鲍曼不动杆菌相关耐药机制及新型治疗手段

Mechanisms of Drug Resistance Associated with Acinetobacter baumannii and Treatment Progress

摘要

鲍曼不动杆菌在重症监护病房中是一种常见的多重耐药病原体,对危重患者构成显著威胁。面对有限的有效抗生素选择,鲍曼不动杆菌感染治疗面临诸多挑战,导致较高的感染率和死亡率。其耐药性归因于多种机制,包括外排泵作用、靶点突变、抗生素修饰酶的活化、生物膜形成及群体感应系统的调控。随着世界卫生组织将不动杆菌列为优先研发抗生素病原体,开发新抗生素的紧迫性显而易见。本文主要关注当前新型抗生素的开发、非传统抗菌药物的研究、潜在的疫苗以及多模式感染控制策略的推进。这些方法既是预防措施,也是应对抗生素耐药性不断升级挑战的替代治疗手段。

Abstract

Acinetobacter baumannii， a prevalent multidrug-resistant pathogen in Intensive Care Units， poses a significant threat to critically ill patients. With limited effective antibiotic options， Acinetobacter baumannii infections lead to high infection and mortality rates. Its resistance mechanisms include efflux pump activity， target mutations， activation of antibiotic-modifying enzymes， biofilm formation， and quorum sensing system regulation. Recognizing Acinetobacter as a priority for antibiotic development， this article emphasized the urgency of developing new antibiotics. It concentrated on novel antibiotic development， exploring non-traditional antimicrobial agents， potential vaccines， and advancing multimodal infection control strategies， serving as both preventive and alternative therapeutic responses to the escalating challenge of antibiotic resistance.

关键词

鲍曼不动杆菌 / 耐药机制 / 多模式感控

Key words

Acinetobacter baumannii / Drug resistance mechanism / Multi-mode sensing

鲍曼不动杆菌作为不动杆菌属的重要成员，属于革兰阴性条件致病菌。全球面临的抗生素耐药问题中，鲍曼不动杆菌因其显著的多重耐药特性而受到关注，其中耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB）检出率呈快速上升趋势，是引起医院感染的重要病原体，尤其影响全球ICU中的患者。2021年CHINET中国细菌耐药监测显示不动杆菌属中对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为65.6%和66.5%；对头孢哌酮-舒巴坦的耐药率为48.8%；对多黏菌素B、黏菌素、替加环素的耐药率相对较低；对其他测试药物的耐药率均在50%或以上^[1]。一项关于西班牙不动菌属的检测报告中发现在鲍曼不动杆菌分离株中的47.5%（56/118）为多重耐药（multiple drug resistance, MDR）菌株^[2]。在抗生素选择有限的情况下，多黏菌素和替加环素成为了治疗的最后防线。但近年来陆续有对多黏菌素和替加环素耐药的菌株被检出^[3-4]，表明即使是最后的治疗选择也面临着被耐药性击破的威胁。一项meta分析也显示鲍曼不动杆菌感染患者发生多重耐药菌感染的死亡风险是未发生多重耐药患者的5.90倍^[5]。

鲍曼不动杆菌具有强大的环境适应能力，具有出色的抗逆性，能有效抵抗湿热、紫外线和常规化学消毒剂，能在医院环境中如病房和医疗设备表面长时间存活，成为医院交叉感染的关键因素。研究表明，感染患者能将病原体传播到ICU空气中，数月后仍可能导致新的感染^[6]。从医院污水中分离出对碳青霉烯类敏感的不动杆菌属达到了分离菌株的25%^[7]。因此，预防和治疗同等重要，探索新的防治策略至关紧要。本文旨在从耐药机制和感染预防的角度出发，寻求治疗AB感染的新思路，并考虑从源头上控制耐药鲍曼不动杆菌的传播，为临床防治提供更多选择。

1 耐药机制

抗生素耐药性的增加与其不当及/或过量使用密切相关^[8]。针对鲍曼不动杆菌耐药机制的靶向治疗尤为关键，其中包括研究外排泵、靶点突变、修饰酶、生物膜、外膜蛋白和群体感应机制。未来的研究应聚焦于这些耐药机制，以发展更有效的治疗方法。

1.1 外排泵

外排泵机制在鲍曼不动杆菌的耐药性中扮演关键角色，它通过将细胞内抗生素排出细胞外，即使药物浓度不能达到有效杀菌水平而产生耐药。外排泵相关基因突变或水平转移常导致获得性耐药，常见的外排泵家族包括耐药结节化细胞分化家族（RND）、多药及毒性化合物外排（MATE）、易化子超家族（MFS）和小多重耐药家族（SMR）、ATP结合盒超家族（ABC）^[9]。尽管不同报道中鲍曼不动杆菌的外排泵家族各不相同，但大多研究认为与RND外排系统中Ade ABC、Ade FGH和Ade IJK相关。多项研究表明RND家族过表达与替加环素的耐药最为相关^[10]。Ade ABC在CRAB中过表达时，可获得高水平的碳青霉烯类耐药^[11]；Ade ABC在鲍曼不动杆菌中过表达时与氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲氧苄啶、四环素类的耐药也有一定联系^[12]。一项关于我国某综合医院ICU中鲍曼不动杆菌的耐药基因分析结果显示，有 88.2% 的菌株检出了 Ade ABC^[13]。Ade FGH系统与生物膜中的外排泵系统相关^[14]。外排泵抑制剂（effluent pump inhibitors，EPIs）可以灭活或抑制外排泵活性，因此根据不同的外排泵家族设计EPI也是针对高耐药性的新方法。在探索针对多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗策略时，EPIs已成为一种很有前途的方法。VERMA等^[15]对各种 EPIs进行了广泛的概述，包括一系列合成和天然衍生的EPIs，在不同的实验背景下展现了独特的作用机制和效果，提供了针对耐药菌株的新型治疗方法。

1.2 抗生素靶点突变

抗生素通过与细菌的特定靶点结合来发挥作用。而多重抗药性细菌如鲍曼不动杆菌，则会因靶点位置的突变或修饰而减少药物结合能力，或因其与药物的亲和力下降导致对某特定抗生素的耐药。这种变化通常是由靶点的基因发生自发突变所引起的，而这些突变还可以通过群体进化在细菌群体中传播，对宿主产生不利影响。一个经典的例子是β-内酰胺类抗生素的靶标—青霉素结合蛋白（penicillin-binding protein，PBPs）。这类抗生素通过结合PBPs，阻碍细菌细胞壁的合成，从而发挥抗菌作用。在治疗鲍曼不动杆菌时，主要使用β-内酰胺酶抑制剂如舒巴坦作用于不动杆菌属的PBP1a、PBP1b和PBP3。然而，当这些PBPs发生突变时，抗生素与PBPs的亲和力降低，导致抗生素与其结合受阻，从而降低了抗生素的有效性^[16]。此外，研究还表明鲍曼不动杆菌对喹诺酮类抗生素的耐药性与其靶点拓扑异构酶gyrA和parC的突变有关^[17]。这些发现强调了探索更多靶点和开发针对这些靶点的新型抗生素的重要性，以扩大对细菌的攻击面并提高治疗效果。

1.3 抗生素修饰酶的产生

碳青霉烯类药物在重症感染的治疗中扮演着关键角色，被认为是耐药菌的最后一道防线^[18]。然而，随着其近年来的普遍甚至是不恰当的过度使用，导致鲍曼不动杆菌对此类药物的耐药率持续上升。欧洲多国报告鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率普遍较高，部分国家的耐药率超过了50%^[19]；同样，在中国多家医疗机构中检测到的鲍曼不动杆菌样本也显示出对碳青霉烯类药物的高耐药性^[20]。耐药性碳青霉烯酶编码的基因通常位于易于在不同菌株之间传播的移动遗传元件上，这促进了多重耐药菌株的形成。β-内酰胺酶表达是鲍曼不动杆菌对青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类药物耐药的主要机制^[21]。根据Ambler分子分类系统，β-内酰胺酶可以分为A、B或D类。A类主要包括以KPC酶为代表的丝氨酸酶；B类主要是以NDM型金属酶为代表的金属β-内酰胺酶；D类则以OXA-48酶为主的丝氨酸酶。其中OXA型酶是耐药机制的重要组成部分^[22]，对碳青霉烯类耐药的主要机制是产生OXA-23、OXA-24或OXA-51型酶，其中最大的亚组是OXA-51，由固有染色体编码^[23]。一项针对中国某医院重症监护病房中105株CRAB菌株进行的为期6年的系统发育分析显示，所有检测菌株均携带OXA-23和OXA-66基因^[24]；中国东部多家医院检测出的菌株普遍携带OXA-51基因，其中80.1 %的菌株携带OXA-23基因，并且这一基因的检出率呈现逐年上升的趋势^[25]；西班牙鲍曼不动杆菌分离株中鉴定出的bla OXA-23也是耐药基因中比例最高的，达到了41.5%^[2]。与成人相似的是儿童医院监测出的CRAB菌株中包含OXA-23^[26]。2021年某项研究探讨了OXA-23的过表达对肽聚糖完整性的影响，揭示多耐药鲍曼不动杆菌可能通过影响肽聚糖的完整性而产生耐药^[21]。多数临床分离菌株的获得性耐药性与bla OXA基因的相关性高，这提示通过合成针对最常见的OXA酶的抑制剂，可以恢复碳青霉烯类药物在治疗中的主导地位，减少对价格昂贵、副作用较多的替代药物如多黏菌素、替加环素等的依赖。

1.4 生物膜、外膜蛋白相关的渗透性降低

在鲍曼不动杆菌中，外膜蛋白（outer membrane proteins, OMPs）在细菌与环境的相互作用中起着重要作用，并且被认为是决定其毒力的关键因素之一。鲍曼不动杆菌的细胞壁主要由蛋白质和脂多糖构成，亲水物质的进入依赖于特定的蛋白质通道。当这些蛋白质通道的特性或数量发生改变时，可以减少细菌的通透性，进而导致对抗生素的耐药性增强。鲍曼不动杆菌的外膜含有多种OMPs，包括但不限于OmpA、Omp33-36、Omp22、CarO等。OmpA被认为是编码鲍曼不动杆菌外膜中最丰富的孔蛋白之一，并作为一个典型的毒力因子，通过生成促凋亡因子来诱导宿主细胞凋亡、通过与纤维蛋白的相互作用参与细菌的黏附与侵袭，并参与生物膜的形成^[27]。Omp 33-36作为水通道和CarO蛋白参与通透性下降导致的碳青霉烯类药物耐药率增高^[28]。

生物膜是鲍曼不动杆菌的重要物理屏障，由多种胞外聚合物构成。生物膜使感染的治疗变得复杂，特别是在ICU等有创设备很常见的病房。同时它还是鲍曼不动杆菌强大定植能力的主要原因，能帮助细菌躲避宿主的免疫攻击，增强对抗菌药物的抵抗力。研究报道超过50%的鲍曼不动杆菌能够形成生物膜，并在泛耐药菌株中明显提高了其耐药水平^[29]。鲍曼不动杆菌中与生物膜相关的毒力基因包括bap、csu C、csu D、csu E、adeFGH、ompA和abaI等^[30]。bap编码的蛋白主要作为黏附素发挥作用^[31]；csu相关操纵子编码参与菌毛组装，是生物膜形成的早期过程中不可或缺的组成部分^[32]；除了其作为外膜蛋白的功能外，OmpA还有助于维持生物膜的完整性和外排泵的功能^[33-34]。aba Ⅰ编码群体感应的自体诱导物合成酶，影响生物膜的合成和群体感应^[35]。因此，针对鲍曼不动杆菌生物膜的形成机制和生物膜功能研究，以及探讨如何破坏其功能可能是降低其定植率和传播能力的有效策略。

1.5 群体感应

群体感应（quorum sensing, QS）是细菌根据菌群密度调控基因表达，实际上是产生“自体诱导物”，达到阈值后增加菌株的交流接触。自体诱导物通常分为3类：AI-1（例如酰基高丝氨酸内酯）、AI-2（例如呋喃糖基-硼酸二酯）、AI-3（例如肾上腺素和去甲肾上腺素）。鲍曼不动杆菌同其他革兰氏阴性菌一样多使用AI-1，信号分子通过被动扩散进入到环境调节毒力基因和其他致病因子，例如参与菌株运动和生物膜的形成^[36-37]。群体感应抑制剂（quorum sensing inhibitors, QSI）是一类抑制细菌群体感应的化合物。ZENG等研究了34种中药单体的群体感应抑制能力，并评估了它们对12种广泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）菌株的毒力因子的影响。研究发现包括咖啡酸、肉桂酸和杨梅素在内的九种单体能够抑制细菌QS，并且能抑制XDRAB的黏附和生物膜形成，并下调毒力相关基因的表达水平^[38]。一项研究对红霉素、左旋咪唑、氯喹和普萘洛尔等四种FDA批准的药物进行了可作为QSI的潜力探究，结果显示，这些药物，特别是红霉素，不仅表现出抗菌活性，而且能有效抑制QS诱导的生物膜的形成^[39]，提示探索常规药物来靶向QS是抑制鲍曼不动杆菌毒力的可行策略。需要注意的是，虽然抑制剂的发现给鲍曼不动杆菌感染的治疗提供了更多的选择，但是这些抑制剂的研究仍处于早期阶段，需要进一步的研究和验证。

2 治疗

2016年发布的《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识解读》中，含有舒巴坦的复合制剂、多黏菌素和替加环素被推荐为治疗鲍曼不动杆菌感染的基础联合治疗药物^[40]。2021年CHINET中国细菌耐药监测结果报告黏菌素、替加环素、复方磺胺甲恶唑、阿米卡星和头孢哌酮舒巴坦的耐药性依次增加^[1]。体外实验研究显示抗菌活性前三分别为多黏菌素类、四环素类、β-内酰胺类^[41]。

目前临床上对于敏感菌治疗多依据药敏结果，多耐药和泛耐药菌以多黏菌素或替加环素为基础的联合用药。同时，基于多黏菌素的联合治疗方案在一些体外实验中已显示出其在预防耐药菌形成的潜力^[42]。三联疗法也在一些研究中被证实具有协同作用，其中使用氨苄西林-舒巴坦、碳青霉烯类和黏菌素的实验从时间杀伤效率表明能更快速有效地杀灭病原菌^[43]。然而，目前针对鲍曼不动杆菌的治疗过于集中于抗生素方案的选择，而忽视了其他潜在的联合治疗策略。新型抗生素、非抗生素药物以及佐剂的使用也应该被纳入综合治疗方案的考虑范围内，以优化治疗效果并减少耐药性的发展。

2.1 新抗生素

目前欧洲临床微生物学和感染性疾病学会已批准用于治疗鲍曼不动杆菌感染的新型抗生素包括：Eravacycline、Cefiderocol、Omadacycline^[44]。Eravacycline（ERA）是一种新型甘氨酰环素，与替加环素具有相似的抗菌谱，它的MIC比替加环素低2 ~ 4倍^[45]。Omadacycline也属四环素类，在体外实验中证实对鲍曼不动杆菌有效^[46]。同时，Cefiderocol与多种抗生素联合使用都有较好的疗效。Cefiderocol是新型药物中研究最多的，属于铁载体头孢菌素，可以针对通道蛋白改变、β-内酰胺酶、外排泵过量发挥作用，具有对抗耐碳青霉烯类革兰阴性菌的活性^[47]。Cefiderocol在美国已被批准治疗复杂性尿路感染、医院获得性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎^[48]。一项关于Cefiderocol和常规抗生素联合治疗耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌效果对比的Ⅲ期试验中，Cefiderocol组临床和微生物学结局与目前最佳治疗方案治疗效果差别不大^[49]。目前证据支持Cefiderocol可作为联合治疗选择但不支持单用Cefiderocol治疗^[50]。

对于传统β-内酰胺酶抑制剂，如舒巴坦和克拉维酸钾，虽然仅对部分A类丝氨酸酶有效，但新型广谱β-内酰胺酶抑制剂的出现有望改善这一局限性。度洛巴坦就是其中一种，在新型药物Xacduro（舒巴坦和度洛巴坦）中，舒巴坦负责杀死鲍曼不动杆菌，高度洛巴坦对多种丝氨酸β-内酰胺酶具有活性，可以防止舒巴坦被鲍曼不动杆菌产生的酶降解。2023年5月在美国Xacduro被批准用于鲍曼不动杆菌导致医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎^[51]。最新的临床试验比较了sulbactam-durlobactam与黏菌素（均与亚胺培南-西司他丁联合）用于治疗鲍曼不动杆菌的安全性与疗效，实验结果显示sulbactam-durlobactam组具有更高的安全性且28天全因死亡率不劣于黏菌素，可以有效治疗CRAB导致的严重感染^[52]。ETX2514作为另一种广谱β-内酰胺酶抑制剂，在研究中显示对PBP2有选择性抑制作用，并对携带mcr-1质粒的耐多黏菌素大肠杆菌也显示出抗菌活性，舒巴坦/ETX2514联合使用时的MIC值比单独使用舒巴坦时低16倍^[53]。这些新型抗生素的成功应用于临床可能会减轻患者的经济负担。

另外，BRII-693（又称QPX9003）和SPR206是目前处于研发阶段的新型多黏菌素类似物，旨在治疗难治性多耐药和泛耐药革兰氏阴性菌感染。SPR206对鲍曼不动杆菌分离株（包括CRAB和耐多黏菌素的菌株）体现出较强的抗菌活性^[54]。QPX9003是一种新型的脂肽类多黏菌素变体，Ⅰ期临床试验显示它比多黏菌素具有更低的肾脏毒性^[55]。

2.2 非传统抗菌药物

研究者们正致力于非传统抗菌药物的开发，包括噬菌体、信号肽酶Ⅰ（signal peptidase I, SPase Ⅰ）抑制剂、抗菌肽、粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）、纳米材料等。

噬菌体是一种病毒通过清除生物膜的作用而影响生物膜中的细菌。然而，也有研究显示细菌可能对噬菌体产生抗性^[56]，因此，现阶段的研究开始转向将噬菌体作为抗生素的增敏剂，即产生协同作用^[57-58]。但需要注意噬菌体治疗可能导致的不良反应，如宿主的炎症反应和对肠道微生物群落的影响，需在临床应用中予以考量。

SPase Ⅰ是细菌蛋白质分泌系统Tat和Sec的重要组成部分，参与毒力相关蛋白分泌的最后一步（负责水解跨细胞质膜分泌的蛋白质的N末端信号肽）^[59]。SPase Ⅰ抑制剂目前分为β-内酰胺、脂肽和芳霉素三类，但是大多还处于药物开发的早期阶段。β-内酰胺类在30年前首次报道，视为SPase Ⅰ抑制剂的起点，但尚未真正取得进展^[60]。Ⅰ型信号肽酶抑制剂MD3在实验中被发现可使一种蛋白失活从而增强多黏菌素的抗菌作用^[61]。抑制剂的作用不仅仅是阻止分泌蛋白的合成，还可造成未加工的蛋白质积累从而造成细胞膜损伤^[62]，然而，大多数SPase Ⅰ抑制剂仍处于药物开发的早期阶段，未来的研究需要验证其在临床上的应用潜力。

抗菌肽是天然免疫系统的组成部分，具有广谱抗菌活性，可能与以细胞壁为靶点的抗生素产生协同作用。同时抗菌肽还能抗生物膜的形成，能有效减少或绕过耐药形成过程。已有动物实验显示Cec4、LL-37、plyF307、LysAB2等抗菌肽对CRAB生物膜形成具有明显的抑制作用^[63-66]。研究者设计了一系列命名为HRZN的新型抗菌肽，在抑制和根除鲍曼不动杆菌菌株 AB5075 的生物膜方面发挥了有效作用，且表现出强大的抗菌活性，但在实验中也发现某些肽的毒性很高，说明其安全性难以保证^[67]。一种称为 thanatin 的抗菌肽融合内溶素Tha-PA90 后在体外显示出对鲍曼不动杆菌菌株（包括MDRAB）的有效杀菌活性^[68]。未来的研究需要继续探索抗菌肽疗效与安全性间的平衡，通过改良肽的结构或开发新的配方加强抗菌效果，同时降低对宿主细胞的毒性。

FMT是将经筛选的粪便通过多种方式注入患者上消化道的方式。FMT通过重肠道微生物群落，有助于消除肠道内多重耐药菌并预防新的感染^[69-70]。有研究显示接受FMT的患者肠道内机会致病菌和耐药基因（包括超广谱β -内酰胺酶、糖肽类和喹诺酮类、碳青霉烯类等耐药基因）减少^[70]。有效减少鲍曼不动杆菌的耐药基因等同于抗生素选择谱扩大，但是目前粪菌移植成本较高、应用较少。

纳米材料可作为传递抗原、药物的高效载体，被应用于提高药物疗效。既往研究评估了多黏菌素、利福平和替加环素与银纳米颗粒的潜在组合效应，结果发现银纳米颗粒联合抗生素治疗鲍曼不动杆菌感染的小鼠存活率比单一药物治疗更高。此外实验中高浓度的银纳米颗粒显著影响A 549 和 HL-7702细胞的生长，具有细胞毒性^[71]。最新的研究也发现一种核心为银纳米颗粒的纳米复合材料（加载亚胺培南）可以通过下调ompA表达水平，防止生物膜的形成，有效逆转鲍曼不动杆菌的耐药性^[72]。以上研究表明纳米材料可以提高特定治疗的靶向性和效果。但考虑到相关纳米材料的细胞毒性，未来的研究需要关注联合应用纳米材料的安全性、潜在的毒性以及如何最大限度地减少对人体的伤害。

针对非传统抗菌药物的研发多处于基础研究阶段，存在缺乏特异性，成本高昂，有效靶点有限等因素，意味着他们从实验室到临床的过程还有一定距离。

3 感染预防与免疫防护

感染监测对于及早发现耐药菌和实施针对性的干预措施也发挥着关键作用。这些预防措施包括但不限于彻底的手卫生措施、直肠和咽拭子的定期筛查、抗菌洗液（如洗必泰）的使用、接触隔离策略，以及环境的清洁和检测。这些多角度的预防策略是为了减少包括鲍曼不动杆菌等难治性细菌在内的医院获得性感染的风险。此外，在实施这些常规预防感染措施的同时，疫苗的研发、免疫调节也成为一个重要的议题。

3.1 去定植治疗

研究发现大多数ICU中收集的鲍曼不动杆菌具有高度相似的遗传特征，说明预防感染和用抗生素控制感染同等重要^[73]。鉴于ICU患者通常存在多种基础疾病、免疫力低下且经常进行有创操作，他们极易感染鲍曼不动杆菌，因此切断其传播途径非常重要。医疗设备、生活物品表面的细菌定植增加了医院感染发生的可能。感染鲍曼不动杆菌的患者成为潜在的传播媒介，最终导致耐药细菌的交叉传播、定植或感染。观察性队列研究显示，泛耐药鲍曼不动杆菌的定植短期内对危重症患者的短期生存率无显著影响，但与其与较低的长期生存率相关，显示了去定植治疗在特定患者群体中的必要性^[74]。

去定植治疗可选择阿米卡星、米卡星、替加环素、多黏菌素等进行雾化治疗^[75]，但应用最广泛的是用葡萄糖酸氯己定（chlorhexidine gluconate, CHG）搽洗患者全身。不过CHG的搽洗效果还有争议，有研究证实，每天使用CHG搽洗可有效降低鲍曼不动杆菌总体感染率^[76-77]，也有研究显示使用2% CHG并不能降低院感的发生率^[78]，而使用4% CHG搽洗则可显著降低重症监护病房的医院感染发生率^[77]。但在临床上，2% CHG更为常用，因为它更安全且副作用较少。因此4% CHG是否能在临床上广泛应用，仍需更多研究以确定其效果。欧洲临床微生物学和感染性疾病学会-欧洲重症感染控制委员会（ESCMID-EUCIC）的临床指南指出，目前的证据尚不足以为CRAB定植患者提供或反对任何干预措施的建议^[79]。建议临床工作者应根据所在科室鲍曼不动杆菌感染情况及既往CHG应用效果决定是否坚持每日搽洗工作。

3.2 疫苗

鲍曼不动杆菌的治疗药物选择范围较为有限，因此疫苗的开发被视为一种潜在的解决方案。欧洲和美国的指南都认为免疫抑制是由多重耐药细菌引起的呼吸机相关性肺炎的重要危险因素，免疫功能低下的患者可能存在定植或感染耐多药细菌的高风险^[80]。对于面临耐药菌株治疗的免疫功能低下患者，整合免疫保护疗法至关重要，不仅要使用抗生素抗感染，也需要支持和增强患者免疫系统。除使用免疫球蛋白、细胞因子和其他免疫刺激剂等传统增强机体防御机制的方法外，在适用的情况下实施疫苗接种可以预防感染的发生，从而减轻免疫系统的负担并最大限度减少对抗生素的依赖。但目前关于鲍曼不动杆菌的疫苗主要是减毒疫苗、灭活疫苗、核酸疫苗、重组亚单位疫苗，且还没有鲍曼不动杆菌疫苗进入Ⅲ期临床试验阶段。已报道的鲍曼不动杆菌的毒力因子包括脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）、荚膜多糖（capsular polysaccharide，CPS）、外膜蛋白、外膜囊泡（outer membrane vesicles，OMVs）、聚N - 乙酰 - β - (1 - 6) -氨基葡萄糖（polymerization β-1，6-acetylglucosamine，PNAG）、生物膜等特异性针对这些毒力因子的疫苗开发可能为预防鲍曼不动杆菌感染提供新的解决方案^[81]。

全细胞疫苗包括灭活疫苗和减毒活疫苗。已有研究报告通过紫外线或γ射线照射的灭活疫苗候选物能减少中性粒细胞减少症小鼠免受泛耐药的AB5075 菌株肺部攻击^[82]。减毒活疫苗制备过程中通过敲除通用基因靶点、细胞壁等成分减弱毒力，因此不需要寻找特异性靶点^[83]。虽然全细胞疫苗安全性高，但目前尚未应用于临床。

核酸疫苗被称为第三代疫苗，能够直接翻译为蛋白质，并与MHC类分子结合，诱导体液和细胞免疫^[84]。HOSSEINNEZHAD-LE等^[85]通过检测重组蛋白的抗原性、理化特性以及B细胞和MHC-Ⅰ/Ⅱ细胞表位浓度合成DNA疫苗并用壳聚糖包裹，能在鲍曼不动杆菌感染的小鼠中产生特异性IgG抗体和Th1细胞介导的免疫反应。

亚单位疫苗不含病原体核酸，去除有害和无关成分，仅保留能诱导宿主产生免疫的成分。研究发现几种候选亚单位疫苗：OmpA、Omp33-36、Ata、LPS缺失的OMVs和Bam A具有较好的保守性、安全性和免疫原性，能发挥一定的保护作用。但在体内容易发生降解，与免疫原性弱有一定的关系^[86]。Omp34亚单位疫苗被证实在BALB/c小鼠模型中具有一定的保护作用^[87]。

过去的十年中不断发现蛋白候选物和非蛋白候选物，多可以作为疫苗靶点制备的选择，如肽聚糖相关脂蛋白（peptidoglycan-associated lipoprotein, Pal）和荚膜多糖是鲍曼不动杆菌的毒力因子，也是鲍曼不动杆菌的潜在疫苗候选物^[81]；荚膜多糖也是一种被广泛用于疫苗研究的毒力因子。RUSSO等^[88]的研究表明，使用K1荚膜多糖制备的单克隆抗体能在大鼠体内促进中性粒细胞介导的杀菌作用，有效减少大鼠体内的细菌数量。但当前研发疫苗的最大难题是抗原相关序列突变率高，使得如何选择高度保守的抗原成为难点。目前迫切需要通过生物信息学、基因组学、消减蛋白质组学等方向出发进行安全、有效疫苗的研发。

3.3 ICU隔离病房的建设与感染控制

ICU是耐药菌株传播和定植的高风险环境，这主要是由于患者病情复杂、流动性高，高级别抗生素的广泛使用，以及频繁的侵入性操作等因素共同作用所致^[89]。为了有效减少鲍曼不动杆菌等耐药菌的交叉传播，ICU的隔离病房建设和严格的感染控制措施显得尤为重要。将感染患者及时转移到隔离病房可以有效减少细菌的定植和患者间的交叉感染。当感染暴发时甚至需要将ICU暂时关闭，对仪器、设备、环境彻底消毒阻断传播链。WTO发布的《国家和急性病诊疗机构医院感染预防与控制项目核心内容》，推荐的多模式感控干预策略强调了感染的监测、无症状定植患者的筛查、接触隔离、患者隔离和环境清洁等措施的重要性^[90]。然而，这些措施的实施需要充足的人力和物力支持，在非大型ICU中可能难以全面有效地开展。

预防鲍曼不动杆菌感染至关重要，通过加强预防措施，医疗机构可以减少对抗生素使用的需求、不良的患者预后和巨额的治疗花费。有效的预防可以减少耐药菌株的产生与传播，从而保持现有抗生素的效果。

4 小结与展望

目前，鲍曼不动杆菌的治疗困境主要集中在以下几个方面：①由于其强大的耐药机制治疗选择有限;②由多重耐药鲍曼不动杆菌引起的感染与高死亡率明显相关，特别在重症患者或免疫功能低下的患者中;③鲍曼不动杆菌易于传播，尤其是定植能力强，使得控制其传播更加困难，感染预防成为关键。解决上述困境需要整合先进的研究、临床管理和强有力的预防感染措施。同时，临床实践中存在两个极端：①许多研究和临床治疗中联合用药的选择往往基于试错或个人经验，而非依据体外联合检测的指导;②药敏测试结果被视为制定治疗方案的“金标准”。然而，体外实验结果与临床疗效并非总是一致。抗菌药物在体内的药效学和药代动力学特性，以及在不同部位的药物浓度差异，意味着不能直接将体外分析结果应用于临床实践。即使药敏测试显示碳青霉烯类耐药，但并不意味着药物完全无效，仍有可能通过联合用药发挥作用。

本文提出的预防措施可为临床工作提供新的思路，但大量新药的安全性和有效性还需通过进一步的大型临床试验来验证；而鲍曼不动杆菌感染的治疗则需要综合考虑临床实践、药物特性和患者状况，以实现更有效的感染控制和治疗效果。

参考文献

[1] 胡付品, 郭燕, 朱德妹, 2021年CHINET中国细菌耐药监测[J]. 中国感染与化疗杂志, 2022, 22(5): 521-530.

[2] CRISTINA LM, GUIJARRO-SÁNCHEZ P, ALONSO-GARCIA I, et al. Epidemiology, resistance genomics and susceptibility of Acinetobacter species: results from the 2020 Spanish nationwide surveillance study[J]. Eurosurveillance, 2024, 29(15): 2300352.

[3] DICKSTEIN Y, LELLOUCHE J, SCHWARTZ D, et al. Colistin resistance development following colistin-meropenem combination therapy versus colistin monotherapy in patients with infections caused by carbapenem-resistant organisms[J]. Clin Infect Dis, 2020, 71(10): 2599-2607.

[4] 罗斌, 李智伟, 王倩, 耐替加环素鲍曼不动杆菌中外排泵AdeB与Bfs过表达生物膜形成的关系[J]. 河北医药, 2023, 45(22): 3399-3402, 3406.

[5] 陈安林, 陈娅, 陈泽慧, 医院感染多重耐药鲍曼不动杆菌患者死亡危险因素的Meta分析[J]. 中国感染控制杂志, 2019, 18(1): 53-58.

[6] JIANG M, MU Y, LI N, et al. Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii from air and patients of intensive care units[J]. Pol J Microbiol, 2018, 67(3): 333-338.

[7] 张馨琢, 江南, 黄永茂, 医院污水中碳青霉烯不敏感菌多样性及碳青霉烯耐药基因研究[J]. 西南医科大学学报, 2018, 41(2): 133-136.

[8] 柯舒文, 王玉莹, 李浩, 生态环境中抗生素耐药性的产生、传播及影响[J]. 中国医药导报, 2023, 20(21): 49-53.

[9] HERNANDO-AMADO S, BLANCO P, ALCALDE-RICO M, et al. Multidrug efflux pumps as main players in intrinsic and acquired resistance to antimicrobials[J]. Drug Resist Updat, 2016, 28: 13-27.

[10] ZHENG W, HUANG Y, WU W, et al. Analysis of efflux pump system and other drug resistance related gene mutations in tigecycline-resistant Acinetobacter baumannii [J]. Comput Math Methods Med, 2023, 2023: 8611542.

[11] LEE Y, YUM JH, KIM CK, et al. Role of OXA-23 and AdeABC efflux pump for acquiring carbapenem resistance in an Acinetobacter baumannii strain carrying the blaOXA-66 gene[J]. Ann Clin Lab Sci, 2010, 40(1): 43-48.

[12] MAGNET S, COURVALIN P, LAMBERT T. Resistance-nodulation-cell division-type efflux pump involved in aminoglycoside resistance in Acinetobacter baumannii strain BM4454[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2001, 45(12): 3375-3380.

[13] JIA W, LI C, ZHANG H, et al. Prevalence of genes of OXA-23 carbapenemase and AdeABC efflux pump associated with multidrug resistance of Acinetobacter baumannii isolates in the ICU of a comprehensive hospital of Northwestern China[J]. Int J Environ Res Public Health, 2015, 12(8): 10079-10092.

[14] HE X, LU F, YUAN F, et al. Biofilm formation caused by clinical Acinetobacter baumannii isolates is associated with overexpression of the AdeFGH efflux pump[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(8): 4817-4825.

[15] VERMA P, TIWARI M, TIWARI V. Efflux pumps in multidrug-resistant Acinetobacter baumannii: Current status and challenges in the discovery of efflux pumps inhibitors[J]. Microb Pathog, 2021, 152: 104766.

[16] MIYACHIRO MM, CONTRERAS-MARTEL C, DESSEN A. Penicillin-binding proteins (PBPs) and bacterial cell wall elongation complexes[J]. Subcell Biochem, 2019, 93: 273-289.

[17] KAKUTA N, NAKANO R, NAKANO A,et al. A novel mismatched pcr-restriction fragment length polymorphism assay for rapid detection of gyra and parc mutations associated with fluoroquinolone Resistance in Acinetobacter baumannii[J]. Ann Lab Med, 2020, 40(1): 27-32.

[18] 王忠杰, 阙蜜, 袁喆, 呼吸重症监护室患者感染耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌和死亡危险因素分析[J]. 西南医科大学学报, 2024, 47(2): 147-151.

[19] CASTANHEIRA M, COSTELLO SE, WOOSLEY LN, et al. Evaluation of clonality and carbapenem resistance mechanisms among Acinetobacter baumannii-Acinetobacter calcoaceticus complex and Enterobacteriaceae isolates collected in European and Mediterranean countries and detection of two novel β-lactamases, GES-22 and VIM-35[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(12): 7358-7366.

[20] 石娇, 王光西, 丁曼琳, 2014—2018年某三甲医院血流感染分布及革兰阴性菌耐药性分析[J]. 西南医科大学学报, 2020, 43(2): 118-123.

[21] COLQUHOUN JM, FAROKHYFAR M, HUTCHESON AR, et al. OXA-23 β-Lactamase overexpression in Acinetobacter baumannii drives physiological changes resulting in new genetic vulnerabilities[J]. mBio, 2021, 12(6): e0313721.

[22] 瞿巧莉, 李霄, 王鹏飞, 携带不同耐药基因对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌适应性及毒力的影响[J]. 西部医学, 2024, 36(3): 325-332.

[23] IBRAHIM S, AL-SARYI N, AL-KADMY IMS, et al. Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii as an emerging concern in hospitals[J]. Mol Biol Rep, 2021, 48(10): 6987-6998.

[24] ZHANG X, LI F, AWAN F, et al. Molecular epidemiology and clone transmission of carbapenem-resistant acinetobacter baumannii in icu rooms[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2021, 11: 633817.

[25] ZHAO YY, ZHU YZ, ZHANG H, et al. Molecular tracking of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii clinical isolates: a multicentre study over a 4-year period across eastern China[J]. J Med Microbiol, 2023, 72(2).

[26] 殷丽军, 武娜娜, 缪瑾, 2017—2021年某儿科医院耐碳青霉烯类革兰阴性菌综合干预感控措施效果及其耐药基因[J]. 中华医院感染学杂志, 2024, 34(3): 410-415.

[27] DEHBANIPOUR R, GHALAVAND Z. Acinetobacter baumannii: Pathogenesis, virulence factors, novel therapeutic options and mechanisms of resistance to antimicrobial agents with emphasis on tigecycline[J]. J Clin Pharm Ther, 2022, 47(11): 1875-1884.

[28] NOVOVIĆ K, MIHAJLOVIĆ S, DINIĆ M, et al. Acinetobacter spp. porin Omp33-36: classification and transcriptional response to carbapenems and host cells[J]. PLoS One, 2018, 13(8): e0201608.

[29] SHENKUTIE AM, YAO MZ, SIU GK, et al. Biofilm-induced antibiotic resistance in clinical Acinetobacter baumannii isolates[J]. Antibiotics (Basel), 2020, 9(11): E817.

[30] VERSTRAETEN N, BRAEKEN K, DEBKUMARI B, et al. Living on a surface: swarming and biofilm formation[J]. Trends Microbiol, 2008, 16(10): 496-506.

[31] RANJBAR A, RASOOLI I, JAHANGIRI A, et al. Specific egg yolk antibody raised to biofilm associated protein (Bap) is protective against murine pneumonia caused by Acinetobacter baumannii[J]. Sci Rep, 2022, 12: 12576.

[32] NOGBOU ND, RAMASHIA M, NKAWANE GM, et al. Whole-genome sequencing of a colistin-resistant Acinetobacter baumannii strain isolated at a tertiary health facility in Pretoria, South Africa[J]. Antibiotics (Basel), 2022, 11(5): 594.

[33] NIE D, HU Y, CHEN Z, et al. Outer membrane protein A (OmpA) as a potential therapeutic target for Acinetobacter baumannii infection[J]. J Biomed Sci, 2020, 27(1): 26.

[34] GADDY JA, TOMARAS AP, ACTIS LA. The Acinetobacter baumannii 19606 OmpA protein plays a role in biofilm formation on abiotic surfaces and in the interaction of this pathogen with eukaryotic cells[J]. Infect Immun, 2009, 77(8): 3150-3160.

[35] NIU T, GUO L, LUO Q, et al. Wza gene knockout decreases Acinetobacter baumannii virulence and affects Wzy-dependent capsular polysaccharide synthesis[J]. Virulence, 2020, 11(1): 1-13.

[36] MUKHERJEE S, BASSLER BL. Bacterial quorum sensing in complex and dynamically changing environments[J]. Nat Rev Microbiol, 2019, 17: 371-382.

[37] HETTA HF, AL-KADMY IMS, KHAZAAL SS, et al. Antibiofilm and antivirulence potential of silver nanoparticles against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii [J]. Sci Rep, 2021, 11: 10751.

[38] ZENG L, LIN F, LING B. Effect of traditional Chinese medicine monomers interfering with quorum-sensing on virulence factors of extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii [J]. Front Pharmacol, 2023, 14: 1135180.

[39] ZHONG S, HE S. Quorum sensing inhibition or quenching in Acinetobacter baumannii: the novel therapeutic strategies for new drug development[J]. Front Microbiol, 2021, 12: 558003.

[40] 周华, 周建英, 俞云松. 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识解读[J]. 中国循证医学杂志, 2016, 16(1): 26-29.

[41] KARLOWSKY JA, HACKEL MA, MCLEOD SM, et al. In vitro activity of sulbactam-durlobactam against global isolates of Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex collected from 2016 to 2021[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2022, 66(9): e0078122.

[42] 曾玫, 夏君, 宗志勇, 碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染的诊断、治疗及防控指南[J]. 中国感染与化疗杂志, 2024, 24(2): 135-151.

[43] LENHARD JR, SMITH NM, BULMAN ZP, et al. High-dose ampicillin-sulbactam combinations combat polymyxin-resistant Acinetobacter baumannii in a hollow-fiber infection model[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2017, 61(3): e01268-16.

[44] KARVOUNIARIS M, ALMYROUDI MP, ABDUL-AZIZ MH, et al. Novel antimicrobial agents for gram-negative pathogens[J]. Antibiotics (Basel), 2023, 12(4): 761.

[45] LIVERMORE DM, MUSHTAQ S, WARNER M, et al. In vitro activity of eravacycline against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae and Acinetobacter baumannii [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2016, 60(6): 3840-3844.

[46] ZHANEL GG, ESQUIVEL J, ZELENITSKY S, et al. Omadacycline: a novel oral and intravenous aminomethylcycline antibiotic agent[J]. Drugs, 2020, 80(3): 285-313.

[47] 冯广伟. 头孢地尔对产金属β-内酰胺酶革兰阴性菌的作用现状研究[J]. 中国现代药物应用, 2024, 18(3): 170-174.

[48] VIALE P, SANDROCK CE, RAMIREZ P, et al. Treatment of critically ill patients with cefiderocol for infections caused by multidrug-resistant pathogens: review of the evidence[J]. Ann Intensive Care, 2023, 13(1): 52.

[49] BASSETTI M, ECHOLS R, MATSUNAGA Y, et al. Efficacy and safety of cefiderocol or best available therapy for the treatment of serious infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacteria (CREDIBLE-CR): a randomised, open-label, multicentre, pathogen-focused, descriptive, phase 3 trial[J]. Lancet Infect Dis, 2021, 21(2): 226-240.

[50] FALCONE M, TISEO G, LEONILDI A, et al. Cefiderocol- compared to colistin-based regimens for the treatment of severe infections caused by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2022, 66(5): e0214221.

[51] KEAM SJ. Sulbactam/durlobactam: first approval[J]. Drugs, 2023, 83(13): 1245-1252.

[52] KAYE KS, SHORR AF, WUNDERINK RG, et al. Efficacy and safety of sulbactam–durlobactam versus colistin for the treatment of patients with serious infections caused by Acinetobacter baumannii–calcoaceticus complex: a multicentre, randomised, active-controlled, phase 3, non-inferiority clinical trial (ATTACK)[J]. Lancet Infect Dis, 2023, 23(9): 1072-1084.

[53] DURAND-RÉVILLE TF, GULER S, COMITA-PREVOIR J, et al. ETX2514 is a broad-spectrum β-lactamase inhibitor for the treatment of drug-resistant Gram-negative bacteria including Acinetobacter baumannii [J]. Nat Microbiol, 2017, 2: 17104.

[54] ABDUL-MUTAKABBIR JC, OPOKU NS, TAN KK, et al. Determining susceptibility and potential mediators of resistance for the novel polymyxin derivative, SPR206, in Acinetobacter baumannii [J]. Antibiotics (Basel), 2024, 13(1): 47.

[55] ASLAN AT, AKOVA M, PATERSON DL. Next-generation polymyxin class of antibiotics: a ray of hope illuminating a dark road[J]. Antibiotics (Basel), 2022, 11(12): 1711.

[56] GORDILLO ALTAMIRANO F, FORSYTH JH, PATWA R, et al. Bacteriophage-resistant Acinetobacter baumannii are resensitized to antimicrobials[J]. Nat Microbiol, 2021, 6: 157-161.

[57] MAJKOWSKA-SKROBEK G, MARKWITZ P, SOSNOWSKA E, et al. The evolutionary trade-offs in phage-resistant Klebsiella pneumoniae entail cross-phage sensitization and loss of multidrug resistance[J]. Environ Microbiol, 2021, 23(12): 7723-7740.

[58] EROL HB, KASKATEPE B, YILDIZ S, et al. The effect of phage-antibiotic combination strategy on multidrug-resistant Acinetobacter baumannii biofilms[J]. J Microbiol Meth, 2023, 210: 106752.

[59] SZAŁAJ N, BENEDIKTSDOTTIR A, RUSIN D, et al. Bacterial type I signal peptidase inhibitors - Optimized hits from nature[J]. Eur J Med Chem, 2022, 238: 114490.

[60] ALLSOP A, BROOKS G, EDWARDS PD, et al. Inhibitors of bacterial signal peptidase: a series of 6-(substituted oxyethyl)penems[J]. J Antibiot (Tokyo), 1996, 49(9): 921-928.

[61] PERSONNE Y, CURTIS MA, WAREHAM DW, et al. Activity of the type I signal peptidase inhibitor MD3 against multidrug-resistant Gram-negative bacteria alone and in combination with colistin[J]. J Antimicrob Chemother, 2014, 69(12): 3236-3243.

[62] CRANEY A, ROMESBERG FE. The inhibition of type I bacterial signal peptidase: biological consequences and therapeutic potential[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2015, 25(21): 4761-4766.

[63] LIU W, WU Z, MAO C, et al. Antimicrobial peptide Cec4 eradicates the bacteria of clinical carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii biofilm[J]. Front Microbiol, 2020, 11: 1532.

[64] PENG SY, YOU RN, LAI MJ, et al. Highly potent antimicrobial modified peptides derived from the Acinetobacter baumannii phage endolysin LysAB2[J]. Sci Rep, 2017, 7: 11477.

[65] LOOD R, WINER BY, PELZEK AJ, et al. Novel phage lysin capable of killing the multidrug-resistant gram-negative bacterium Acinetobacter baumannii in a mouse bacteremia model[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(4): 1983-1991.

[66] FENG XR, SAMBANTHAMOORTHY K, PALYS T, et al. The human antimicrobial peptide LL-37 and its fragments possess both antimicrobial and antibiofilm activities against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii [J]. Peptides, 2013, 49: 131-137.

[67] ALSAAB FM, DEAN SN, BOBDE S, et al. Computationally designed AMPs with antibacterial and antibiofilm activity against MDR Acinetobacter baumannii [J]. Antibiotics (Basel), 2023, 12(9): 1396.

[68] LIM J, MYUNG H, LIM D, et al. Antimicrobial peptide thanatin fused endolysin PA90 (Tha-PA90) for the control of Acinetobacter baumannii infection in mouse model[J]. J Biomed Sci, 2024, 31(1): 36.

[69] WATKINS RR. A formidable foe: carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii and emerging nonantibiotic therapies[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2018, 16(8): 591-593.

[70] LEUNG V, VINCENT C, EDENS TJ, et al. Antimicrobial resistance gene acquisition and depletion following fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection[J]. Clin Infect Dis, 2018, 66(3): 456-457.

[71] WAN G, RUAN L, YIN Y, et al. Effects of silver nanoparticles in combination with antibiotics on the resistant bacteria Acinetobacter baumannii [J]. Int J Nanomedicine, 2016, 11: 3789-3800.

[72] LI XS, GUI R, LI J, et al. Novel multifunctional silver nanocomposite serves as a resistance-reversal agent to synergistically combat carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii [J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2021, 13(26): 30434-30457.

[73] LIU C, CHEN K, WU Y, et al. Epidemiological and genetic characteristics of clinical carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii strains collected countrywide from hospital intensive care units (ICUs) in China[J]. Emerg Microbes Infect, 2022, 11(1): 1730-1741.

[74] ZHENG Y, XU N, PANG J, et al. Colonization with extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii and prognosis in critically ill patients: an observational cohort study[J]. Front Med (Lausanne), 2021, 8: 667776.

[75] 祝司霞, 庞载元. 泛耐药鲍曼不动杆菌呼吸道定植如何管理?[J]. 中国全科医学, 2019, 22(27): 3286-3291.

[76] BRINDLE T. Horizontal approaches to infection prevention: daily chlorhexidine gluconate bathing[J]. Br J Nurs, 2023, 32(11): 502-507.

[77] PALLOTTO C, FIORIO M, DE ANGELIS V, et al. Daily bathing with 4% chlorhexidine gluconate in intensive care settings: a randomized controlled trial[J]. Clin Microbiol Infect, 2019, 25(6): 705-710.

[78] NOTO MJ, DOMENICO HJ, BYRNE DW, et al. Chlorhexidine bathing and health care-associated infections: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2015, 313(4): 369-378.

[79] TACCONELLI E, MAZZAFERRI F, DE SMET AM, et al. ESCMID-EUCIC clinical guidelines on decolonization of multidrug-resistant Gram-negative bacteria carriers[J]. Clin Microbiol Infect, 2019, 25(7): 807-817.

[80] KREITMANN L, HELMS J, MARTIN-LOECHES I, et al. ICU-acquired infections in immunocompromised patients[J]. Intensive Care Med, 2024, 50(3): 332-349.

[81] ZENG X, WANG N, XIANG CY, et al. Peptidoglycan-associated lipoprotein contributes to the virulence of Acinetobacter baumannii and serves as a vaccine candidate[J]. Genomics, 2023, 115(2): 110590.

[82] DOLLERY SJ, ZURAWSKI DV, BUSHNELL RV, et al. Whole-cell vaccine candidates induce a protective response against virulent Acinetobacter baumannii [J]. Front Immunol, 2022, 13: 941010.

[83] AINSWORTH S, KETTER PM, YU JJ, et al. Vaccination with a live attenuated Acinetobacter baumannii deficient in thioredoxin provides protection against systemic Acinetobacter infection[J]. Vaccine, 2017, 35(26): 3387-3394.

[84] HU Y, ZHANG X, DENG S, et al. Non-antibiotic prevention and treatment against Acinetobacter baumannii infection: are vaccines and adjuvants effective strategies?[J]. Front Microbiol, 2023, 14: 1049917.

[85] HOSSEINNEZHAD-LE, DOOSTI A, SHARIFZADEH A. Novel csuC-DNA nanovaccine based on chitosan candidate vaccine against infection with Acinetobacter baumannii [J]. Vaccine, 2023, 41(13): 2170-2183.

[86] YANG N, JIN X, ZHU C, et al. Subunit vaccines for Acinetobacter baumannii [J]. Front Immunol, 2022, 13: 1088130.

[87] NAGHIPOUR ERAMI A, RASOOLI I, JAHANGIRI A, et al. Anti-Omp34 antibodies protect against Acinetobacter baumannii in a murine sepsis model[J]. Microb Pathog, 2021, 161: 105291.

[88] RUSSO TA, BEANAN JM, OLSON R, et al. The K1 capsular polysaccharide from Acinetobacter baumannii is a potential therapeutic target via passive immunization[J]. Infect Immun, 2013, 81(3): 915-922.

[89] 王纯睿, 袁喆, 周泓羽, 重症监护病房肺炎克雷伯菌临床特点及耐药分析[J]. 西部医学, 2019, 31(4): 535-539.

[90] World Health Organization. Guidelines on core components of infection prevention and control programmes at the national and acute health care facility level [EB/OL]. [2024-10-15].

基金资助

国家自然科学基金(92169107)