乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）是一种嗜肝DNA病毒，HBV慢性感染若治疗不当可引起肝炎、肝硬化甚至肝癌
[1]。HBV感染是全球重要的公共卫生问题，中国是HBV感染人数最多的国家，我国一般人群乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）流行率为6.1%，慢性HBV感染者约8 600万例
[2⁃3]。尽管核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogues, NAs）能够有效抑制HBV复制，延缓慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）患者的疾病进展并显著减少终末期肝病的发生，但是仍有部分患者会进展成为肝硬化或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）
[4-6]。目前国内最新CHB防治指南建议的理想治疗目标是实现临床治愈，因此，更有效的抗病毒治疗措施对于减少和延缓肝脏炎症病变，从而降低HCC的发生风险至关重要。本文将对CHB临床治愈的定义、治疗现状、可能的机制、新机遇和挑战进行系统性评述，以供临床参考与借鉴。
1 乙型肝炎治愈的概念
《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中最早提出乙型肝炎临床治愈的概念，是指慢性乙肝患者停止治疗后持续的病毒学应答和HBsAg消失，同时伴有肝功能恢复和组织病理改变改善
[3]。随着对HBV复制机制的深入了解，乙型肝炎治愈的标准也在不断演变。2016年9月美国和欧洲肝病学会联合召开了HBV停药研讨会
[7]提出了HBV治愈共识，包括：①完全彻底治愈：血清中检测不到HBsAg，清除HBV DNA，包括肝内共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA, cccDNA）和整合HBV DNA。②功能性治愈：完成有限疗程后，血清中检测不到HBsAg和HBV DNA，有或无乙肝表面抗体（hepatitis B surface antibody, HBsAb）血清学转换，肝损伤逐渐恢复，发生HCC的危险性降低。③部分治愈：疗程结束后仍可检测到HBsAg，但HBV DNA持续检测不到。2019年，欧洲和美国肝病学会的联合指导意见指出，HBsAg阴转是HBV功能性治愈的最佳替代终点指标，需要至少6个月后检测两次，无须HBsAg血清学转换
[8]。功能性治愈的概念与临床治愈概念接近并进行了补充。
在扩大抗病毒治疗的当下，大部分经过治疗的患者均达到了上述的部分治愈，而由于HBV能够在感染肝细胞的核内形成持久的cccDNA库，甚至形成整合的HBV DNA，完全治愈极难实现，因此临床治愈是更为现实的治疗目标。我国2019及2022年指南明确提出CHB患者治疗目标：对于部分符合条件的患者，应追求临床治愈
[9-10]。可见，追求CHB的临床治愈逐渐成为国内外肝病专家及CHB患者共同的治疗目标。
2 乙型肝炎治疗现状及临床治愈的意义
乙型肝炎的临床治愈具有重要的公共卫生和个体健康意义。首先，临床治愈意味着患者能够停止长期服用抗病毒药物，避免长期承受药物相关的不良反应。同时也减轻了患者长期治疗的经济负担。对于许多CHB患者而言，NAs的长期治疗虽然有效，但终身服药及定期随诊的需求给患者带来了巨大的心理和经济压力
[11]。其次，临床治愈大大降低了患者向他人传播病毒的风险。HBsAg的清除意味着患者的传染性显著下降，这对于高流行地区和母婴传播率较高的地区尤为重要。如果能在育龄妇女中实现临床治愈，将极大地减少新生儿HBV感染的发生率
[12]。
CHB作为一种进展性疾病，大部分死亡原因是肝硬化和肝细胞癌，每年死于乙型肝炎病毒相关肝硬化和HCC的患者分别约有100万人和30万人
[13]。在抗病毒治疗过程中，持续的病毒学应答能够显著减缓肝硬化的发展，并有效降低HCC发生风险
[14-16]。1项韩国的队列研究
[17]，纳入非肝硬化初治CHB患者，并将丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）正常未治疗的免疫耐受期患者与接受治疗的ALT ≥ 2 ULN的免疫清除期患者进行比较，10年HCC累计发生率为未治疗组12.7%，经治组6.1%，且未治疗组相对经治组HCC发生风险为2.54倍。1项回顾性研究显示
[18]，未实现完全病毒抑制的患者，其发生HCC的风险是达到完全病毒学应答患者的1.69倍。因此，进一步优化抗病毒治疗以减少和延缓肝脏炎症损伤，从而降低HCC的发生显得尤为重要。
目前，临床上治疗HBV药物有NAs和聚乙二醇干扰素α（pegylated interferon α, PEG-IFNα）。其中，NAs 如恩替卡韦（entecavir, ETV）、替诺福韦（tenofovir disoproxil fumarate/tenofovir alafenamide fumarate, TDF/TAF），通过抑制HBV DNA复制，有效降低病毒载量并减少肝损伤的发生。但对于提高HBsAg转阴率的作用非常有限，不能清除肝细胞内的cccDNA，也无法使患者摆脱病毒感染的状态，因此必须长期服用，且在停药后病毒容易复发
[19-20]。长期治疗可能带来耐药性风险，尽管目前一线NAs药物发生耐药的概率率较低，但耐药问题依然是长期治疗患者中需要重点关注的一个因素。PEG-IFNα是一种生物制剂，其主要的治疗机制是通过模拟人体天然抗感染物质来提升患者免疫力，调节对HBV的免疫状态，从而产生显著的免疫调节作用。此外，干扰素还可与其受体结合，激活JAK-STAT及IRFs信号通路，产生抗病毒蛋白，从而有效阻断HBV复制，较NAs更易达到临床治愈
[19, 21]。1项回顾性队列研究
[22]共纳入120例NAs、PEG-IFNα治疗的患者，并对5年HCC累计发生率进行了统计，结果提示PEG-IFNα治疗组较NAs治疗组HCC发生率降低了90%。WU等
[23]的研究表明，CHB患者在NAs治疗的基础上联合PEG-IFNα后，HBsAg下降幅度较NAs组显著，在随访第72周时，联合组HBsAg清除率可达37.4%，而NAs单药组HBsAg清除率仅为1.9%。优势患者，即HBsAg低水平（HBsAg ≤ 1 500 IU/mL）且乙肝e抗原（hepatitis B envelope antigen, HBeAg）阴性者，联合PEG-IFNα治疗12周时，HBsAg下降 > 0.5 log10 IU/mL，HBsAg转阴率可达80%。以上结果提示PEG-IFNα通过直接抗病毒及调节机体免疫的作用，实现CHB患者特别是优势人群的临床治愈，改善肝组织学，从而改善患者预后。PENG等
[24]研究发现联合干扰素可以更有效地提高NAs经治后发生低病毒血症的CHB患者96周完全病毒学应答率，且可以改善患者肝肾功能，联合干扰素可以有效降低HBsAg甚至达到临床治愈。许多学者也致力于研究乙型肝炎治愈的可能机制，寻找治愈患者与非治愈患者差异，为研发治愈新药提供新思路甚至新靶点。
3 临床治愈可能的机制
先天免疫、细胞免疫和体液免疫对于HBV的控制都是至关重要的。T细胞可以特异性溶解感染了HBV的肝细胞，还能分泌抑制病毒复制的细胞因子
[25-28]。HBV特异性T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）的数量减少以及抗原呈递相关细胞的功能耗竭都是HBV感染发展的重要因素
[29]。新加坡的1项研究发现临床治愈患者肝细胞内的免疫变化并不会反映在外周循环中，单细胞测序提示与CHB患者相比，临床治愈患者肝内环境中观察到HBV特异性CD4
+T细胞以及伴随的NK细胞和中性粒细胞增加。临床治愈可能与这些免疫细胞的特异性活化反应有关
[30]。
在使用PEG-IFNα治疗期间，HBsAg特异性B细胞中活化记忆B细胞的比例和免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）、CXCR3和CD38的表达增加。HBsAg特异性B细胞的抗体分泌能力仅在功能治愈的患者中得以恢复，且与血清表面抗体（hepatitis B surface antibody, HBsAb）水平呈正相关。PEG-IFNα经治后CD40L
+Tfh细胞数量增加，与HBsAg特异性B细胞数量呈正相关
[31]。Tfh细胞作为生发中心内主要的辅助细胞群，可分泌IL-4和IL-21，并向B细胞提供刺激信号。它们有助于B细胞的存活以及促进B细胞通过生发中心反应的Ig型转换与成熟
[32]。这表明Tfh-CD40/cd40L-B-cell信号通路在临床治愈中发挥重要作用。
4 个体化实现临床治愈的中国实践
在尚无乙肝治愈新药的情况下，国内外学者只能通过探索现有的抗病毒药物的初始联合或不同转换策略，摸索出更有效地达到临床治愈的个体化方案。近年来，全球性的随机临床试验如ARES以及我国的大型随机临床试验OSST、New Switch等针对NAs经治患者及容愈项目等针对非活动期患者，基于这些队列开展的研究结果均提示NAs联合或序贯PEG-IFNα能够提高CHB患者HBsAg及HBeAg的血清学转换率，实现临床治愈。OSST研究入组200名经ETV治疗9 ~ 36月且实现HBV DNA ≤ 10
3 IU/mL和HBeAg < 100 IU/mL的患者，随机分为ETV联合PEG-IFNα治疗8周后单用PEG-IFNα治疗组（PEG-IFN序贯组）和连续用ETV治疗48周组（续用ETV组）。研究结果显示PEG-IFN序贯组与续用ETV组的HBeAg转化率为（38.7% VS 17.7%），HBsAg清除率为（8.5% VS 0%）
[33]。New Switch研究接受经过NAs治疗1 ~ 3年，实现HBV DNA < 200 IU/mL且HBeAg清除的患者，随机分配至PEG-IFNα治疗48周组或96周组。研究表明，随着IFN治疗时间的延长，HBsAg清除率上升的比例逐渐提高
[11, 34]。
中国CHB临床治愈（珠峰）工程项目是目前全球最大的CHB临床治愈研究队列。自2018年启动至第一个5年总结时，共有纳入29 625例患者，其中5 258例达到临床治愈。项目纳入NAs治疗超过1年，HBeAg阴性、HBVDNA < 100 IU/mL且HBsAg ≤ 1500 IU/mL的患者，中期数据显示，48周遵循研究方案人群分析的临床治愈率高达33.2%
[35]。容愈项目，即针对非活动性HBsAg携带的CHB患者临床治愈的真实世界研究，2024年4月公开发布的中期数据显示，入组患者927例，治疗12周获得HBsAg转阴患者102例，治疗24周获得HBsAg转阴患者148例
[36]。
随着全国CHB患者对于临床治愈的需求逐渐增多，为规范建设乙型肝炎临床治愈门诊，更好地帮助CHB患者实现临床治愈，国家卫生健康委员会医院管理研究所组织开展了“乙型肝炎临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”。2024年初，经各单位申报、审查及专家评审，项目遴选出第一批规范单位和培育单位，共计209家医院，其中规范单位35家，培育单位174家[2024 IMQSC]。
5 临床治愈面临的机遇与挑战
目前处于研发CHB治愈药物的活跃期
[37-38]，当前研发的治愈新药主要为针对HBV生命周期各个环节的直接抗病毒药物以及通过激活免疫系统发挥间接抗病毒作用的药物。直接抗病毒药物主要为核心蛋白抑制剂，间接抗病毒药物主要为治疗性乙型肝炎疫苗
[39-41]。HBsAg阴转应作为乙型肝炎新药Ⅲ期临床试验的主要终点。受试者主要为两部分，一是NAs经治后HBV DNA已被抑制，希望追求临床治愈的患者；二是当前指南推荐的一线抗病毒药物初治效果不佳的患者
[42]，临床治愈的新药研发无疑给受试者带来新的曙光。
CAREY等
[43]发现，66例HBeAg阴性患者在接受3年NAs治疗后，尽管HBV DNA已经全部低于检测下限，但仍有33%和30%的患者可检测到乙肝核心相关抗原（hepatitis B core-related antigen, HBcrAg）和HBV RNA，治疗5年后仍有27%和14%的患者可以检测到HBcrAg和HBV RNA。这意味着即使HBV DNA已经持续低于检测下限，部分患者的肝脏仍然具有持续的病毒复制，肝癌发生的诱因并未解除。PEG-IFNα主要作用于降低cccDNA的转录活性
[44]，目前暂无有力证据说明干扰素有直接降解cccDNA的作用，所以部分患者在达到临床治愈后可能出现HBsAg复阳
[19, 21, 45]。达到持续病毒学应答，避免临床治愈后出现HBsAg复阳也是临床治愈新药研发的一大痛点及难点。
尽管目前有很多在研新药，但临床普及仍需要一段很长时间。因此，提高CHB患者临床治愈率，首先需要扩大接受临床治愈治疗的人群。2019年《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》
[46]总结出NAs序贯联合免疫调节剂（如PEG-IFN）治疗过程中基于HBsAg动态变化的CHB临床治愈路线图，并强烈推荐HBsAg < 3000 IU/mL为临床治愈优势人群。但随着越来越多的CHB患者追求“脱掉乙型肝炎帽子”，扩大临床治愈治疗人群是必然趋势。相关研究显示，对于一些CHB特殊人群，临床治愈治疗也有比较乐观的结果，其中多项研究结果显示基于PEG-IFN-α的治疗，儿童可获得超过50%的临床治愈率，且年龄越小，保护性HBsAb产生率越高
[47-48]；LU等
[49]针对CHB孕妇产后抗病毒治疗的研究发现，PEG-IFN-α联合阿德福韦酯治疗96周后，患者HBsAg清除率达26.7%，显著高于未进行抗病毒治疗组。但是目前对于特殊人群接受临床治愈治疗的疗效以及不良反应的循证医学证据目前相对较少，尤其儿童、孕妇和肝硬化等特殊患者的免疫与其他患者不同，因此研究者更应该关注这部分特殊患者在追求临床治愈时可能发生的不良反应，如流感样症状的程度、儿童生长发育迟缓和脱发等。以上问题的解决有待进一步的探索，为扩大接受临床治愈治疗的人群提供更多循证医学证据。
为提高CHB患者临床治愈率，还需要探索如何将非优势人群转化为优势人群。2022年《慢性乙型肝炎防治指南》提出经NAs治疗、HBV DNA定量低于检测值下限、HBeAg转阴和HBsAg < 1 500 IU/mL的患者可以联合PEG-IFN-α以追求临床治愈
[11]。HU等
[50]的研究结果显示基线HBsAg < 1 500 IU/mL且在治疗24周时评估对药物反应性良好（HBsAg < 200 IU/mL）的CHB患者在继续治疗达48周、96周时的HBsAg清除率分别为37%和58.7%。治疗早期病毒学应答情况（24周时HBsAg < 200 IU/mL或下降 > 1 log10 IU/mL）可帮助预测联合治疗48 ~ 96周后可能获益的患者。因此，闫一杰等
[51]提出在非优势人群中使用定目标不定疗程的治疗方案，以临床治愈为目标，在NAs基础上加用PEG-IFNα治疗48周后停用干扰素12周为一个阶段，在每一阶段末晋级为优势人群的患者中延长治疗价值更大。课题组也在将非优势人群转化为优势人群这一方面进行了探索，已经有部分高病毒载量且肝功能正常患者通过初始NAs联合PEG-IFNα治疗48周后停用12周再继续联合治疗，最终达到临床治愈，该研究结果即将公开发表。
6 小结与展望
本文就CHB临床治愈的概念、治疗现状及临床治愈的意义、可能机制、个体化临床治愈的中国实践，以及临床治愈面临的机遇与挑战进行了评述，可供临床参考与借鉴。但追求更多CHB患者的临床治愈，需要新药研发者加大研发力度、挖掘新的治疗靶点；同时也需要我们医务工作者不断总结临床经验，合理扩大接受临床治愈治疗的人群，探索如何将非优势人群转化为优势人群，方能为广大CHB患者带来福音。
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