孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是一类起病于儿童早期的神经发育障碍
[1],其核心表现为社交沟通障碍与重复刻板行为
[2]。近年人群监测显示,ASD的识别率处于较高水平且呈上升趋势,其中部分增幅可能与筛查范围扩大、诊断标准更新与服务可及性改善等因素有关。流行病学调查显示,在美国每31位儿童中即有1位被诊断为ASD
[3]。然而,当前临床评估仍主要依赖行为学量表与访谈,主观性较强且缺乏可追踪的客观指标,限制了早期筛查、分型入组及疗效监测的精准展开。越来越多研究支持将ASD理解为发育期大脑网络组织与连接模式异常的综合表型
[4-5]。在此背景下,神经影像学为刻画脑发育轨迹、解析症状维度的网络机制、探索可量化的康复评估候选指标提供了重要窗口。
本文围绕“发育轨迹”“网络机制”“个体差异”“多模态融合与转化应用”等主题,对近年来ASD神经影像学研究进行归纳综述,聚焦康复场景,旨在概括研究趋势及其边界条件,并从康复转化视角归纳影像指标的3类应用场景——早期筛查与风险分层、生物学分型匹配和康复干预疗效监测。考虑到ASD康复通常经历早期干预(0~3岁)、学龄前期系统训练(3~6岁)、学龄期及以上巩固与社会适应(6岁以上)3个阶段,各阶段的干预目标与评估重点差异显著,神经影像指标的临床价值高度依赖其阶段适配性与动态追踪能力。因此,本文在综述各影像模态证据的同时,特别关注这些指标在不同康复阶段中的针对性应用及其随发育进程的演变规律,以期为构建阶段化、精准化且可量化的ASD康复评估体系提供理论依据与研究线索。
1 神经影像学揭示的ASD脑发育异常表型
1.1 结构影像:非线性脑发育轨迹与结构表型
既往结构磁共振成像(structural magnetic resonance imaging,sMRI)研究发现,6~12月龄时脑皮层表面积扩张对识别ASD高风险婴儿具有较高的敏感性,有助于确定强化干预的关键窗口
[6]。学龄前期ASD患儿额颞区域、基底神经节和小脑的体积显著高于正常发育(typically developing,TD)儿童
[7];而学龄期至青春期,其脑体积可能出现发育趋同甚至相对滞后
[8]。需要指出的是,该“非线性轨迹”并非在所有个体中均一致,可能受样本来源、功能水平、共病情况、性别比例与扫描序列差异等因素影响。部分低龄队列和特定表型中虽观察到“早期增速异常”倾向,但其在个体层面的解释仍需高质量纵向及多中心数据加以验证。
此外,sMRI研究亦揭示了ASD患者特定脑区的结构性异常。既往研究报道,ASD患者的异常脑结构涉及中脑、脑桥、双侧海马体、左侧海马旁回、左侧颞上回、左侧颞极、左侧中颞回和左侧枕上回等区域,但不同研究在具体区域范围与差异方向上并不完全一致
[9]。1项纳入超过2 000例受试者的Meta分析显示,ASD患者左侧岛叶灰质体积(gray matter volume,GMV)显著增加,而小脑GMV则显著减少
[4]。这些结构改变分别与突显网络(salience network,SN)功能失调和运动协调障碍密切相关,为理解ASD的临床症状提供了结构基础。
面向康复评估,sMRI较有可操作性的输出指标包括脑龄偏差、关键皮层区的厚度与表面积,以及与语言和执行功能相关脑区存在个体差异
[10]。然而,结构指标与功能结局之间多为相关性研究,且站点差异与个体层面的可解释性仍是推广应用的瓶颈。因此,sMRI更适合作为提供稳定个体差异线索(如风险分层与分型依据)的工具,用于解释训练反应差异或辅助随访分层,其临床可用性高度依赖于统一的数据采集与处理流程、站点效应校正以及纵向或多中心研究的验证。
1.2 功能影像:大规模脑网络连接异常
静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)通过血氧水平依赖(blood oxygen level dependent,BOLD)信号,测量大脑在无特定外部认知、运动、情绪和感觉任务刺激下自发产生的活动波动
[11]。相较于任务态功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI),rs-fMRI操作更简便、受试者依从性更高,尤其适用于低龄或配合度欠佳的ASD儿童,具有独特的临床应用价值
[8]。
为更精准地刻画这些复杂波动,功能连接(functional connectivity,FC)及其衍生方法已成为rs-fMRI分析的主流手段
[12]。ASD的特征表现为某些大规模脑网络内部或之间的FC存在异常
[13]。近年来,研究视角从静态FC进一步扩展至动态FC,通过滑动窗等方法刻画连接随时间的动态变化。默认模式网络(default mode network,DMN)内FC的异常时间动态变化是ASD的重要神经病理特征,并可能作为诊断的潜在生物标志物
[13]。部分研究显示,ASD在网络状态切换频率、停留时间或“网络灵活性”等方面存在差异,并尝试将其与发育进程及症状相关联
[14]。年龄分层分析进一步揭示了上述神经影像指标的异质性。幼儿期ASD儿童的动态脑功能连接异常与孤独症行为量表(Autism Behavior Checklist,ABC)等评估工具的严重程度评分相关
[15];学龄前期ASD儿童的大脑功能网络表现为静态的失调与动态连接的僵化
[16],这些改变可能与该年龄段ASD的核心症状(如社交沟通障碍、重复行为和兴趣受限)密切相关;进入学龄期后,DMN、SN与中央执行网络(central executive network,CEN)之间的连接异常则与社交认知、注意切换及执行控制等维度相关
[17]。上述年龄窗口的差异提示了在不同发育阶段优化扫描协议和分析策略的必要性。
rs-fMRI(尤其是动态FC)可为“症状维度-网络机制-训练反应”提供可量化候选指标,适合用于分型探索与疗效追踪,但其可靠性受头动控制、去噪策略及分析流程选择的影响,在应用中需重视同窗对照、参数敏感性分析与外部复现验证。
1.3 白质通路:信息传递的结构基础
弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)通过评估水分子的扩散特性,提供脑白质微观组织结构的特征信息
[18]。已有研究利用DTI探究ASD患者大脑白质是否存在异常情况
[19]。研究报道ASD患者胼胝体后部及左上纵束等神经纤维束的分数各向异性(fractional anisotropy,FA)值降低
[20],并据此提出“长程连接不足、短程连接代偿”的解释框架
[21]。然而,FA等指标并非髓鞘或轴突密度的特异性测量,其结果易受多种因素影响,采集参数、畸变校正及头动均可能显著改变分析结果。
尽管存在非特异性,白质通路信息仍可能为康复实践提供2类价值:① 作为语言能力风险提示
[22],例如弓状束的DTI参数有助于区分伴有语言障碍的ASD患儿与单纯语言发育迟缓患儿
[23];② 作为训练反应差异的潜在线索,已有研究探索FA与修订版孤独症诊断访谈量表(Autism Diagnostic Interview-Revised Assessment,ADI-R)之间的相关性
[20],但仍需纵向或干预队列研究进一步验证。DTI可用于补充“信息传递路径”的结构线索,为语言或执行功能相关薄弱环节提供风险提示,并辅助解释训练反应的个体差异。需明确指标的非特异性与方法学敏感性,优先采用标准化的采集与处理流程,并通过多中心与纵向设计提升结果的可比性与因果推断的可靠性。
2 补充性神经影像技术在ASD中的应用
2.1 磁共振波谱:兴奋-抑制失衡的代谢证据
磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy,MRS)可检测脑内代谢物
[24],为探索ASD的兴奋-抑制失衡相关假说提供线索
[25]。1项针对ASD患者开展的质子磁共振波谱(proton magnetic resonance spectroscopy,
1H-MRS)研究显示,所测脑区的N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)、肌酸+磷酸肌酸、胆碱及谷氨酸类代谢物(Glx)水平呈降低趋势
[26]。然而,MRS的空间分辨率、脑区选择与量化流程的差异限制了研究结果的一致性。
面向康复转化,MRS更适合用于机制研究或作为药物/神经调控干预的探索性指标,尤其在学龄期及以上阶段,视觉皮层中的γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)浓度与ASD患者的社交功能和有效搜索能力有关
[27];由于扫描时长限制且动态变化规律尚需纵向证据支持,目前不宜单独作为临床评估工具。
2.2 功能性近红外光谱:低龄与康复监测的便携工具
功能性近红外光谱(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)因其安全性高、便携性强、抗运动伪影能力强且成本低廉等特点
[28],近年来在ASD研究与干预评估中的应用日益增多
[29]。研究发现,学龄期及以上ASD患儿常表现为双侧颞叶的静息态FC较弱
[30],尤其在0.01~0.02 Hz频段更为显著,可作为ASD的候选特征指标
[31]。
在任务或干预范式方面,有研究利用fNIRS观察绘画干预相关的前额叶皮层血流动力学变化,为训练过程监测提供了可行示例
[32]。尽管fNIRS存在探头覆盖范围有限、系统误差与个体差异及通道-脑区映射不确定性等问题,但其突出的年龄适用性使其成为婴幼儿和学龄前期随访的首选
[33]。在临床应用中,应明确运动伪影处理与短通道校正策略,并尽量采用标准化探头布置与质量控制流程,以提升跨研究可比性与结论稳健性。
2.3 脑磁图:高时间分辨率的频段连接证据
脑磁图(magnetoencephalography,MEG)提供了高时间分辨率的频段连接与加工时序信息。研究显示,青少年ASD患者存在与词汇-语义及执行加工相关的θ频段活动异常
[34];ALHO等
[35]发现ASD儿童右小脑第Ⅵ皮质区对有意义和无意义句子的诱发反应无显著差异;SATO等
[36]采用纵向设计揭示了工作记忆高负荷下θ频段连接的发育轨迹差异;此外,M50听觉反应延迟在伴有运动障碍的ASD患者中更为明显
[37]。
尽管MEG技术具有无创性和实时处理的优点,但其在探测大脑深部区域时信噪比(signal-to-noise ratio,SNR)会显著下降
[38]。MEG的康复意义在于为认知负荷敏感指标与训练反应机制提供时间维度的观测窗口,但其成本与可及性仍限制其在常规临床中的推广应用。MEG更适合学龄期及以上人群,用于为执行功能与社会认知训练中频段切换提供机制证据。
综上所述,sMRI、rs-fMRI、DTI技术为理解ASD脑异常提供了结构、功能与白质维度的证据,而MRS、fNIRS、MEG等补充性神经影像技术则从代谢、血流动力学及神经振荡等角度提供了补充信息。为系统呈现该领域的关键进展,本文整理了近年来相关代表性研究的样本特征及发现,详见
表1。为提高证据的可用性与跨中心可推广性,建议未来研究应公开报告并规范控制头动与去噪策略、站点或批次效应校正、关键混杂因素分层,开展参数敏感性分析,并强化独立外部验证、数据泄漏防范流程与可解释性输出,推动指标标准化与数据共享。
3 多模态融合与人工智能驱动的精准康复
3.1 多模态融合:解析ASD异质性的技术路径
ASD是一组高度异质的神经发育障碍,其异质性主要体现在以下3个方面
[6]。① 临床表现:社交互动、语言沟通及重复刻板行为的严重程度因人而异;② 神经影像表型:不同个体在脑结构和功能异常模式上存在显著差异;③ 发育轨迹:部分患儿在早期表现为脑体积过度增长,而至青春期后则可能出现发育滞后。
鉴于ASD的高度异质性,单一成像技术难以全面捕捉其复杂特征。融合多种模态的数据,能够同步描绘大脑的结构、功能及白质通路,在识别亚型、划分风险等级和预测预后方面展现出更丰富的信息维度
[4,6]。已有研究利用多模态影像特征构建分类模型,在特定数据集和验证条件下取得了较高的区分效能
[42]。尤为值得关注的是,部分研究已初步建立起影像特征与核心症状间的关联,例如社交互动能力与双侧颞上回及边缘系统的灰质密度(gray matter density,GMD)呈负相关,而交流能力则与右侧中颞回、下额回和前扣带回的GMD呈正相关
[43];另有研究采用“规范建模”策略,将个体数据置于健康发育轨迹的参照系中进行比对,为精准诊断与个性化干预开辟了新思路
[44]。
3.2 人工智能:从识别到分型与决策
深度学习技术的引入为ASD神经影像研究注入了新的方法学活力,尤其在自动化特征提取与模式识别方面展现出显著优势。尽管人工智能(artificial intelligence,AI)在辅助识别与分型方面展现出可观潜力
[45],但其能否真正服务于临床,仍有赖于外部验证、跨站点一致性及可解释性等方面的充分证据。
在ASD早期识别研究中,HAZLETT等
[46]基于148例6~12月龄婴幼儿的sMRI数据,提取皮层厚度、皮层表面积与脑体积等特征,结合深度学习算法构建模型,在其研究设定与验证策略下实现了81%的敏感性与88%的特异性。XU等
[47]基于fNIRS时序数据,构建了长短期记忆模型(long short-term memory,LSTM)与卷积神经网络(convolutional neural network,CNN)相结合的深度学习模型,对平均年龄约9岁的ASD与TD儿童进行分类预测,报告灵敏度与特异性分别达97.1%和94.3%,并称较既往模型准确率提高约8%。需要指出的是,上述结果通常与样本来源、任务定义、训练或验证策略及站点差异密切相关,仍需通过独立外部队列与前瞻性研究进一步检验其泛化能力与临床适用范围。
面向康复转化,AI已被用于探索性量化社交相关行为(如对社交刺激的注视、情绪表达等)及ASD评估中的共同注意等维度,部分研究尝试将AI驱动的交互式系统或机器人用于辅助训练与干预流程管理
[48]。在此类研究中,应明确交代数据来源与站点、头动阈值、训练或验证策略(如交叉验证与外部验证)、数据泄漏防范流程,以及可解释性输出(如特征贡献及其稳定性)。对于高性能结果,应报告任务定义、验证方式与泛化范围,强调结果的不确定性。
近年来,大语言模型(large language models,LLMs)、多模态数据及多组学融合技术的兴起,为ASD神经影像研究带来了方法学革新。LLMs已开始用于报告生成、决策支持和工作流程优化
[49],可将rs-fMRI等复杂影像结果转化为症状维度的解释和个性化干预建议;多模态数据在脑部疾病诊断中发挥重要作用,在ASD识别方面达到较高准确率
[50],为康复分型匹配提供更精细的工具;影像学数据与基因组学、蛋白质组学等多组学数据的整合,为揭示ASD生物学机制和识别潜在生物标志物提供了新的路径
[51-52]。
4 神经影像学在ASD康复中的应用
4.1 影像指标的康复应用路径
面向康复转化,影像衍生指标的应用可归纳为以下3条路径。① 辅助早期筛查(风险分层):在行为筛查基础上提供概率性高风险提示,并与发育评估联合判读;② 生物学分型匹配:通过多模态融合识别潜在亚型,为干预强度与训练重点提供线索;③ 疗效监测(客观追踪):优先选择可重复、对训练敏感的指标(如fNIRS连接或激活、rs-fMRI网络状态或灵活性等),与功能结局共同建模,实现量表与机制互证的动态追踪。
4.2 康复阶段适配性
不同技术手段在ASD康复路径中具有分阶段的应用价值。fNIRS凭借其便携性,在早期干预与学龄前期阶段优势突出,可实时监测执行或非执行任务过程中前额叶皮层的神经活动
[53];学龄前期可引入rs-fMRI动态指标与fNIRS任务激活,用于分型匹配与干预靶点识别;对于学龄期及以上患儿,MRS 与MEG可为神经调控干预代谢机制的理解及执行功能的动态变化提供深层证据,而多模态融合(sMRI+rs-fMRI+MEG)则适用于追踪执行功能、社会适应等长期结局。为便于将不同模态指标与康复流程对接,本文汇总了各类神经影像指标的可输出特征、适用场景、康复用途及实施要点,见
表2。
5 总结与展望
神经影像学为理解ASD的发育性脑表型提供了重要线索。从sMRI揭示的非线性发育轨迹,rs-fMRI呈现的大规模网络连接及动态特征,到DTI所反映的白质通路差异,现有证据提示ASD人群普遍存在贯穿发育期的脑结构-功能-连接异常模式。MRS的代谢物指标、fNIRS在低龄与康复场景中的可重复监测优势,以及MEG对加工时序与频段连接的补充,也推动研究从“组间差异”走向“个体差异与转化应用”。神经影像学在ASD康复领域的应用虽已取得显著进展,但现有证据仍受方法学差异、样本异质性、因果解释局限以及临床转化障碍等多重因素制约。因而,其现实定位应是在多维评估体系中的辅助性客观指标,而非替代行为诊断的独立工具。未来应依托多中心纵向队列整合多模态影像与功能结局,以可解释AI为支撑构建可推广的分层、分型与预后预测模型,并将影像指标嵌入“评估-分型-干预-监测”的康复闭环,构建真正“随发育动态调整”的客观评估体系。