非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)、代谢功能相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）的热烈讨论引发卫生健康领域的广泛关注，这一命名的改变更强调了该疾病与代谢紊乱、肥胖、胰岛素抵抗等代谢疾病间的紧密联系。目前MAFLD全球患病率约为32.4%，在我国患病率约为32.9%，已成为我国第一大慢性肝病
[1-3]。
MAFLD的预后主要与心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）和非肝脏恶性肿瘤有关，合并进展期纤维化时，肝脏失代偿、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）、肝移植或肝脏相关病死等事件的发生显著增多
[2, 4-5]。MAFLD的发病机制可解释为多重平行打击假说，其中主要是肝脏脂质积累与清除的平衡被打破
[6-7]。肝脏受到来自多方的打击包括脂质代谢异常、胰岛素抵抗、炎症及肠道微生物群的改变等，这些因素共同促进肝脂肪变性、炎症及纤维化发生。同时，肝细胞的应激反应又反过来加剧脂质积聚、胰岛素抵抗、肠道屏障功能障碍等，从而形成恶性循环。目前MAFLD治疗药物的研发主要集中于以下4种机制
[6-8]：①调节葡萄糖与脂质代谢，包括过氧化物酶体增长因子活化受体（Peroxisome proliferators-activated receptors, PPARs）、法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）、脂质从头合成（de novo lipogenesis, DNL）抑制剂、胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1, GPL-1）激动剂和成纤维细胞生长因子、他汀类；②抑制氧化应激、炎症和细胞凋亡，包括抗氧化剂和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂；③抗纤维化药物，如赖氨酰氧化酶样2（lysyl oxidase-like 2, LOXL2）抗体；④调节肠道微生物群。目前全球范围内被批准上市专门针对MAFLD治疗的药物尚有限，复杂的发病机制使其治疗药物的研发面临挑战。复方中药可能是未来治疗MAFLD潜在的新药开发领域之一，本文就复方中药干预MAFLD的研究进展作一评述，以期为临床提供参考与借鉴。
1 MAFLD国际药物研发现状
2024年3月美国食品药品监督管理局批准瑞司美替罗（Resmetirom）用于治疗中重度肝纤维化（F2-F3期）非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）成年患者。作为选择性甲状腺激素受体β（thyroid hormone receptor β, THR-β）激动剂，Resmetirom特异性作用于肝脏以激活THR-β信号。Ⅲ期临床试验中
[9]，80 mg和100 mg剂量组均分别达到了26%和30%的NASH缓解率，以及24%和26%的纤维化改善率，显著优于安慰剂组，但药物的长期疗效和安全性仍需进一步验证。同时，沙罗格列扎（Saroglitazar）为PPAR-γ/α双重激动剂，2020年3月获印度药品管理局批准用于NASH治疗，其Ⅱ期临床试验
[10]显示能显著改善肝脏脂肪含量、转氨酶水平及胰岛素抵抗。其Ⅲ期临床试验（NCT04193982）正在进行中，主要研究沙罗格列扎（Saroglitazar）联合维生素E治疗丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）异常MAFLD的疗效与安全性。
除已获批药物外，多个药物的Ⅲ期临床试验正在进行中。其中，①拉尼兰诺（Lanifibranor），泛过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）激动剂，Ⅱ期临床试验表明
[11]1 200 mg剂量组可显著改善脂肪变性、活动性和纤维化评分（steatosis, activity and fibrosis score, SAF），且未出现纤维化进展，目前Ⅲ期临床试验（NCT04849728）开展中。②司美格鲁肽（Semaglutide），GPL-1受体激动剂，Ⅱ期临床试验（NCT02970942）
[12]显示0.4 mg剂量组NASH缓解率显著高于安慰剂组，但对肝硬化NASH患者未获显著疗效
[13]。Ⅲ期临床试验（NCT04822181）正在进行。③MSDC-0602K，第二代噻唑烷二酮药物，尽管Ⅱ期临床试验未显著改善肝组织学，但对血糖控制和肝酶降低有效
[14]，在研的Ⅲ期临床试验（NCT03970031）集中于NASH合并2型糖尿病患者
[15]。④花生四烯基酰胺基胆酸（Aramchol），通过抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1(stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1）减少脂肪变性及纤维化。Ⅲ期临床试验（NCT04104321）开放标签数据显示300 mg剂量组显著改善组织学纤维化指标及肝酶水平
[16]。
然而，部分药物因疗效及安全性等问题，在Ⅲ期临床试验中未能取得预期效果：①奥贝胆酸（obeticholic acid, OCA）：FXR激动剂，尽管较安慰剂改善了组织学纤维化（23% vs. 12%），但因严重不良反应率高及替代终点问题，2023年被美国食品药品监督管理局拒批，研发终止
[17-18]。②Cenicriviroc：CCR2/CCR5拮抗剂，未能证明对NASH纤维化的改善效果，Ⅱ期、Ⅲ期临床试验失败
[19-20]。③Elafibranor：PPAR-α/δ双重激动剂，因期中分析未达预期疗效，Ⅲ期临床试验提前终止
[21]。④Selonsertib：ASK1抑制剂，Ⅲ期临床试验中未显著改善NASH合并F3、F4纤维化
[22]。
2 复方中药临床研究进展
近十年中医药治疗MAFLD的高级别循证证据被大量发表，证据图谱显示
[23]主题下随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）的出版物总量达636篇，年发表量由2012年71篇降至2022年35篇。大多数RCTs的干预时长在8 ~ 12周之间，干预措施以复方中药证据分布最为广泛，其大多数为自拟方，而临床疗效评价以复合指标、血生化指标、影像学指标和不良事件发生率为主。不少研究在设计与实施上仍面临挑战，尤其在随机隐匿、盲法实施,以组织学改善作为主要结局指标等方面。近年一些设计更为严谨、证据可靠性更高的研究逐渐涌现。DAI等
[24]通过实施一项多中心、中央随机、三盲试验研究，结果显示，苓桂术甘汤能够显著降低MAFLD肥胖患者的胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment for insulin resistanc, HOMA-IR）水平；LIU等
[25]的一项多中心随机对照、双盲双模拟试验结果显示，祛湿化瘀汤可以有效改善患者肠道生物群失调、降低肝酶及FIB-4指数（fibrosis 4 score, FIB-4）。根据我国药物临床试验与信息公示平台（
www.chinadrugtrials.org.cn）查询显示，目前已实施注册临床试验的治疗MAFLD中药复方共有5种（见
表1），药物适应证均为NASH，已完成临床研究中尚缺乏组织学评价指标，目前尚无药物进入Ⅲ期临床试验阶段。2024年4月国家药品监督管理局药品评审中心公布：1.1类中药新药“七味脂肝颗粒”获得临床默示许可（受理号CXZL2400008），该药适应证为“非酒精性脂肪性肝炎湿热痰瘀互结证”，预计后续将实施开展相关临床试验。随着证据透明度的提高和临床试验方法学的进步，MAFLD中药复方治疗有望获得更稳固、高质量的循证依据。
3 复方中药治疗MAFLD多靶点机制
MAFLD疾病进展缓慢，发病机制极其复杂，通过单一靶点开展药物研发往往导致临床试验失败。相比之下，复方中药遵循辨证论治理念，这种多种草药配伍的多靶点、多通路作用模式在MAFLD治疗中展现出潜力，特别是临床前研究已提供大量证据。陈铭泰等
[6]认为，复方中药主要通过改善脂质代谢、减轻炎症及纤维化、调节肠道微生物群来预防和抑制NASH进展。潘雨晴等
[26]通过回顾试验研究发现，中药单药中的黄酮类、酚类、萜类、生物碱和皂苷等成分通过不同信号通路，在MAFLD病理环节发挥显著疗效。如槲皮素可通过调控mTOR/YY1通路，促进胆固醇代谢平衡，减少肝脏脂质积累
[27]；小檗碱通过抑制SCD1、脂肪酸结合蛋白1（fatty acid-binding protein 1, FABP1）等蛋白表达调控胰岛素抵抗
[28]。复方配伍上，多成分协同作用显著增强疗效。例如，小檗碱与姜黄素的联合应用，可通过激活PPAR-γ，抑制炎症相关基因，展现出优于单一成分的效果
[29-30]；祛湿化瘀方中栀子苷与绿原酸组合，通过联合调控脂质代谢和肠道菌群，有效缓解肝脏脂质沉积和炎症
[31-32]。
复方中药凭借多层次、多靶点的作用机制，为系统性调节提供了可能。常见干预靶点包括胆固醇调节元件结合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins, SREBP）、Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）、AMP依赖的蛋白激酶（Adenosine 5‘-monophosphate-activated protein kinase, AMPK）、核因子κB（Nuclear factor kappa-B, NF-κB）和PPARs等。这些干预靶点的作用机制：①SREBP，SREBP-1a、SREBP-1c促进脂质合成，SREBP-2调节总胆固醇的生物合成
[33]，多角度促进炎症进展、细胞凋亡级联反应。胰岛素激活胰岛素受体底物（insulin receptor substrate, IRS）蛋白也可以通过肝脏表达 SREBP-1c
[34]，造成脂质积累与胰岛素抵抗恶性循环。SREBP-1c还可能通过与时钟基因编码的蛋白质相互作用参与昼夜节律调节
[35]。复方中药主要通过抑制SREBP-1c表达参与调控，例如小柴胡汤可通过影响SREBP-1c下游基因脂肪酸合成酶（fatty acid synthase, FASN）和乙酰辅酶A羧化酶α（acetyl-CoA carboxylases α，ACACA）的表达，抑制SREBP-1c从细胞质向细胞核的易位参与调控脂质合成
[36-37]；疏肝健脾方抑制库普弗细胞SREBP-1c信号通路的激活从而减少总胆固醇、三酰甘油合成
[38-40]；平糖方
[41]、苓桂术甘汤
[42]也可抑制小鼠SREBP-1c肝脏表达。②TLR4，脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）可抑制TLR4诱导炎症、抗菌细胞因子等的产生。当肠源性LPS持续暴露于肝脏细胞形成肠源性内毒素血症等引起LPS/TLR4信号途径失调，可诱导炎症、介导氧化应激的发生，参与胰岛素抵抗和肝脏炎症损伤及纤维化修复
[43-44]。复方中药以抑制库普弗细胞TLR4表达为主，如疏肝健脾方可抑制TLR4/p38MAPK激活
[45]；祛湿化瘀汤可降低小鼠肝脏组织中TLR4蛋白表达
[25]；祛痰活血方可能抑制TLR4/NF-κB通路激活
[46]；丹参降脂颗粒可抑制肠源性内毒素释放、阻断TLR4介导的TLR4/NF-𝜅B激活
[47]；柴胡疏肝散及参苓白术散
[48-49]、复方楂金颗粒
[50]通过抑制TLR4避免库普弗细胞p38 MAPK通路激活以抗炎。③AMPK，是感知能量状态并控制能量消耗与储存的关键代谢调节因子
[51]，AMPK可以通过磷酸化procaspase-6来抑制caspase-6活化，从而阻止肝细胞凋亡。当由于过度营养、高血糖及炎症等因素导致AMPK活性降低时，caspase-6被解除抑制，激活反馈回路，加剧caspase介导的肝细胞凋亡，最终导致NASH肝损伤
[52]。复方中药白虎加人参汤
[53-54]、平糖方
[41]通过上调AMPK、下调乙酰辅酶A羧化酶（Acetyl CoA carboxylase, ACC）信号传导降低肝细胞脂质和甘油三酯的积累；糖肾方
[55]可以通过AMPK/SIRT1介导的自噬来调节代谢能量稳态。④NF-κB，是重要细胞内核转录因子，参与机体的炎症反应、免疫反应及细胞的增殖与凋亡，脂质堆积、肠源性内毒素血症等均可以导致NF-κB的、激活，活化后的NF-κB通过多条信号通路参与MAFLD的发生发展，如TLR4/NF-κB、IKK
β/NF-κB、IL-6/JAK/STAT3/NF-κB TLR/NF-κB、TNF-α/TNFR/NF-κB、IL-1β/IL-1R/NF-κB等。复方中药小柴胡汤
[36]、扶正化瘀胶囊
[56]可以抑制NF-κB mRNA表达，丹参降脂颗粒
[47]通过抑制肠源性内毒素释放并阻断TLR4介导的NF-κB激活；疏肝健脾方
[38]、芪甲柔肝方
[57]可能通过下调IKK
β/NF-κB信号通路相关基因及蛋白表达，从而降低相关炎症因子水平；四味清肝汤
[58]通过ERK1/2和p38 MAPK信号调节NF-κB以抗炎；祛痰活血方
[59]通过上调SOCS1抑制TLR4/NF-κB信号通路激活以改善NASH小鼠肝损伤。⑤氧化物酶体增长因子活化受体（PPARs）,PPAR是促进多数脂质合成酶的主要转录因子之一，通过促进脂肪合成酶基因转录活化，促进脂肪因子（包括瘦素、成纤维细胞生长因子21和白细胞介素-6）活化，参与调节脂质代谢
[60-61]。多种中药复方通过干预PPAR-α或PPAR-γ的表达参与调控。例如葛根芩连汤
[62-63]、疏肝消脂汤
[64]可能通过上调表达参与改善脂质代谢；祛湿化瘀汤可能增强PPAR-γ mRNA表达，促进PPAR-γ转运到细胞核中改善NASH
[65]；苓桂术甘汤
[42]、少腹逐瘀汤
[66]可以上调PPAR-γ表达；平糖方
[41]可调控PPAR-α、PPAR-γ的表达上调。除此之外，复方中药还涉及多种其他靶点，从而在调控MAFLD的病理机制中发挥全面作用。
4 小结与启示
本文回顾了国内外MAFLD治疗药物的研发现况，目前上市药物中仅有“瑞司美替罗”基于其Ⅲ期临床试验中显示出显著的组织学疗效而被批准用于治疗中重度肝纤维化（F2-F3期）NASH成年患者。MAFLD的复杂发病机制、缺乏特异性无创生物标志物、伴发其他代谢性疾病所带来的药物耐受性评估难度，以及新兴竞争疗法（如干细胞治疗和基因治疗）的出现，使得MAFLD药物研发面临诸多挑战，单一靶向机制的研究似乎存在一定局限。大量基础研究表明，复方中药具备多靶点、多途径的综合调控能力。然而，由于复方中药成分复杂，关键活性成分与靶点的识别需要整合多组学数据，构建系统性网络以解析复方中药作用的核心通路和节点。
目前基于组织学指标为主要终点的Ⅲ期临床试验在复方中药治疗MAFLD中尚空缺。未来临床研究中应强调将组织学纤维化改善作为主要结局指标，并结合无创影像学、生物标志物等临床结局进行综合评估。同时应重视高质量随机对照试验的方案设计，可结合真实世界研究，在不同MAFLD病程阶段的大样本人群中探索验证复方中药的干预方案、疗效及安全性，推动临床研究高质量证据的积累以及复方中药的推广应用。
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