“杂合以治”思想最早出自《黄帝内经》，是最早的中医综合疗法的体现。“杂合以治”的综合疗法并非不同治法的简单叠加，而是建立在因时、因地、因人制宜的基础之上的不同治法的综合应用，既突出中医辨证论治的优势，又体现中医个性化治疗的特色。肝纤维化是指病毒感染、先天代谢缺陷、化学毒物等各种原因导致肝脏内弥漫性细胞外基质（特别是胶原）出现过度沉积的病理改变，可发展成为肝硬化，甚至肝癌。在我国，肝炎病毒感染是导致肝纤维化最常见的原因，但目前尚缺乏治疗肝纤维化的有效药物。尽管临床实践及研究证实，中医药治疗肝纤维化的疗效具有优势，但进一步提高临床疗效依然是当前治疗肝纤维化的重要课题。
1 肝纤维化的治疗难点
肝纤维化目前尚缺乏有效的治疗药物，因此肝纤维化治疗重点仍是强调病因治疗，如针对病毒性肝炎进行抗病毒治疗，针对酒精性肝病采取戒酒等行为干预措施。单纯针对病因治疗对于逆转肝纤维化尤其是肝硬化的效果是有限的，如MARCELLIN等
[1]的研究显示，单用替诺福韦治疗5年后，仅51%（176/348）的患者肝组织学检查显示纤维化消退。同时也有研究表明，中医、中西医结合治疗能够有效提高肝纤维化的疗效，其中单用抗肝纤维化中成药或是与抗病毒药物联合应用均能够有效逆转肝纤维化和肝硬化，而且抗肝纤维化联合抗病毒治疗（双抗）的疗效优于单纯抗病毒治疗，甚至可显著降低肝癌的发病率
[2-5]。但目前的中医药治疗方案基本以内治法为主，其疗效易受到持续低病毒血症、合并脂肪肝等多种因素的影响
[6-7]，这些也是中医、中西医结合治疗肝纤维化研究中亟待解决的难点问题。而在中医、中西医结合防治肝纤维化的研究中，如何构建或优化治疗方案以提高疗效又是难点。肝纤维化属于中医胁痛、黄疸、积聚、肝着等范畴，《黄帝内经》中已有相关阐述，后世医家的著作如《伤寒论》《医学心悟》《西溪书屋夜话录》《杂病源流犀烛》《四圣心源》等涉及上述病症相关的病因病机及治疗、预防调护等论述也非常丰富。因此，挖掘中医经典的治疗优势，探索中医、中西医结合治疗肝纤维化的优化方案，建立肝纤维化中医防治的优化策略，是提高肝纤维化临床疗效的重要内容。
2 “杂合以治”的思想内涵
“杂合以治”思想是中医综合疗法的先河。《素问·异法方宜论篇第十二》指出“故圣人杂合以治，各得其所宜，故治所以异而病皆愈者，得病之情，知治之大体也。”在该篇文中，详细论述了不同地域的人群，因衣食住行等的差异，对四时之气的感受不同，治疗时因人、因时、因地制宜，根据患者的体质特征、地域特点及不同季节的特征等情况，合理使用中药内服、艾灸、砭石、针刺、导引按摩等治疗方法，得以实现“医之治病，一病而治各不同”但都能痊愈的良好状态。“杂合以治”的思想体现了中医三因制宜的核心辨证思想。但是，“杂合以治”应用于某种疾病时，强调根据该疾病的不同情况而采用不同的治疗方法，如根据患者的不同体质、地域、气候特点合理选用中药内服、砭石、针刺、艾灸或导引等治疗方法；杂合以治也适用于当人体患者出现不同的症状或兼杂病证时，若应用单一治疗方法难以解决问题，也可多法联用而达到相辅相成，甚至“1+1 > 2”的效果。现代的中医综合疗法大多根据《黄帝内经》“杂合以治”的思想进行组合应用，以提高临床疗效。
3 基于“杂合以治”思想的肝纤维化治疗策略
3.1 中医内治法
中医内治法的优势在于辨证论治，而广义的辨证论治包括辨病论治与辨证论治两个层面。既往研究从辨病或辨证论治出发，开展经典名方、名医经验方、中成药等治疗肝纤维化的临床研究，如安络化纤丸
[2-3, 8]、复方鳖甲软肝片
[4-5]、扶正化瘀胶囊
[9-10]及益气活血方、补肾化瘀汤
[11-14]等名医协定方均显示出阻断或逆转肝纤维化，甚至降低肝硬化、肝癌发病率的优势。中医内治法的应用难点在于辨证的准确性不易掌握。目前已有团队正在开展肝纤维化中医辨证客观化等
[15-16]研究，旨在应用现代科技阐释中医的治疗原理，有望将主观的辨证转化为客观的辨证，更有助于精准的中医辨证分型，以便更好地指导临床治疗。
3.2 中医外治法
《黄帝内经》早已有应用中医外治法治疗黄疸、鼓胀等急慢性肝病的记载。其中《素问·玉机真脏论篇第十九》有云：“今风寒客于人……肺即传而行之肝，病名曰肝痹，一名曰厥，胁痛出食。当是之时，可按若刺耳。弗治，肝传之脾，病名曰脾风，发痹，腹中热，烦心，出黄。当此之时，可按、可药、可浴。”即指同一种病证可应用不同的中医外治法。临床实践证实，肝病治疗仪
[17]、膏药外敷
[18]、针刺
[19]、艾灸
[20]等中医外治法治疗肝纤维化或改善肝纤维化患者的临床症状均有较好的疗效。目前中医外治法治疗肝纤维化的难点在于：一是中医外治法种类繁多，某些外治法的应用效果尚不清楚；二是中医外治法的应用时机与疗程尚不清晰；三是中医外治法的治疗机制尚不清楚。这些都需要进一步开展临床及基础研究，为中医外治法的规范与科学应用提供依据。
3.3 导引按摩
“导引术”是我国古代独具特色的医疗保健体操，中医已经形成了“导引按跷”理论，导引包含吐纳、行气、布气、服气、导引、炼丹、修道、坐禅等内容。导引按跷在中医养生防治中具有重要的地位。《素问·上古天真论篇第一》提出了“和于术数”的养生保健大法，并提出“提挈天地，把握阴阳，呼吸精气，独立守神，肌肉若一”的导引吐纳练习法，以强身健体。至今流传较广的导引有八段锦、太极拳、易筋经、五禽戏等。研究已经表明，八段锦、太极拳等导引术用于治疗慢性乙型肝炎、肝硬化、脂肪肝等慢性肝病能够有效地改善患者的肝功能、改善患者的临床症状及心理状态等问题
[21-24]，循经推按也能有效地改善肝功能
[25-26]，用于治疗肝病。目前导引按摩治疗肝纤维化的应用具有以下难点：一是导引功法讲究形、意、念、道，需要专业指导才能让患者学习，但一般中医生较少掌握中医导引术，而临床上又缺少专业的导引医生，给临床应用带来难题；二是不同中医导引术的要求也不同，一般患者难以在门诊或住院期间完成学习与应用，也导致临床应用难。因此，亟须开展多学科协作，或培育更多临床技术与导引功法均精通的医生，并开展导引培训班，才能更好地为临床患者服务。
3.4 药膳食疗
《素问·藏气法时论篇第二十二》指出“毒药攻邪，五谷为养，五果为助，五畜为益，五菜为充，气味合而服之，以补精益气。”又说“四时五脏，病随五味所宜也。”人身的充养，需要依靠大量后天的水谷精微，而水谷精微来源于饮食，当机体生病时，对水谷精微的要求更高。药膳食疗是基于药食同源及辨证论治的临床适用型学科，寓治于食，在补充营养的同时，可以达到治病防病的效果。现代研究发现蓝莓、苹果等食物有助于辅助逆转肝纤维
[27-28]，辨证施膳有助于改善肝功能，促进病毒性肝炎、肝硬化等疾病的康复，改善患者的营养状态
[29-31]。目前药膳食疗应用难点在于，一是需要个体化实施，缺乏针对不同病证的食疗配方；二是对药膳食疗配方的使用不尽合理。因此，亟须开展药膳食疗的临床与基础研究，使药膳食疗的应用更规范且合理。
4 “杂合以治”思想指导下的多维立体疗法体系治疗肝纤维化
多维立体疗法体系融合了中医天人合一、辨证论治和杂合以治的思想，包括内治系列、外治系列、养生保健、健康理念疏导、中医心理治疗、中医特色慢病管理等系列疗法，强调以五运六气理论为指导，以疾病分期为依据，对慢性肝病进行有的放矢的诊疗，形成病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝等系列诊疗方案。该疗法既能凸显中医治疗特色，又能彰显中医治疗优势。
多维立体系列疗法体系是根据肝纤维化的不同疾病阶段与不同层次而采用不同的治疗方法。内治疗法根据不同疾病阶段及不同层次的辨证特点，应用基础方时配合不同的药物，例如2024年是甲辰年，运气学上属于岁土太过，为同天符之年，全年岁气为太阳寒水司天，太阴湿土在泉，肝病患者，尤其是岭南地区的肝病患者容易兼见“湿病”，而湿伤脾又会间接影响肝，导致肝病患者病情反复。因此，从2024年1月大寒节气开始，多维立体系列疗法体系之肝纤维化诊疗方案根据患者疾病的轻重程度和兼夹症而形成不同的子方案。在内治法、外治法、药膳食疗方面，脾虚为主的患者在2024年上半年都要注重温化，在健脾的基础上多用芳香燥湿及利水渗湿类药物，如藿香、砂仁、陈皮、薏苡仁、茯苓等，外治法可多选用艾灸；而阴虚或阴血不足的患者则要养阴时避免过用滋腻的药物，如熟地、黄精、阿胶等，同时配合健脾，多用山药、白术、枳壳等药物，外治法多用按摩、导引等疏达肝气。对于肝纤维化早期、中期患者，要重点关注患者的湿邪盛虚，如在湿浊盛时，可在原来方案的基础上应用三仁汤，外治法使用中药离子导入或刮痧、结肠水疗等治法，健脾泄浊祛湿。对于肝纤维化晚期，甚至肝硬化失代偿期患者，重点关注患者的水液代谢，避免出现膨鼓等并发症，此时可使用燥湿利水药物，如配合应用苍牛防己黄芪汤等；外治法方面，可应用腹针、灸法、砭毯等治疗通调水道，温化水湿；在药膳食疗的配方上，根据患者的体质类型及病情轻重等情况制定常见症状（如腹胀、恶心、纳差、黄疸、尿少、腹胀等）预防方；同时，还可根据体质类型及病种制定疾病辅助治疗食疗方，如利水茶（汤）方、消积汤（饮、粥）方、祛湿茶（粥、菜）方、健脾汤（粥、菜）方、养肝茶（饮、汤、菜）方等。
5 验案举例
患者43岁男性，2024年2月20日因“发现乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）阳性30多年，反复乏力、困倦3个月”来诊。2024年1月肝功能检查结果显示谷丙转氨酶（alanine transaminase, ALT）浓度为58 U/L，乙肝病毒脱氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA, HBV DNA）定量为2.48E6 IU/mL；乙肝五项检查结果显示乙肝表面抗原、e抗原和核心抗体均为阳性；腹部彩超提示肝弥漫性改变。瞬时弹性成像系统（FibroScan）检测结果为：肝脏硬度（liver stiffness measurement, LSM）7.5 kpa, 受控衰减参数（controlled attenuation parameter, CAP）225 db/m。上腹部核磁共振（magnetic resonance, MR）检查显示：肝纤维化，慢性活动性炎症，脾大。肝脏组织病理学检测结果为G3S3，提示已经存在比较明显的肝脏炎症和纤维化程度。患者要求中医结合抗病毒治疗，遂来求诊。症见：神清，精神紧张，乏力，困倦，寐不安，难入睡，舌暗红，边尖齿痕，苔薄白稍干，脉沉弦滑。中医诊断肝着（肝郁脾虚）；西医诊断：慢性乙型病毒性肝炎，肝纤维化。结合患者病情，应用多维立体系列疗法体系的治疗方案：①患者精神紧张，担心、恐惧会发生肝硬化，遂对患者进行心理情绪疏导，树立正确的疾病观。②内治法：采用中药汤剂联合恩替卡韦抗病毒治疗，处方：柴胡10 g，白芍15 g，五指毛桃30 g，白术10 g，枳壳10 g，郁金10 g，丹参15 g，合欢花15 g，酸枣仁15 g，夜交藤15 g，每天1剂，水煎温服。③外治法：音乐疗法，疏导患者的紧张情况，疏肝安神。④中医特色慢病管理，时正值春季，根据患者的体质类型给予春季中医体质调养方案，包含起居、运动、食疗、穴位按摩等法。经治疗2周后，患者精神紧张、睡眠明显好转，中药予去除酸枣仁、夜交藤，加麦芽30 g；外治法：停用音乐疗法，改为解毒化痞膏外敷肝区，每3天1次，继续门诊治疗。2024年6月3日复查肝功能正常，HBV DNA定量为3.64E2 IU/mL，FibroScan: LSM 7.1 kpa, CAP 195 db/m。效不更法，继续予以内服汤药、解毒化痞膏外敷肝区及夏季体质调养方案治疗。2024年10月25日复查肝功能正常，HBV DNA定量：< 1.0 E2 IU/mL，FibroScan: LSM 5.1 kpa, CAP 207 db/m。
6 小结
“杂合以治”是中医高层次辨证论治的应用体现。孙光荣国医大师
[32]认为广义的“杂合以治”包括整合多种临床思维以及诊治理念，根据疾病本身发生发展转化规律，结合各种治疗方法的优势，灵活随证变化，有针对性地选择单独使用或者联合使用。同时在治疗中不断根据患者体质或病情变化而做出调整，有的放矢。目前中医临床诊疗过程中，内治法、外治法、导引、药膳食疗、中医心理治疗等治疗措施大多单独应用，或简单的内治法与外治法联合应用，缺乏“杂合以治”思想指导下的高层次辨证论治应用。多维立体系列疗法体系正是“杂合以治”思想的体现，希望在今后的科研工作中，能够围绕多维立体系列疗法体系，深入开展临床与基础研究，形成规范的系列诊疗方案，以造福肝纤维化患者。
池晓玲国家中医药管理局名老中医药专家传承工作室项目(国中医药人教函〔2022〕75号)
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