不同频率经颅磁刺激联合盐酸普拉克索对帕金森病痴呆患者的影响

Effects of Different-Frequency Transcranial Magnetic Stimulation Combined with Prami-Pexole Hydrochloride in the Treatment of Patients with Parkinson's Disease Dementia

摘要

目的 探讨不同频率经颅磁刺激（TMS）联合盐酸普拉克索对帕金森病痴呆（PDD）患者的影响。 方法 选取2021年1月—2024年1月在北京市仁和医院就诊的120例PDD患者，采用随机数字表法将其分为对照组和试验组各60例。2组均给予基础治疗，并给予口服盐酸普拉克索治疗。对照组给予低频率（1 Hz）的TMS，每串刺激时间为1 s，间歇时间为3 s；试验组给予高频率（10 Hz）的TMS，每串刺激时间为1 s，间歇时间为11 s。2组总治疗时间均为20 min，5次/周，持续治疗8周。分别于治疗前后采用统一帕金森病评定量表（UPDRS）对患者病情严重程度进行评估；采用简易精神状态检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、Mattis痴呆评定量表第2版（MDRS-2）对患者认知功能进行评估；采用免疫扩散法测定C反应蛋白（CRP）；采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）测定白细胞介素-6（IL-6）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）；并比较临床疗效及其安全性。 结果 与治疗前比较，2组治疗后UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ评分均降低（P＜0.05）；与对照组比较，试验组治疗后UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ评分均更低（P＜0.05）。与治疗前比较，2组治疗后MMSE、MoCA和MDRS-2评分均升高（P＜0.05）；与对照组比较，试验组治疗后MMSE、MoCA、MDRS-2评分均更高（P＜0.05）。与治疗前比较，2组治疗后CRP和IL-6表达水平均降低（P＜0.05），NE和5-HT表达水平均升高（P＜0.05）；与对照组比较，试验组治疗后CRP和IL-6表达水平均降低（P＜0.05），NE和5-HT表达水平均升高（P＜0.05）。与对照组比较，试验组临床总有效率更高（P＜0.05）。对照组和试验组不良反应发生率分别为8.83%和6.67%，2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 不同频率TMS联合盐酸普拉克索均能减轻PDD患者病情严重程度，改善认知功能，减轻炎症因子水平，提升神经递质水平，且10 Hz TMS干预后的临床疗效优于1 Hz TMS。

Abstract

Objective To investigate the effects of different-frequency transcranial magnetic stimulation (TMS) combined with pramipexole hydrochloride in patients with Parkinson's disease dementia (PDD). Methods A total of 120 patients with PDD treated at Beijing Renhe Hospital from January 2021 to January 2024 were enrolled in this study.All participants were randomly assigned to a control group and an experimental group, with 60 cases in each group. Both groups received basic treatment and were given oral pramipexole hydrochloride. The control group received low-frequency (1 Hz) TMS, with 1 second for each stimulation train and an inter-train interval of 3 seconds; the experimental group received high-frequency (10 Hz) TMS, with each stimulation train for 1 second and an inter-train interval of 11 seconds. The total treatment time for both groups was 20 minutes per session, 5 times per week, and the treatment lasted for 8 weeks. The severity of the disease was evaluated before and after treatment using the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) score, and the cognitive function was assessed using the Mini-Mental State Examination (MMSE), the Montreal Cognitive Assessment (MoCA), and the Mattis Dementia Rating Scale Version 2 (MDRS-2). The levels of C-reactive protein (CRP) was measured via immunodiffusion assay, and interleukin-6 (IL-6), norepinephrine (NE), and 5-hydroxytryptamine (5-HT) levels were detected via enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The clinical efficacy and safety were compared between the two groups. Results Compared with those before treatment, the scores of UPDRS Ⅰ, UPDRS Ⅱ, UPDRS Ⅲ, and UPDRS Ⅳ in both groups decreased after treatment (P<0.05); compared with the control group, the scores of UPDRS Ⅰ, UPDRS Ⅱ, UPDRS Ⅲ, and UPDRS Ⅳ in the experimental group were lower after treatment (P<0.05). Compared with before treatment, the scores of MMSE, MoCA and MDRS-2 in both groups increased after treatment (P<0.05); compared with the control group, the scores of MMSE, MoCA and MDRS-2 in the experimental group were higher after treatment (P<0.05). Compared with before treatment, the expression levels of CRP and IL-6 in both groups decreased (P<0.05), and the expression levels of NE and 5-HT in both groups increased (P<0.05); compared with the control group, the expression levels of CRP and IL-6 in the experimental group decreased (P<0.05), and the expression levels of NE and 5-HT increased (P<0.05). Compared with the control group, the total clinical effective rate of the experimental group was higher (P<0.05). The incidence of adverse reactions was 8.83% in the control group and 6.67% in the experimental group. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). Conclusion Different frequencies of TMS combined with pramipexole hydrochloride can reduce the severity of PDD patients' conditions, improve cognitive function, reduce inflammatory factor levels and increase neurotransmitter levels. However, the clinical efficacy of 10 Hz TMS intervention is better than that of 1 Hz TMS.

关键词

帕金森病痴呆 / 经颅磁刺激 / 盐酸普拉克索 / 炎症因子 / 神经递质

Key words

Parkinson's disease dementia / transcranial magnetic stimulation / pramipexole hydrochloride / inflammatory factors / neurotransmitters

帕金森病（Parkinson，PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍等运动症状，以及精神障碍、睡眠障碍、认知障碍、自主神经功能障碍等非运动症状。PD的发生可能与遗传因素、环境毒素、神经系统老化、脑部外伤、多巴胺能神经元变性死亡等多种因素有关。PD在中老年人群中具有很高的发病率，且随着年龄的增长逐渐增加。研究表明，约有4/5的PD患者会发生认知障碍，伴随着病情的进展，30%左右的PD患者会发展为帕金森病痴呆（Parkinson disease dementia，PDD）^［1］。PDD患者可出现记忆力和视空间障碍，注意力和执行功能下降，甚至会出现幻觉、妄想、抑郁、性格改变等精神症状，严重影响患者的日常生活和社会参与能力。在社会人口老龄化日趋严重的情况下，PDD的发病率逐年提高，给患者家庭和社会带来巨大负担。对于PDD的治疗，目前主要采取药物治疗，其中盐酸普拉克索是新型的多巴胺激动剂，不仅可以控制PD的震颤症状，还可以降低C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎症因子的水平^［2-3］。不同频率经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）通过调控神经进行神经康复治疗，目前广泛应用于多种疾病的康复治疗^［4-5］。多种研究已证实TMS治疗可改善PD患者的运动症状，且越来越多的研究证实TMS对PD患者的抑郁、睡眠障碍等非运动症状也有一定的治疗效果^［4-5］。已有研究证明，盐酸普拉克索联合TMS，可发挥药物和非药物治疗2个方面的优势，对PD患者运动和非运动症状的改善具有更佳疗效^［6］。有研究表明，TMS的治疗效果和刺激的频率有关，高频率（10 Hz）和低频率（1 Hz）这2种频率的TMS均安全性良好，不良反应发生率相似，主要表现为轻微头痛或不适^［6-7］。高频TMS通过刺激初级运动皮层、辅助运动区或背外侧前额叶皮层，能有效增强大脑皮层兴奋性，调节多巴胺能神经通路，从而减轻肌肉强直，改善运动协调性和PD患者的认知功能，效果更优，且这种改善效果能持续1个月以上，具有一定的长期持续性。但是对于不同频率TMS联合盐酸普拉克索治疗PDD的疗效和对炎症因子、神经递质的影响方面是否存在差异，还需要进行进一步的研究。基于此，本文探讨不同频率TMS联合盐酸普拉克索治疗PDD的疗效及对炎症因子、神经递质的影响，以期为PDD的临床治疗提供辅助参考。

1 临床资料

1.1　病例选择标准

1.1.1　纳入标准

① 参照《帕金森病痴呆的诊断标准与治疗指南（第二版）》^［8］中有关PDD的诊断标准，且为轻、中度痴呆，即简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分为10～20分；② 均为第1次发病；③ 均在医院签署知情同意书。

1.1.2　排除标准

① 肝肾功能存在严重障碍者；② 严重的心脑血管方面患者；③ 其他原因导致痴呆者；④ 精神系统方面患者；⑤ 自身免疫系统方面患者；⑥ 伴有恶性肿瘤者；⑦ 对盐酸普拉克索存在过敏者；⑧ 中途退出本研究或者脱落者。

1.2　一般资料

选取2021年1月—2024年1月在北京市仁和医院就诊的120例PDD患者，采用随机数字表法分为对照组和试验组各60例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经首都医科大学附属北京康复医院伦理委员会审查批准（审批号：2023bkky-084）。

2 方 法

2.1　治疗方法

2组均给予基础治疗，并给予口服盐酸普拉克索（批准文号：国药准字H20183367，规格：0.25 mg，10片×3板，生产厂家：浙江京新药业股份有限公司）第1周口服0.5片/次，2次/d；第2周口服0.5片/次，3次/d；第3周口服1片/次，2次/d；第4周开始每天口服3片。持续治疗8周。

2.1.1　对照组

给予低频率（1 Hz）的TMS，选择前额叶（右侧）作为刺激的部位，线圈需和颅骨保持平行，100%的运动阈值作为刺激的强度，1 Hz作为刺激的频率，每串刺激时间为1 s，间歇时间为3 s，总治疗时间为20 min，5次/周，持续治疗8周。

2.1.2　试验组

给予高频率（10 Hz）的TMS，选择前额叶（左侧）作为刺激的部位，线圈需和颅骨保持平行，100%的运动阈值作为刺激的强度，10 Hz作为刺激的频率，每串刺激时间为1 s，间歇时间为11 s，总治疗时间为20 min，5次/周，持续治疗8周。

2.2　观察指标

2.2.1　病情严重程度评估

采用统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS）对患者病情严重程度进行评估^［8-10］。其中UPDRSⅠ评估患者的情绪、行为以及精神；UPDRSⅡ评估患者的日常生活活动；UPDRSⅢ评分评估患者的运动功能；UPDRS Ⅳ评分评估患者的并发症。UPDRS评分越高，说明患者的病情越严重。

2.2.2　认知功能评估

采用MMSE、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、Mattis痴呆评定量表第2版（Mattis Dementia Rating Scale Version 2，MDRS-2）对患者认知功能进行评估^［11-18］。MMSE总分30分，正常界值因文化程度而不同（文盲＜17分，小学＜20分，中学或以上＜24分）。MoCA总分30分，正常界值≥26分，22～26分为轻度认知障碍。MDRS-2包括记忆、结构、概念形成、起始/保持、注意共5个维度，总分144分，分值和认知功能呈正相关。

2.2.3　炎症因子和神经递质水平检测

分别于治疗前、后采集患者空腹静脉血5 mL，离心的转速为3 500 r/min，离心时间为15 min。采用免疫扩散法测定CRP，采用酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测定白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）^［19-21］。

2.2.4　临床疗效

比较治疗前后PD综合评估评分差值/治疗前UPDRS×100%（下降率）变化情况。下降率在65%以上，为显效；下降率35%～65%，为有效；下降率35%以下，为无效。总有效例数为显效例数与有效例数之和^［22-23］。

2.2.5　安全性评估

统计2组不良反应发生情况，包括低血压、胃肠道不适、头晕等。

2.3　统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布以（\overline{x}±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料采用［例（%）］表示，采用χ²检验；等级资料采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1　2组治疗前后UPDRS各维度评分比较

与治疗前比较，2组治疗后UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ评分均降低（P＜0.05）；与对照组比较，试验组治疗后UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ评分均更低（P＜0.05）。见表2。

3.2　2组治疗前后MMSE、MoCA和MDRS-2评分比较

与治疗前比较，2组治疗后MMSE、MoCA、MDRS-2评分均升高（P＜0.05）；与对照组比较，试验组治疗后MMSE、MoCA和MDRS-2评分均更高（P＜0.05）。见表3。

3.3　2组治疗前后CRP、IL-6、NE和5-HT表达水平比较

与治疗前比较，2组治疗后CRP、IL-6表达水平均降低（P＜0.05），NE和5-HT表达水平均升高（P＜0.05）；与对照组比较，试验组治疗后CRP和IL-6表达水平均降低（P＜0.05），NE和5-HT表达水平均升高（P＜0.05）。见表4。

3.4　2组临床疗效比较

与对照组比较，试验组总有效率更高（P＜0.05）。见表5。

3.5　2组不良反应发生率比较

对照组低血压、胃肠道不适、头晕分别为2例、1例、2例，试验组低血压、胃肠道不适、头晕分别为2例、1例、1例；对照组和试验组不良反应发生率分别为8.83%和6.67%，2组不良反应发生率，差异无统计学意义（P＞0.05）。

4 讨 论

PDD是PD患者随着病情进展导致的运动功能、认知功能丧失的疾病，目前尚无特效治疗方案。目前临床上PD常用且最为有效的治疗药物是新型的多巴胺受体激动剂，以盐酸普拉克索为代表，口服后，能够被迅速吸收，其生物利用度在90%以上，有较高的选择性，可减轻PD患者的认知障碍^［24-25］。同时，盐酸普拉克索对多巴胺能神经元具有保护作用，不仅可以对免疫应答过程起到抑制作用，还可以降低机体的炎症反应。TMS是一种物理因子治疗，通过磁场在脑区产生感应电流，调节神经元活动，对大脑功能起到调节作用。TMS广泛应用于神经调控领域，可调节大脑皮层的兴奋性，改善脑循环，促进认知功能恢复^［26］。但目前对于不同频率TMS联合盐酸普拉克索治疗PDD的相关研究很少。因此，本文通过比较高频和低频TMS联合盐酸普拉克索治疗PDD的效果，以期为临床PDD的治疗提供辅助参考。

结果显示研究，试验组总有效率为91.67%，高于对照组的73.33%。与治疗前比较，2组治疗后PD评定量表UPDRS各维度评分降低，认知功能评分升高；与对照组比较，试验组治疗后PD评定量表UPDRS各维度评分更低，认知功能评分更高。研究结果表明，高频TMS（10 Hz）联合盐酸普拉克索可明显提高PDD患者临床疗效，减轻病情严重程度，改善认知功能。分析原因在于，高频TMS对局部脑血流具有直接的兴奋作用，可对神经再生起到不断刺激作用，不仅能够影响神经功能，还能够重建大脑皮质功能，且其刺激作用在治疗后半年内还不会消失。研究证实，高频TMS能有效地推动运动功能和神经功能的康复，进而改善认知功能本研究结果与其一致^［27］。此外，左侧前额叶通常与执行功能、情绪调节等任务相关，而右侧前额叶更多参与空间导航和情绪处理，即高频刺激左侧前额叶，低频刺激右侧前额叶^［28-29］。因此，高频率TMS能更有效地调节神经网络系统的活动，促进神经功能恢复。

研究表明，CRP和PDD的发生以及疾病的进展有关^［30］。CRP是PD的炎症反应指标，当机体受到损伤时，血清CRP会升高，损伤患者的脑神经细胞。有研究表明，CRP不仅与PD的发生风险有关，还与PD的认知功能降低有关。CRP主要由IL-6调节，IL-6通过促进机体的神经元损伤以及炎症反应加剧PD患者的疾病进展，CRP和IL-6等炎症因子共同在PD中发挥作用。本研究结果显示，与治疗前比较，2组治疗后CRP和IL-6表达水平降低，且与对照组比较，试验组治疗后CRP和IL-6表达水平更低，研究结果表明高频TMS（10 Hz）联合盐酸普拉克索治疗PDD患者可减轻炎症反应。分析原因在于，高频TMS会促进患者局部的脑血流以及局部的脑代谢，使局部皮质的抗氧化增加，减少神经退行性变化，从而降低炎症因子水平，降低炎症反应。此外，高频TMS可能通过促进神经可塑性和认知功能恢复，间接减少炎症因子的产生^［31］。

PD是神经退行性疾病，其神经递质水平被破坏，使得神经元相互之间的信号传递受到阻碍，导致非运动症状。NE、5-HT在PD的发生中发挥重要作用，主要表现在精神状态以及认知功能方面。本研究结果显示，与治疗前相比，2组治疗后NE、5-HT表达水平升高，与对照组比较，试验组治疗后NE、5-HT表达水平更高。这一研究结果表明，高频TMS（10 Hz）联合盐酸普拉克索治疗PDD患者可提升神经递质水平，分析原因在于，高频TMS刺激会导致局部大脑皮质兴奋，对局部脑代谢过程以及脑血液循环起到促进作用，从而提升NE、5-HT表达水平，起到改善神经递质水平的作用^［32］。

盐酸普拉克索在临床上应用很普遍，具有很高的安全性，无明显肝、肾损伤等副作用^［33-34］。TMS是一种非侵入性脑刺激技术，具有无创性，亦不会对任何组织造成损伤^［35］。本研究结果显示，试验组的不良反应发生率为6.67%，和对照组的8.83%相比，差异无统计学意义。研究结果表明，不同频率的TMS不良反应发生率相似，均安全性良好。

本文还存在一些不足之处，如样本量较小，随访时间仅8周，难以评估长期疗效及远期安全性，并且TMS通过调节神经递质或抗炎通路的具体分子机制尚未完全阐明，未来需要开展多中心、大样本随机对照试验，延长随访时间，评估疗效的持续性及安全性，并结合分子生物学技术，进一步验证不同频率TMS联合盐酸普拉克索治疗PDD的远期效果和安全性。

综上所述，本研究发现，与1 Hz的TMS联合盐酸普拉克索治疗相比，10 Hz TMS联合盐酸普拉克索治疗PDD，可提高临床疗效，减轻病情严重程度和炎症反应，改善认知功能，提升神经递质水平。然而，研究受限于样本量小、随访时间短，未来需延长随访并进一步探索TMS调节神经递质或抗炎通路的具体分子机制。本研究为临床PDD的治疗提供了新思路。

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基金资助

国家重点研发计划项目(2023YFC3603800)

国家重点研发计划项目(2023YFC3603801)