高压氧联合治疗在脑卒中后认知障碍康复中的应用

Application of Hyperbaric Oxygen Combination Therapy in Rehabilitation of Post-Stroke Cognitive Impairment

摘要

脑卒中后认知障碍（PSCI）是脑卒中最常见的后遗症之一，对患者功能独立性、社会参与能力和生活质量产生较大影响。呼吸纯氧或高浓度氧的高压氧（HBO）疗法具有神经保护作用，对改善认知功能具有较好的疗效。本研究归纳总结HBO治疗PSCI的主要机制、治疗方案选择、联合治疗应用以及可能的不良反应，旨在为HBO治疗脑卒中后认知障碍提供参考。① 主要机制：HBO通过恢复氧供减小缺血区体积，减轻紧密连接损伤维持血脑屏障完整性，调节氧化-抗氧化体系减轻氧化应激损伤，调节凋亡-防御体系抑制细胞死亡，调节缺氧诱导因子-1α及神经营养因子促进神经血管发生，竞争性内源性RNA减轻神经炎症。② 治疗方案选择：常规压力可选择2.5、2、3个绝对大气压（ATA），1～1.5 h/次；缺血性脑卒中（IS）急性期可选择2 ATA，1 h/次，60～70次，IS慢性期可选择2 ATA，1.5 h/次，40～60次；出血性脑卒中（HS）急性期可选择2～2.5 ATA，1 h/次，10～30次；HS慢性期可选择2 ATA，1.5 h/次，40～60次。③ 联合治疗应用情况：HBO联合重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激、针灸、小脑顶核电刺激、音乐疗法、计算机化认知训练、有氧运动和药物。④ 不良反应：与治疗参数有关，压力≤3 ATA几乎无不良反应发生，常规参数下可能发生耳部不适，过高压力（＞5 ATA）则可能导致躁动或癫痫。

Abstract

Post-stroke cognitive impairment (PSCI) is one of the most common sequelae of stroke, which severely compromises patients' functional independence, social participation and quality of life. Hyperbaric oxygen (HBO) therapy, which delivers pure oxygen or high-concentration oxygen via inhalation, exerts neuroprotective effects and has been proven effective in improving cognitive function. This narrative review summarizes the core mechanisms, treatment regimen selection, combined therapy applications, and potential adverse reactions of HBO therapy for PSCI, aiming to provide references for the clinical management of HBO therapy for PSCI. (1) Core mechanisms: HBO therapy reduces ischemic lesion volume by restoring oxygen supply to ischemic brain tissue, alleviates tight junction injury to maintain blood-brain barrier integrity, regulates oxidation-antioxidation balance to reduce oxidative stress, modulates the cell apoptosis-defense axis to prevent cell death, upregulates hypoxia-inducible factor-1α and neurotrophic factors to promote neurogenesis and angiogenesis, and attenuates neuroinflammation the action of competitive endogenous RNAs. (2) Treatment regimen selection: standard therapeutic pressure is commonly set to 2.0, 2.5 or 3.0 atmospheres absolute (ATA), with a single session duration ranging from 1 to 1.5 hours. For the acute phase of ischemic stroke (IS), the recommended regimen is 2.0 ATA for one hour per session, for a total of 60 to 70 sessions; for the chronic phase of IS, the recommended regimen is 2.0 ATA for 1.5 hour per session, for a total of 40 to 60 sessions. For the acute phase of hemorrhagic stroke (HS), the recommended regimen is 2.0 to 2.5 ATA for one hour per session, for a total of 10 to 30 sessions; for the chronic phase of HS, the recommended regimen is 2.0 ATA for 1.5 hour per session, for a total of 40 to 60 sessions. (3) Applications of HBO combination therapy: HBO can be combined with repetitive transcranial magnetic stimulation, transcranial direct current stimulation, acupuncture, cerebellar fastigial nucleus electrical stimulation, music therapy, computerized cognitive training, aerobic exercise, and pharmacological interventions to synergize therapeutic effects. (4) Adverse reactions: the incidence of adverse reactions correlates with treatment parameters. Adverse reactions are rare when therapeutic pressure is maintained at ≤3 ATA. Under standard therapeutic parameters, mild adverse events such as ear discomfort are occasionally reported; pressure exceeding 5 ATA may trigger severe adverse events including agitation and seizure.

关键词

脑卒中后认知障碍 / 高压氧 / 经颅磁刺激 / 经颅直流电刺激 / 针灸 / 小脑顶核电刺激

Key words

post-stroke cognitive impairment / hyperbaric oxygen therapy / transcranial magnetic stimulation / transcranial direct current stimulation / acupuncture / cerebellar fastigial nucleus electrical stimulation

脑卒中是全球死亡和残疾的主要病因，包括缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）、脑内出血（intracranial hemorrhage，ICH）及蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH），以IS占比最大^［1-2］。脑卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是指脑卒中后6个月内发生损害记忆、语言、视空间、执行、计算力、理解判断等至少1个认知域障碍的常见脑卒中后遗症，发生率超过60%^［3］。根据认知受损严重程度及是否影响生活工作能力，可分为非痴呆型和痴呆型（post-stroke dementia，PSD）。PSCI发病机制复杂且未完全明确，主要涉及炎症发生、血管损伤、神经退行性病变等^［4］，因此明确诊断脑卒中后认知障碍需结合临床、影像、神经心理评估3个方面结果。PSCI患者的功能独立性减弱，社会参与能力变差，生活质量下降，因此对PSCI的早期识别及康复治疗尤为重要。

高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）是一种具有改善认知作用的现代康复设备，联合治疗效果常优于单独应用。本研究总结HBO治疗PSCI的主要机制、方案选择、不良反应及联合治疗应用情况，旨在为PSCI的临床康复提供思路。

1 HBO治疗PSCI的主要机制

1.1　HBO通过恢复氧供减小缺血区体积

认知功能主要涉及以大脑中动脉为主要供血区的额顶颞叶及基底核，中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）后不仅损伤供血认知区，还会引发海马继发性受损，导致PSCI^［5］。脑缺血后再灌注对神经系统结构和功能的继发损害称缺血再灌注损伤（cerebral ischemia/reperfusion injury，CIRI），也可导致PSCI^［6］。缺血区包括功能和结构均严重受损的中心区、功能丧失无结构损害的半暗带、功能和结构完整性均保留的良性缺血区，及时增加半暗带氧供可使其转变为正常组织^［7］。LU等^［8］将永久右侧MCAO大鼠随机分为HBO组和常压空气（normobaric air，NBA）组，HBO组闭塞后3 h内予2.2个绝对大气压（atmosphere absolute，ATA）100%氧干预1 h，结果显示闭塞后6 h和5 d HBO组缺血区体积明显小于NBA组。李攀攀等^［9］研究发现，急性IS患者采用2.5 ATA HBO（40 min/次，共30次）干预后，患者神经功能缺损明显减轻，且缺血区体积明显小于对照组。

1.2　HBO通过减轻紧密连接损伤维持血脑屏障完整性

以紧密连接（tight junction，TJ）为结构和功能基础的血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）对维持神经元正常功能具有重要作用^［10］。TJ包括闭锁小带-1（zonula occludens-1，ZO-1）、紧密连接蛋白-5（Claudin-5）等，基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）可破坏TJ，加重BBB损伤，小凹蛋白-1（caveolin-1，Cav-1）可抑制其活性^［11-12］。脑卒中后BBB完整性被破坏，渗透性增加，形成水肿，同时加重炎症和CIRI^［6，13］。LI等^［14］研究发现，全脑缺血/再灌注损伤大鼠经HBO（2.5 ATA，100%氧，干预1 h）干预后，双颈总动脉（common carotid artery，CCA）闭塞后缺血再灌注（ischemia/reperfusion，IR）大鼠缺血区脑湿/干质量比均明显降低，ZO-1及Cav-1密度均明显升高。WANG等^［15］研究发现，给予急性IS患者HBO（2 ATA，1 h/次，共30次）治疗后，血清MMP-9浓度、促炎因子浓度也明显降低。

1.3　适量HBO通过调节氧化-抗氧化体系减轻氧化应激损伤

氧化应激（oxidative stress，OS）指缺氧时脑组织发生活性氧（reactive oxygen species，ROS）积累，超过抗氧化体系清除能力，使氧化-抗氧化体系失衡^［16］。ROS氧化线粒体膜脂质产生丙二醛（malondialdehyde，MDA），导致神经元死亡，是PSCI发生机制之一^［17］。脑卒中时ROS主要来自膜结合型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶（NADPH oxidase，NOX）^［18］，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和过氧化氢酶（catalase，CAT）等为体内广泛存在的抗氧化酶，上述物质含量可间接反映有无OS及程度。CHANG等^［19］研究发现，右侧MCAO后IR大鼠接受HBO（3 ATA，100%氧，1 h）干预后，缺血区谷胱甘肽（glutathione，GSH）、GSH-Px含量明显高于NBA组。吴子强等^［20］研究发现，IS患者接受HBO（2 ATA，1 h/次，共14次）干预后，神经功能明显改善，血清脂质过氧化氢、ROS浓度明显低于对照组，而SOD、CAT浓度明显高于对照组。焦逸飞等^［21］研究发现，急性IS患者接受HBO（1.8～2.0 ATA，1 h/次，共20次）干预后，神经功能明显改善，血清MDA浓度明显低于对照组，而GSH-Px、SOD、CAT浓度明显高于对照组，提示适量HBO可通过调节氧化-抗氧化体系减轻OS损伤。

1.4　HBO通过调节凋亡-防御体系抑制细胞死亡

1.4.1　抑制凋亡

细胞死亡是PSCI发病机制之一^［22］。谷氨酸（glutamate，Glu）是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，可调节长时程增强（long-term potentiation，LTP）（学习记忆的神经基础，突触可塑性形式之一）^［23］。脑卒中后Glu释放过量导致线粒体内Ca²⁺超载，触发兴奋性毒性致线粒体功能障碍，同时Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）和Bcl-2同源拮抗剂/杀伤蛋白（Bcl-2 homologous antagonist/killer protein，BAK）透化外膜使细胞色素c（cytochrome c，Cyt c）释放到线粒体外，激活胱天蛋白酶-3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，Caspase-3）触发细胞凋亡^{［22，24］}。Ca²⁺超载常伴随ROS生成，加重OS损伤^［25］。PENG等^［26］研究发现，MCAO后IR大鼠经HBO干预后神经损害评分、凋亡细胞数量和Caspase-3含量均明显降低；水迷宫潜伏期明显缩短，穿越平台次数明显增加。

1.4.2　抑制铁死亡

Fe²⁺代谢任一环节障碍都可导致Fe²⁺积累。脑卒中后细胞内过量Fe²⁺生成ROS，经多不饱和脂肪酸在长链酰基辅酶A合酶4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）催化生成膜磷脂，再经Fe²⁺催化，被ROS氧化为脂质过氧化物（lipid peroxides，LPO）触发铁死亡^［27］。CHEN等^［28］研究发现，CCA闭塞后IR大鼠经HBO（2.5 ATA，100%氧，1 h/次，共30次）干预后，水迷宫潜伏期明显缩短，穿越平台次数和滞留时间、线粒体膜密度、GSH-Px浓度均明显增加；ACSL4 mRNA表达水平及血清MDA浓度均明显降低。

1.4.3　抑制过度自噬

正常细胞膜包裹受损蛋白质或细胞器后被降解和再利用的过程称自噬，过度自噬会导致细胞死亡^［29］。自噬的启动需自噬相关基因（autophagy-related genes，ATG），包含ATG5、轻链3（light chain 3，LC3）等，LC3-Ⅰ与LC3-Ⅱ比值与自噬体生成有关，过度自噬主要经哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）信号通路介导^［30］。脑卒中后OS损伤、营养能量缺乏、Ca²⁺超载均可触发过度自噬，缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）也可使p53升高，并触发过度自噬^［31-32］。CHEN等^［33］研究发现，HBO（2.5 ATA，1 h/次，30次）干预后，IR大鼠水迷宫潜伏期明显缩短；穿越平台数及平台滞留时间百分比、缺血区神经元数量、mTORC1 mRNA含量均明显升高；ATG5及LC3B含量均明显降低，自噬溶酶体明显减少。

1.5　HBO通过调节HIF-1α及神经营养因子促进神经血管发生

1.5.1　HIF-1α

HIF-1由α和β亚基构成，HIF-1α可调节多种信号通路^{［32，34］}。缺氧时HIF-1α降解被抑制，后转移至核内与HIF-1β结合形成HIF-1，激活相应靶基因［血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、p53等］，调节血管生成、自噬、凋亡、BBB功能和炎症水平等^［32］。ROS可激活核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）通路，促使HIF-1α升高^［32］。但HIF-1α在脑卒中时的作用尚有争议，因其效应较大取决于缺氧时长及严重程度^［35］。轻、中度IS患者早期HIF-1α升高，可增强Nip样蛋白表达，加重细胞凋亡；而晚期升高可增强血管内皮生长因子表达，促进血管发生^［36］。重度IS患者HIF-1α早期升高可增强凋亡相关基因表达，加重细胞凋亡；晚期升高可增强ATG表达，加重过度自噬^［37］，稳定p53，加重细胞凋亡，并增强核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3，NLRP3）表达，使炎症加重。因脑缺血时HIF-1α合成不受抑制，或因神经元损伤过重HIF-1α无法合成^［36］，IS后HIF-1α含量明显降低，其可能作为IS脑损伤加重的标志之一。ICH患者早期HIF-1α蛋白含量与血清肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）浓度呈正相关，与ZO-1 mRNA呈负相关；相对血肿周围水肿（perihematomal edema，PHE）体积与ZO-1蛋白浓度呈负相关^［38］。ICH早期大鼠HIF-1α升高会加重BBB损伤及炎症，促进PHE形成，导致神经功能障碍。此外，SAH晚期大鼠血清HIF-1α浓度会明显升高，加重BBB损伤及炎症水平^［39］。有研究表明，SAH晚期大鼠HIF-1α降低，通过HIF-1α/内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）通路加重OS损伤及炎症水平^［40］。由于HIF-1α靶基因的多样性，HIF-1α对IS具有“双刃剑”效应，而对出血性脑卒中（hemorrhagic stroke，HS）主要为负面效应。高血清HIF-1α含量是PSCI发生的预测因子之一^［41］。WANG等^［37］研究发现，HBO（1.5 ATA，100%氧，2 h/次，共3次）干预IR大鼠，同侧海马ATG13、LC3BⅡ及HIF-1α密度均明显降低，mTORC1密度明显升高，提示HBO可通过调节HIF-1α保护神经功能。

Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin，WβC）通路是HIF-1α下游通路之一^［42］，缺氧时HIF-1α升高使胞质内β-catenin积累并迁移至核，再与T细胞因子-1（T-cell factor-1，TCF-1）/白细胞增强因子（leukocyte enhancer factor，LEF）结合，激活WβC通路调节Wnt靶基因，促进神经干细胞增殖、血管及突触发生、抗氧化、抗炎、抗凋亡等^［43-44］。HU等^［45］研究发现，右侧MCAO后IR鼠接受HBO（2 ATA，100%氧，1.5 h/次，共36次）干预后，缺血区HIF-1α、β-catenin、LEF-1、TCF-1含量均明显升高，平台潜伏期、移动距离均明显降低，平台象限滞留时间比明显升高。提示WβC通路可能与PSCI发病机制有关，HBO可能通过HIF-1α/WβC通路促进内源性神经发生激活，从而改善认知功能。

1.5.2　调节神经营养因子

神经营养因子（neurotrophic factors，NTFs）包括脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）等^［46］。BDNF可抑制神经元凋亡、促进神经发生、诱导神经可塑性^［47］。CHANG等^［48］研究发现，脑卒中3个月时BDNF浓度与CI发生率呈负相关，提示BDNF可能与PSCI发病机制有关。吴小炼等^［49］研究发现，PSCI患者经HBO（2 ATA，1 h/次，共30次）干预后，血清BDNF浓度、简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分均明显升高。GDNF可促进海马神经元发生，改善空间学习和记忆能力^［50］。LEE等^［51］研究发现，右侧MCAO后IR大鼠接受2种不同方案的HBO（2.5 ATA，100%氧，1.5 h/次，方案1共2 d，方案2共3周）干预后，缺血区GDNF、BDNF mRNA转录水平均明显升高，且3周组明显高于2 d组，提示HBO可通过促进BDNF、GDNF生成，进而激活海马神经元改善认知功能，适度延长干预时间效果更好。

1.6　HBO通过竞争性内源性RNA减轻神经炎症

致炎因子包括白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-2、IL-6、TNF-α、干扰素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）、IL-17A等，而竞争性内源性RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA）是一种通过不同RNA分子如长链非编码RNA（long-stranded non-coding RNA，lncRNA）与微小RNA（microRNA，miRNA）结合后调节微小RNA下游信使RNA（messenger RNA，mRNA）功能的工作网络^{［50，52］}。神经炎症是PSCI发病机制之一，可加重OS损伤、触发凋亡。YANG等^［52］研究发现，PSCI患者接受HBO（2.2 ATA，100 min/次，共10次）干预后蒙特利尔认知量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分、抗炎因子IL-4及IL-10浓度均明显升高，血清致炎因子浓度明显降低，这可能与HBO调控lncRNA转录，抑制肿瘤坏死因子超家族成员-15（tumor necrosis factor superfamily member-15，TNFSF-15）参与的NF-κB炎症信号通路，从而减轻炎症有关。见表1。

2 HBO治疗PSCI的方案选择

HBO疗效取决于治疗方案的选择，包括介入时间、单次持续时间、治疗次数、暴露压力、浓度及吸入方式^［53］。对不同类型、不同阶段的PSCI患者选择个性化治疗方案，常规压力可选择2.5、2、3 ATA，1～1.5 h/次^［54］。有研究显示，在脑卒中后30～60 min采用HBO干预效果较好，延迟则疗效减弱，但临床中较难实现；在脑缺血后12 h进行单次HBO干预疗效降低，但多次HBO干预在脑卒中急性期甚至慢性期内仍有神经保护作用^［54］。DONG等^［55］研究发现，HBO（2 ATA，1 h/次，60～70次）干预联合药物治疗可明显提高IS病程≤14 d的PSCI患者整体认知功能，降低炎症水平。XU等^［56］研究发现，HS患者在24 h内接受HBO（2.5 ATA，100%氧，1 h/次，共30次）干预后，神经功能受损明显减轻。LI等^［57］研究发现，SAH患者7 d内接受HBO（2 ATA，1 h/次，10～20次）干预后，执行功能明显改善。HADANNY等^［58］研究发现，病程＞3个月的PSCI患者在接受HBO（2 ATA，100%氧，1.5 h/次，40～60次）干预后，记忆、注意力、信息处理速度等均明显改善。以上研究显示，PSCI患者在条件允许下应尽早接受HBO干预以获取较大疗效^［54］，IS急性期可给予HBO（2 ATA，1 h/次，60～70次）干预；IS慢性期可给予HBO（2 ATA，1.5 h/次，40～60次）干预。HS急性期可给予HBO（2～2.5 ATA，1 h/次，10～30次）干预；HS慢性期可给予HBO（2 ATA，1.5 h/次，40～60次）干预。

3 HBO联合其他认知疗法在PSCI康复中的应用

3.1　HBO联合重复经颅磁刺激

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种可调节皮质目标脑区兴奋性的非侵入性脑刺激技术，≥5 Hz为高频，作用通常为兴奋；≤1 Hz为低频，作用通常为抑制^［59］。有Meta分析研究发现，高频rTMS可明显改善PSCI患者认知功能，治疗部位常为左背外侧前额叶（dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC）^［59］。吴丹等^［60］研究发现，PSCI患者接受HBO（2.4 ATA，80 min/次，共40次）联合rTMS（左侧DLPFC，10 Hz；右侧DLPFC，1 Hz）治疗后，MoCA注意力、延迟记忆、语言、视空间及执行、抽象思维评分和洛文斯顿作业疗法认知评定量表各项评分均明显提高，但该研究存在单中心、缺乏中/长期随访的局限性，提示HBO联合rTMS治疗可在一定程度上短期改善PSCI患者的整体认知功能，主要为延迟记忆、语言、视空间及执行功能、注意力及抽象思维。

3.2　HBO联合经颅直流电刺激

经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一种改变神经元膜电位产生突触可塑性的非侵入性脑刺激技术，可明显改善PSCI患者认知功能，通常阳极为兴奋，阴极为抑制^［61］。杨嫚^［62］发现PSCI患者经HBO（2 ATA，100%氧，1 h/次，共18次）联合tDCS（阳极DLPFC，阴极对侧眶额叶，1.5 mA，20 min）治疗后，MMSE和MoCA评分均明显提高，但该研究存在样本量较小、随访期较短、缺乏较客观结局指标等局限性。这表明HBO联合tDCS可在一定程度上短期改善PSCI患者整体认知功能，主要为注意力、视听记忆、听觉语言学习及执行功能，但中长期疗效尚待研究。

3.3　HBO联合针灸

针灸是一种可产生突触可塑性、抑制炎症、OS和细胞凋亡的传统中医疗法。有研究显示，头针、电针可改善PSCI患者认知功能^［63］。田然等^［64］研究发现，PSCI患者经HBO（2 ATA，1 h/次，共20次）联合头针（百会、四神聪、顶中线、额中线、颞前线、颞后线）治疗后，MMSE和MoCA评分均明显提高。张其兵等^［65］研究发现，PSCI患者接受HBO（2.5 ATA，100%氧，1 h/次，40次）联合头针（2 Hz，2～4 V，内关、神门、合谷、外关及百会等穴位）治疗后，MMSE评分明显提高。但上述2项研究均存在单中心、缺乏中长期随访的局限性。提示HBO联合针灸可在一定程度上短期改善PSCI患者的整体认知功能，主要为短时程及长时程记忆、语言、执行功能及视空间，中长期疗效尚待研究。

3.4　HBO联合小脑顶核电刺激

小脑与前额皮质有重要联络，脑卒中时患侧大脑半球受损导致对侧小脑功能障碍的现象称为交叉性小脑失联络，这提示小脑顶核（fastigial nucleus，FN）很可能与PSCI发病机制有关^［66］。研究发现，小脑顶核电刺激（fastigial nucleus stimulation，FNS）可改善血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）患者认知功能^［67］。赵国祥等^［68］研究发现，VCI患者经HBO（3.0 ATA，1.5 h/次，30次）联合FNS（双侧乳突，频率136%～181%，强度80%～90%，1 h）治疗后，MMSE评分明显提高，但该研究存在样本量较小、单中心、缺乏中长期随访等局限性。目前HBO联合FNS研究数量不多，该疗法可在一定程度上改善PSCI患者认知功能，主要为语义记忆、注意力、执行功能、语言及计算力。未来需多中心、大样本临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）以明确HBO联合FNS对PSCI患者的疗效。

3.5　HBO联合音乐疗法

经专业音乐治疗师提供证据支持的音乐干预实现个性化目标的过程称音乐疗法（music therapy，MT）。MT可通过环境富集提供额外刺激，改善PSCI患者的认知功能^［69］。选择熟悉、喜爱的音乐疗效更好，MT应用时需结合患者文化背景、个人喜好，但这可能不适合伴有重度失语的PSCI患者，若无法选择则尽量给予舒缓、柔和的音乐^［70］。吴纪霞等^［71］研究发现，PSCI患者接受HBO（2 ATA，1 h/次，共30次）联合MT（舒缓、柔和、轻松、优美的音乐）治疗后，MMSE评分、P300波幅均明显升高，P300潜伏期明显缩短，但该研究存在样本量较小、单中心、缺乏中长期随访等局限性。目前HBO联合MT研究数量不多，证据质量中等。HBO联合MT可短期改善PSCI患者认知功能，主要为视觉注意力、语义记忆、视空间及语言，未来需开展更多高质量RCT以增加证据强度。

3.6　HBO联合计算机化认知训练

计算机化认知训练（computerized cognitive training，CCT）是一种基于反复练习和回馈机制激活脑可塑性的新型认知疗法，可有效改善PSCI患者认知功能^［72］。但因CCT需患者学习并操作，可能不适合伴有重度失语的PSCI或重度PSCI患者。刘静^［73］研究发现，PSCI患者接受HBO（1.8 ATA，100%氧气，1 h/次，共20次）联合CCT（Go-Nogo、N-back任务）治疗后，MMSE、MoCA评分、左侧DLPFC与左侧Broca区功能连接和左侧DLPFC激活程度均明显升高，但该研究存在样本量较小、单中心、缺乏长期随访等局限性。HBO联合CCT可在一定程度上短期改善PSCI患者认知功能，主要为感知能力、长时程记忆、计算力、推理能力、执行功能及注意力，未来需开展更多高质量RCT验证HBO联合CCT对PSCI患者整体认知功能及各个维度的疗效。

3.7　HBO联合有氧运动

有氧运动（aerobic exercise，AE）可通过增加局部脑血流、产生BDNF、抗炎等改善PSCI患者认知功能，最佳方案为中/高强度、每周至少3次的有氧运动^［74］。刘婷^［75］研究发现，PSCI患者接受HBO（2 ATA，1 h/次，共40次）联合AE治疗后，MMSE、MoCA评分及血清GSH浓度均明显升高，但该研究存在样本量较小、非严格盲法对照、缺乏中长期随访等局限性。提示HBO联合AE可短期改善PSCI患者的整体认知功能，主要为执行功能、注意力、记忆及视空间，未来需开展严格随机对照的高质量RCT以增加证据强度。

3.8　HBO联合药物

石杉碱甲作为一种高效胆碱酯酶抑制剂，可改善轻、中度PSCI患者认知功能^［76］。苏榴芳等^［77］研究发现，PSCI患者接受HBO（1.8 ATA，1 h/次，共24次）联合石杉碱甲治疗后，MMSE、MoCA评分和血清BDNF浓度均明显升高^［77］。自由基清除剂（如维生素C、E等）可清除自由基，改善认知功能。宋雷凤^［78］研究发现，VCI患者接受HBO（2～2.5 ATA，100%氧气，1 h/次，共40次）联合维生素C治疗后，MMSE评分明显升高。但上述2项研究均存在单中心、缺乏中长期随访的局限性。提示HBO联合药物可一定程度改善PSCI患者的整体认知功能，联合的药物不同，主要改善的认知维度也不同，结合药物本身的毒副作用（可能降低患者依从性），未来需开展更多更细致的临床随机对照试验以明确HBO联合药物治疗PSCI患者的安全性及疗效。

上述HBO联合治疗在适用人群、核心优势、主要改善的认知维度、证据等级见表2。

4 HBO治疗PSCI可能的不良反应

HBO治疗PSCI时，压力≤3 ATA时几乎无不良反应发生。在常规参数下，少见的不良反应是IS患者治疗中产生的耳部不适，但过高浓度或过长疗程会导致氧中毒尤其是中枢神经系统毒性，每2 000～3 000例中可能发生1例。此外，因患者合并较多基础疾病，还可导致肺及中耳气压伤、眼部不良反应（氧近视、白内障）、早产等。过高压力（＞5 ATA）则可能导致躁动或癫痫，这可能与脑组织中自由基升高有关^［81］。HBO治疗血管性痴呆的Meta分析结果显示，常见不良反应有恶心、头晕、腹部疼痛^［82］。恶心和腹部疼痛主要发生在HBO（2 ATA，1 h/次）治疗3周时；头晕主要发生在HBO（1.5～2.5 ATA，1 h/次）治疗3～4周，且不良反应程度均为轻度。

5 小结与展望

PSCI患者病程较长，认知功能障碍将对患者、家庭和社会造成沉重负担，因此及时诊治十分重要。HBO干预PSCI的作用机制包括：① 直接恢复氧供，减小缺血区体积。② 通过竞争性内源RNA机制减轻神经炎症，减少氧化应激、血脑屏障损伤和细胞死亡。③ 减轻紧密连接损伤，维持血脑屏障稳定性，减轻炎症。④ 调节氧化-抗氧化体系，减轻氧化应激损伤和炎症，并减弱活性氧，抑制HIF-1α升高。⑤ 抑制凋亡、铁死亡和过度自噬，减少细胞死亡，并减轻OS损伤。⑥ 调节HIF-1α以适应缺氧环境，HIF-1α的效应与缺氧时长、严重程度密切相关。在轻度至中度缺血性脑卒中晚期HIF-1α升高，增强VEGF表达促进血管发生，呈保护效应；在重度IS晚期HIF-1α升高，增强自噬相关基因表达，加重过度自噬，稳定p53，加重凋亡，呈破坏效应；而对出血性脑卒中整体呈负面效应。因此，HBO调节HIF-1α是否有利于病情恢复尚未形成统一意见。

HBO可单独用于干预PSCI，也可以联合其他疗法干预。多数研究表明，HBO联合其他认知疗法较单独应用效果更好，如HBO联合rTMS可明显改善PSCI患者注意力、延迟记忆、语言、视空间和执行功能；HBO联合tDCS可明显改善整体认知功能。因此，在条件允许的情况下，应尽可能早地接受HBO联合治疗以获取更佳疗效。

5.1　存在的不足

目前HBO联合治疗在PSCI的康复研究中仍存在一些不足。① HBO治疗PSCI的细胞、分子机制尚不明确。如HBO能否通过调节HIF-1α促进认知功能恢复；HBO能否通过调节BDNF/TrkB信号通路改善认知功能；HBO能否对脑卒中后其他细胞死亡（如铜死亡、失巢凋亡、双硫死亡等）产生影响；HBO能否通过调节肠-脑轴减轻认知损伤等。② 目前临床研究多为单中心、小样本，缺乏中长期随访，部分联合治疗（HBO联合小脑顶核电刺激、音乐疗法、计算机化认知训练）的研究数量不多，证据质量等级不高；有部分研究受限于临床环境，盲法实施不严格增加了结果的偏倚性，上述均会影响研究结果的可靠性、稳定性与外推性。③ 目前认知量表多为主观评估，缺乏比较客观的认知功能评估工具，不同研究人员的评估主观差异性可能会影响结果的可靠性与稳定性。④ 目前有关HBO干预PSCI的最佳方案尚无统一意见。

5.2　展望

① 开展更多、更精细的基础实验，满足大样本、客观评价指标等要求，明确HBO治疗PSCI的机制。② 开展大样本、多中心、长期随访的临床RCTs，严格实施盲法，选择较客观的评价指标，增加证据质量，增强临床转化价值。③ 联合认知评估量表、影像学检查（磁共振成像、近红外脑功能成像、经颅超声检测等）、实验室检查［血细胞水平、同型半胱氨酸水平、25-羟基维生素D₃（25-hydroxyvitamin D₃，25-OH-VD₃）水平等］、神经电生理（脑电图、定量脑电图等）等多模态数据作为结局指标，深入探究HBO联合治疗对PSCI患者脑功能指标、脑网络可塑性的影响，增加结果的可靠性与外推性。④ 需结合PSCI的细胞/分子机制和不同类型、阶段的病情进行深入分析，并基于多中心、大样本RCT确定最佳方案。

HBO联合治疗对改善PSCI十分重要，未来需有力地解决上述不足，为选择适当、有效、综合的个体化治疗方案，最大程度改善PSCI患者认知功能提供参考。

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