SCI论文130余篇，以第一完成人获省部级科技进步奖5项，包括中华中医药学会科技一等奖、中华医学科技二等奖和北京市科技进步三等奖等，授权发明专利9项。作为负责人制定和修订《慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗指南》《原发性胆汁性胆管炎中西医结合诊疗专家共识》和《慢性乙型肝炎中西医结合诊疗专家共识》等8项指南和专家共识。
原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）既往也称原发性胆汁性肝硬化，是一种自身免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病
[1-2]。本病好发于中老年女性，主要病理改变为肝内非化脓性破坏性小胆管炎，最终可发展为肝硬化甚至肝癌、肝衰竭，其自然史一般包括临期前期、无症状期、症状期和失代偿期4个阶段，症状期常表现为乏力、黄疸和皮肤瘙痒，进一步发展可导致腹水、肝性脑病、消化道出血等肝硬化失代偿期并发症发生
[3-6]。本病生化特征是血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transpeptidase, GGT）水平升高，免疫学特点是抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibodies, AMA）或PBC特异性抗核抗体（抗sp100或抗gp210）阳性以及血清免疫球蛋白M（immunoglobulin M, IgM）水平升高
[7]。目前PBC发病机制仍尚不明确，可能与遗传因素及环境因素相互作用所导致的免疫失调有关
[2, 8]。近期荟萃研究
[9]表明PBC发病率及患病率在全球各地区均呈逐渐上升趋势，其中我国PBC患病率约为20.5/10万，在亚太地区位居第二位，近年来我国发病率也有逐年增高趋势
[10]。
熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）至今仍然是PBC治疗的一线方案，多项研究表明UDCA可以改善PBC患者胆汁淤积相关生化学指标，延缓疾病的组织学进展，并提高患者生存率，但仍有40%左右患者对UDCA治疗应答不佳
[11-13]。目前，临床仍缺乏对应答不佳的PBC患者非常有效的治疗手段，虽然有研究显示奥贝胆酸或贝特类药物联合UDCA治疗可以进一步提高应答不佳患者的疗效和生存率，但均尚未在我国推广普及，且有相应副作用，治疗成本较高
[14]。近年中医药治疗PBC在改善患者生化指标、提高UDCA应答率、改善临床症状、抗肝纤维化、调控免疫及提高生活质量方面均有突出优势
[15-16]。为此，本文就中医药治疗提高PBC疗效的相关临床研究进展作一评述，以供参考与借鉴。
1 中医学对PBC的认识
根据疾病分期及临床症状不同，中医学将PBC归属于“黄疸”“胁痛”“积聚”“鼓胀”“水肿”“痒风”等范畴
[17-18]。其中医病因主要分为内因和外因，内因主要与先天禀赋异常、情志失调等有关，外因包括饮食不节、劳倦过度、感染外邪、起居失宜等
[19]。先天禀赋异常为PBC独特病因，正气亏虚被认为是该病形成及发展的始动因素，且贯穿于发病始终，正虚主要体现为脾、肝、肾三脏虚损所致的功能失调，脏腑气血功能紊乱，导致湿、热、毒、瘀等蕴积于内而发
[20]。病位以肝、脾、肾三脏为主，可涉及胆、胃，病性属本虚标实，标实主要以湿热、气滞、血瘀为主，本虚以肝血虚、脾气虚、肾阴虚为主
[21-22]。目前PBC辨证分型标准尚未完全统一，临床常见证型包括肝郁脾虚证、血虚风燥证、肝肾阴虚证、湿热蕴结证和瘀血阻络证等
[23]。故临床主要治法包括疏肝健脾、养血润燥、滋阴柔肝、清热利湿、活血化瘀等。
另外，PBC表现为胆汁淤积其本质上是由于肝胆疏泄失常，故治疗上以疏肝利胆为基本原则。脾气亏虚，气机运转失司，也可影响肝胆疏泄，致使肝脾功能失调，初期可见肝郁气滞、肝郁脾虚、湿热内蕴等证，湿热阻遏气机，亦影响肝胆疏泄，如失治或误治，病变由浅入深，由气及血，出现气血功能紊乱，进而毒损胆络，气滞、湿毒、瘀结缠绵不愈，终致积聚、鼓胀
[18-19]。因此，“肝脾失调、毒损胆络”是PBC发生发展的核心病机，治疗上以疏肝利胆、健脾化湿、解毒化瘀作为主要的治疗法则。
2 中医药治疗PBC的优势
2.1 抗胆汁淤积，提高UDCA生化应答率
2.1.1 提高UDCA初治人群生化应答率
UDCA治疗PBC可以延缓疾病进展，但仍有部分患者对UDCA治疗应答不佳或不耐受（如存在肠胃不适、乏力、稀便等副作用）。近年来，大量研究表明中药单用或联合UDCA治疗在提高生化应答率和抗胆汁淤积改善肝功能方面显示出较好疗效。如李红等
[24]以益气活血法为主方药（黄芪、党参、当归、丹参等）联合UDCA治疗PBC患者3个月，结果显示中西医结合治疗可显著改善患者临床症状及肝功能指标天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、ALP、GGT，总有效率显著高于单用UDCA对照组（91% vs 64%，
P < 0.05）。张宁等
[25]回顾性分析46例首次诊断PBC同时基线总胆红素（total bilirubin, TBIL）ALP水平均较高（TBIL 34 ~ 170 umol/L，ALP > 2倍正常值上限）且初次接受UDCA治疗患者，结果发现26例PBC患者采用中药愈肝方（主要由大黄、茜草、连翘等组成）联合UDCA治疗4周后的症状及肝功好转率显著优于20例单用UDCA治疗组，且在TBIL、ALP两项指标方面下降更明显（
P均 < 0.01）。吴秀霞等
[26]将171例肝郁气滞兼湿滞血瘀型PBC患者随机分为中药组、西药组和中西药组，干预并观察48周，以探讨疏肝利胆汤治疗PBC的临床疗效，结果显示中药组、西药组、中西结合组（疏肝利胆汤联合UDCA）第48周完全生化应答率分别为79.2%、70.6%、92.7%，中西医结合组明显优于同期其他两组（
P < 0.05），西药组与中药组两组相比无明显差异。同时，中药组及中西医结合组不良反应发生率均显著低于西药组，表明疏肝利胆汤安全性良好，联合UDCA治疗PBC有减毒增效作用。茵陈蒿汤是治疗湿热黄疸的经典名方，凌琪华等
[27]将64例肝胆湿热兼瘀血阻络型PBC患者随机分为治疗组和对照组，治疗组给予经验方加味茵陈蒿汤联合UDCA治疗，对照组给予UDCA治疗，疗程均为12个月，结果发现治疗组的生化学应答率显著高于对照组（87.5% vs 62.5%，
P < 0.05），治疗组治疗后血清ALT、AST、GGT、ALP水平均较对照组下降（
P均 < 0.05），同时能显著改善患者皮肤瘙痒、乏力、纳差等症状，改善中医证候积分。
另外，笔者课题组通过开展一项真实世界的队列研究纳入197例PBC患者
[28]，定义治疗1年后患者ALP < 1. 67倍正常值上限或ALP较基线下降 ≥ 15%且TBIL ≤ 正常值上限定义为生化应答，结果显示中西医结合组（UDCA治疗基础上联合逍遥散合茵陈蒿汤加减为主中药复方或抗肝纤维化中成药）1年后生化应答率显著高于西医治疗组（43% vs 27.9%，
P < 0.05），同时显著降低GGT和TBIL水平。然而，本研究中患者总体生化应答率较低，这可能与该研究入组患者基线年龄较高及肝硬化患者比例较高有关。
2.1.2 提高UDCA应答不佳人群生化应答率
目前，国内外PBC诊疗指南均推荐（13 ~ 15）mg·kg
-1·d
-1 UDCA作为PBC初治患者的首选治疗方案
[3, 5-6]。足量、足疗程的规范治疗是PBC患者获得生化应答的首要前提，几乎所有应用UDCA治疗的患者均可获得不同程度的改善，但仅有60% ~ 70%左右患者对UDCA治疗应答，仍有相当一部分患者对UDCA治疗应答欠佳或不耐受。目前已公布的生化应答评估标准多数基于UDCA治疗后6个月至2年的生化水平，根据不同的参数指标或组合评估患者出现组织学进展、肝移植、死亡等不同结局
[14]。目前临床上常用的生化应答评估标准有巴塞罗那标准、鹿特丹标准、巴黎标准、多伦多标准等
[6]。应答不佳患者发展为终末期肝病的风险显著增加，其远期生存率较应答患者显著下降，故此类患者亟须进一步二线治疗改善临床结局。
越来越多的临床研究表明中西医结合治疗在UDCA生化学应答不佳PBC人群中也具有非常广阔的应用前景。如李晓玲等
[29]采用回顾性队列研究设计，纳入70例UDCA治疗1年后应答不佳PBC患者观察48周，其中对照组仍继续口服UDCA，治疗组患者在对照组治疗基础上加用瘀胆Ⅰ号方，结果显示48周后治疗组完全应答率显著高于对照组（74.3% vs 42.9%，
P < 0.05），瘀胆Ⅰ号方联合UDCA治疗还可改善患者乏力、瘙痒、黄疸、腹胀、纳差等症状，降低ALT、AST、ALP、GGT、TBIL等指标，降低肝脏硬度值，均优于单用UDCA，并且在临床观察中未出现明显的不良反应及毒副作用，值得临床推广。但本研究入组病例数较少，期待今后开展大样本研究加以证实。汤伯宗等
[30]将62例经UDCA治疗应答不佳（依据巴黎Ⅰ标准）PBC患者随机分为治疗组（32例）和对照组（30例），治疗组在对照组（继续口服UDCA）基础上联合口服补虚软肝方，两组疗程均为24周，结果发现治疗组总有效率显著优于对照组（87.5% vs 63.3%，
P < 0.05），同时，治疗组较对照组在改善患者肝功能、肝纤维化指标及降低肝脏硬度值，提高生活质量等方面疗效更佳（
P < 0.05）。屈瑶等
[31]前瞻性入组53例UDCA应答不佳（依据巴黎Ⅱ标准）的气虚血瘀型PBC患者为研究对象，根据患者意愿分为观察组与对照组，对照组（21例）患者口服UDCA治疗，观察组（32例）患者在UDCA基础上联合“调免I号方”治疗，结果显示观察组患者6个月后、12个月后的生化应答率均显著高于对照组（37.5% vs 9.5%，53.1% vs 23.8%，
P均 < 0.05），且观察组患者治疗6个月后ALP的下降幅度优于对照组，12个月后GGT的改善率优于对照组，差异均具有统计学意义（
P均 < 0.05）。
陈杰等
[32]前瞻性纳入爱媛标准判断疗效不佳的60例PBC患者，对照组（27例）患者继续口服UDCA，观察组（33例）在对照组基础上加用大黄利胆胶囊，治疗6个月后按巴塞罗那标准判断生化应答率，结果显示观察组患者GGT、ALP较对照组明显下降（
P < 0.05），观察组患者生化应答率显著高于对照组（63.6% vs 37.0%，
P < 0.05），表明联合应用大黄利胆胶囊可进一步提高UDCA应答欠佳患者的应答率。本研究采用6个月疗程判断疗效，并及时加用大黄利胆胶囊，使患者获得了早期治疗的机会，并且疗效尚可，安全性可靠，临床医师可尝试将其作为UDCA初次治疗效果不佳PBC患者补救治疗的一种参考方案。但本研究纳入病例较少，尚未分析对患者死亡、肝移植等肝病终点事件的影响，因此该方案是否可改善患者的远期疗效尚不清楚。
课题组前期构建了一个简易预测PBC生化应答的评分系统
[33]，该模型能较为准确快捷筛选出UDCA治疗生化应答不佳高风险人群，即UDCA初次治疗（若是即为1分，否为0分）+基线ALT水平[若 ≤ 1.36 ×正常值上限（ULN）即为0分，> 1.36 × ULN为1分]+基线TBIL水平（若 > 1.51 mg/dL即为0分，≤ 1.51 mg/dL为1分），总评分 < 3分的PBC患者定义为生化应答不佳高风险人群。此外，本课题组前瞻性纳入108例生化应答不佳高风险PBC患者，将其随机分为对照组和观察组，两组均予UDCA治疗48周，观察组在UDCA治疗基础上加用疏肝利胆健脾方治疗，结果显示观察组的生化应答率显著高于对照组（38.9% vs 20.4%，
P < 0. 05），同时观察组不稳定失代偿发生率显著低于对照组（
P < 0. 05），研究表明疏肝利胆健脾方能够提高PBC生化应答不佳高风险人群的生化应答率，且减少不稳定失代偿发生，对延缓和稳定病情有一定作用
[34]。本研究也存在局限性，纳入的患者中肝硬化患者占绝大多数（68.5%），其中肝硬化患者中失代偿期肝硬化占71.6%，这部分患者治疗难度大、应答率低，可选择的治疗方案有限。因此，本研究也为失代偿期PBC患者治疗提供了新的治疗思路。未来应充分发挥中医药治疗PBC的作用优势，开展设计更多的多中心、大样本、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，为中西医结合治疗生化应答不佳患者提供高质量的循证医学证据。
2.2 改善临床症状，提高生活质量
早期PBC患者多数无明显临床症状，乏力（可见于40% ~ 80%的患者）和皮肤瘙痒（可见于20% ~ 70%的患者）是PBC症状期最常见的临床表现
[3-4]。此外，患者也常伴随口眼干燥、失眠、焦虑等表现
[23]。值得注意的是，UDCA对于改善PBC相关的乏力、瘙痒等临床症状方面的效果并不一致。然而中医药在改善PBC临床症状、提高生活质量等方面有广泛应用前景。游丽萍等
[35]近期开展了一项随机对照研究，结果发现自免方（一贯煎加减）联合UDCA能显著改善肝肾阴虚证PBC患者的中医证候积分（主要包括乏力、黄疸、皮肤瘙痒、咽干口燥等症状）及胆汁淤积指标，疗效优于单用UDCA治疗，且安全性良好。肖玲辉等
[36]观察利胆养肝方联合UDCA对肝肾亏虚证PBC患者的疗效，结果显示观察组患者治疗48周后的中医证候积分较UDCA单药治疗组明显下降，乏力、皮肤瘙痒、口干等症状也明显改善。此外，护肝逐瘀汤联合UDCA治疗在改善肝郁脾虚兼瘀血内阻证PBC 患者乏力、瘙痒等临床症状方面有显著疗效
[37]。滋水涵木利胆方联合UDCA治疗肝肾亏虚型PBC能改善患者乏力、口干、眼干等中医证候，降低Th17表达率和相关细胞因子水平
[38]。利胆祛湿方联合UDCA在改善肝胆湿热型PBC患者乏力、黄疸、瘙痒等临床症状及体征、促进肝功能、门脉血流动力学和T淋巴细胞比例恢复方面有显著疗效
[39]。近期一项随机对照研究
[40]表明，和血荣肤汤治疗包括PBC在内的自身免疫性肝病皮肤瘙痒，可明显缓解患者的瘙痒症状，减少瘙痒复发。虽然改善临床症状是中医或中西医结合治疗PBC的优势之一，但目前多数研究循证医学证据等级不高，且针对某一个突出症状开展治疗的研究较少，这可能是未来一个重要研究方向。
2.3 抗肝纤维化
肝纤维化是肝脏疾病向终末期进展的特征，PBC预后与肝纤维化程度密切相关。既往大量研究证实了中药抗纤维化有显著疗效，尤其在病毒性肝炎领域研究甚广。肖丽娟等
[41]纳入临床Ⅲ期PBC中医证型为肝肾阴虚兼瘀血阻络证患者79例，随机分成治疗组40例，对照组39例，对照组予UDCA治疗，治疗组在UDCA治疗基础上予桃红二至煎治疗，疗程均为24周，结果显示桃红二至煎联合UDCA可改善PBC临床Ⅲ期患者的临床疗效、肝纤维化程度以及肝功能，现代药理研究也发现桃红二至煎中药物组分具有保肝、抗纤维化、抗氧化作用。姜小艳等
[42]将92例PBC患者随机分成对照组和观察组，观察组服用清肝利胆方联合UDCA治疗，结果显示观察组患者治疗6个月后肝脏硬度值较对照组明显下降，同时还能改善患者肝功及免疫治疗。除中药复方制剂外，中成药制剂在PBC抗肝纤维化治疗中也发挥了重要作用。黄凌鹰等
[43]基于一项随机对照试验评价复方鳖甲软肝片联合UDCA对PBC的治疗作用，结果显示治疗12个月后复方鳖甲软肝片联合UDCA组患者肝脏硬度值由治疗前（14.37 ± 10.58）kPa下降至（10.02 ± 5.96）kPa，优于单用UDCA组（
P < 0.05），并显著减轻皮肤瘙痒和乏力等症状。另外，吴颖等
[44]进行的一项随机对照研究显示，扶正化瘀胶囊联合UDCA治疗PBC 24 ~ 48周，在改善肝功能、肝纤维化指标及脾脏缩小等疗效均明显优于单用UDCA，乏力及皮肤瘙痒症状明显改善，生化应答优于对照组（
P均 < 0.05）。邱慧卿等
[45]开展的一项随机对照研究显示在UDCA基础上加用安络化纤丸治疗6个月，联合治疗组患者临床症状、肝功能、门脉血流动力学、无创肝纤维化指标等方面均显著优于对照组（
P均 < 0.05）。一项系统评价中药汤剂/中成药治疗PBC疗效的Meta分析显示中药汤剂/中成药联合UDCA治疗6个月能明显减轻PBC患者的临床症状，改善肝功能及肝纤维化指标，但对免疫指标改善效果不明显
[46]。然而，该荟萃分析纳入的研究和总体患者数量较少，且存在一定程度上的选择性偏倚和发表偏倚，故仍有必要开展大样本、多中心的随机对照试验，从而提供高级别循证医学证据。
近期，课题组开展了一项荟萃分析，研究纳入22项抗纤维化中成药（包括扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片和安络化纤丸）治疗PBC的随机对照研究共计1 725例患者，结果显示抗纤维化中成药联合UDCA较单用UDCA显著改善PBC患者总有效率、主要临床症状、肝功能和纤维化指标等
[47]。然而，针对PBC引起肝纤维化、肝硬化治疗的多数研究质量不高、样本量较小，受此限制，上述结论仍需要更高质量研究加以验证。未来需进一步加强这一领域的临床研究及药物研发，开展更多高质量、多中心、大样本研究以提供中药抗PBC肝纤维化的高级别循证医学证据。
2.4 调控免疫
PBC发生发展涉及适应性免疫和固有免疫系统之间的复杂和动态相互作用，免疫反应异常和调节失调可造成肝内小胆管上皮细胞损伤，其中涉及的免疫反应包括以巨噬细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell, NK）、自然杀伤T细胞（natural killer T cell, NKT）为主的固有免疫反应，和以辅助性T细胞1（T helper cell 1, Th1）、辅助性T细胞17（T helper cell 17, Th17）、调节性T细胞（Treg）在内的CD4
+T细胞亚群及B淋巴细胞和浆细胞为主的适应性免疫反应
[7, 48]。RONG等
[49]研究发现相比慢性乙型肝炎患者和正常健康人群，PBC患者外周血中Treg细胞显著降低，而Th17显著增多。QIAN等
[50]的研究结果表明PBC患者外周血白细胞介素-17（interleukin 17, IL-17）水平及肝组织中IL-17阳性细胞数量显著上调，IL-17可通过激活肝星状细胞及骨髓树突状细胞活化促进肝硬化的形成。
此外，中药可能通过调控免疫平衡、抑制炎症反应等途径发挥PBC的治疗作用，从而改善自身免疫指标（免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等）和相关细胞因子表达。陈秀清等
[39]通过开展一项随机对照研究发现利胆祛湿方治疗不仅可以缓解患者临床症状、改善肝功能，同时可以降低PBC患者外周血CD4
+T细胞水平，提高CD8
+T细胞水平，表明利胆祛湿方可以降低CD4
+/CD8
+T细胞比例，逆转PBC的免疫功能亢进发挥治疗作用。黄祎等
[38]研究发现滋水涵木利胆方治疗PBC的作用机制可能是通过下调Th17表达及相关细胞因子IL-17、IL-6、IL-21、IL-23水平减少下游炎性反应的发生。甘霞等
[51]研究发现清营活血汤联合UDCA治疗PBC肝胆湿热证较单纯UDCA可显著改善患者临床症状，可明显降低外周血中Th17细胞水平而升高Treg细胞，表明清营活血汤治疗PBC提高临床疗效可能与其调节外周血Th17/Treg比例平衡有关。此外，占凯等
[52]用黛矾散（组成：青黛、明矾）干预PBC小鼠模型，可使小鼠外周血中Th17比例下降，Treg比例上升，Th17/Treg比值下降，表明黛矾散能够纠正Th17/Treg的失衡，进而抑制免疫炎症反应。另外，黛矾散也可通过下调IL-23/IL-17A信号通路表达和上调FoxP3表达减轻PBC小鼠胆汁淤积性肝损伤
[53]。
3 小结与未来研究方向
近年中医药联合UDCA治疗PBC疗效显著，在提高生化应答率、改善临床症状、抗肝纤维化、抗炎利胆、调控免疫失衡等方面尤其具有特色。基础研究成果为中医药治疗PBC提供了充实的理论依据，但仍有许多问题有待完善和解决，如缺少稳定有效地阐明中药治疗PBC疗效及作用机制的动物模型及细胞模型，中药治疗PBC的主要有效成分、主要作用机制尚不明确等。目前中医辨证分型尚不统一，中药治疗疗效评价标准尚不统一，缺乏针对失代偿期肝病及重叠综合征的有效治疗方剂，以及缺少肝外并发症及某些突出临床症状的治疗研究。目前也缺乏多中心、大样本、高质量临床研究及相关流行病学调查，缺少长期预后研究，缺少失代偿后再代偿相关研究，同时缺少基于肝活检的中药治疗干预队列研究等。这些尚未解决的临床问题均是未来研究的重要方向。
京公网安备11010202008535号
PDF
(841KB)
