究采用iTBS刺激患侧SMA，可有效增强刺激靶区的皮质兴奋性^{［10，18］}。此外，应用LF-rTMS抑制健侧M1，可有效改善脑卒中患者手功能^［19］。两者联合干预可改善脑卒中患者半球间抑制失衡，促进上肢运动功能恢复。② 协同调控运动网络关键节点。有研究显示，大脑半球双侧M1之间的功能连接减弱与运动损伤的程度密切相关^［20］，患侧M1和大脑其他区域间的功能连接增强与运动恢复呈正相关关系^［21］，M1对患者运动功能的恢复起着决定性作用；SMA作为运动网络的关键脑区，在运动计划和协调中起重要作用^［11］。本研究将刺激靶点从常规的单一M1拓展至与M1有密切功能连接的SMA，iTBS该区域可有效改善脑卒中患者运动皮质区半球间和半球内脑功能连接；联合LF-rTMS可对健侧M1的抑制产生协同效应，协同驱动整个运动网络的功能重组，从而促进上肢运动功能恢复。这与VOLZ等^［22］研究结果相似。

4.2　iTBS联合LF-rTMS改善脑卒中患者上肢运动功能与神经环路重塑相关

本研究结果显示，与对照组比较，观察组治疗后双侧DLPFC、健侧SMA和M1向患侧M1效应连接，健侧SMA向健侧M1及患侧SMA的效应连接明显更强，这提示iTBS联合LF-rTMS改善脑卒中患者上肢运动功能可能与神经环路重塑相关。这可能与以下因素有关：① 驱动患侧运动通路并促进健侧代偿。在双手运动期间，SMA和M1的耦合增加，二者在涉及双手运动的皮质运动网络中起关键作用^［23］，2个脑区连接增强对于上肢运动功能的改善至关重要。iTBS联合LF-rTMS可使脑卒中患者健侧SMA与患侧M1的功能连接增强，同时强化脑卒中患者健侧半球对患侧的代偿性驱动和患侧自身运动通路的激活，促进双侧运动网络在更高层级上的协同与整合，强化核心运动环路之间的驱动与协作，从而改善上肢运动功能。这与LAM等^［24］研究结果相似。② 提升运动相关的认知控制能力。DLPFC参与高级执行功能和注意力分配，其与患侧M1连接增强具有重要意义。iTBS联合LF-rTMS可增强脑卒中患者DLPFC对M1区的调控，提高患者在上肢运动时的注意力分配和运动计划能力，改善运动表现，尤其是在需要认知功能参与的精细动作中。这与ACHACHELUEE等^［25］研究结果相似。

5 小 结

iTBS联合LF-rTMS可改善脑卒中患者上肢运动功能，安全性较好，值得临床推广应用，其作用机制可能与其调控神经环路重塑、促进大脑运动皮质的功能重组有关。本研究也存在一定的局限性，如纳入样本量相对较少；观察周期较短，且缺乏随访；fNIRS技术空间分辨率有限，无法探测深部脑区的变化。未来研究可开展多中心、大样本的临床随机对照试验，并结合功能性磁共振成像等影像学技术深入揭示iTBS联合LF-rTMS促进脑卒中上肢运动功能恢复的作用机制。

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(82272612)