通过神经调控治疗心肌梗死的研究进展

Research Progress of Neuromodulation in the Treatment of Myocardial Infarction

摘要

心肌梗塞（myocardial infarction， MI）是全球健康面临的重大挑战。心脏活动和功能受到神经系统的支配与调控。MI发生后，自主神经系统平衡被打破，导致交感神经活动增强，副交感神经张力降低，并且伴随神经递质和神经调节蛋白的释放改变以及神经重塑等病理生理过程，增加MI后心律失常、心功能恶化的发生概率。因此，神经调节在MI的进展和预后中发挥着关键作用。基于MI继发的这些神经系统异常变化，在支配心脏的神经系统的各个层次进行手术干预、神经环路调节或靶向神经调节的药物治疗有望成为MI治疗的有效手段。本文综述了目前针对MI神经调节的治疗研究，旨在为MI的临床治疗提供新的理论视觉和努力方向。

Abstract

Myocardial infarction （MI） is a major challenge to global health. Cardiac activity and function are governed and regulated by the nervous system. After MI， the balance of the autonomic nervous system is disrupted， leading to increased sympathetic activity， reduced parasympathetic tone， altered release of neurotransmitters and neuromodulatory proteins， and pathological processes such as neural remodeling. These changes elevate the risk of arrhythmias and worsen cardiac function following MI. Thus， neuromodulation plays a critical role in the progression and prognosis of MI. Based on these neurological abnormalities secondary to MI， surgical interventions， neural circuit modulation， or targeted neuromodulatory pharmacological treatments at various levels of the cardiac nervous system hold promise as effective therapeutic approaches for MI. This review summarized current research on neuromodulation-based therapies for MI， aiming to provide new theoretical perspectives and directions for the clinical treatment of MI.

关键词

心肌梗死 / 神经调控 / 神经心脏病学 / 交感-副交感平衡

Key words

Myocardial infarction / Neuroregulation / Neurocardiology / Sympathetic-parasympathetic balance

心肌梗死（myocardial infarction, MI）是全球心血管疾病发病率和死亡率的主要原因，已成为世界重大健康问题^[1]。MI的病理生理过程不仅限于心肌组织的即时损伤，还涉及复杂的神经体液反应，这些反应显著影响心脏的重塑过程和功能恢复。最近一些研究阐明了神经调节在MI后恢复过程中的关键作用^[2-3]。MI发生后，自主神经系统的平衡受到破坏，导致交感神经活动增加，副交感神经张力降低，这可能加剧心脏损伤并严重影响心脏功能的恢复。这种失调过程中释放的外周神经递质和神经调节蛋白促进了炎症反应、细胞凋亡和心脏的不利重塑。同时，中枢神经系统（central nerves system, CNS）在接受心脏的传入信息后通过复杂的自上而下的神经回路反馈调节机制发挥作用。基于这些病理生理的改变，手术干预、神经环路调节和药物神经调节方法逐渐受到关注，成为改善MI预后的重要手段。本综述总结了目前关于MI后神经调节的干预途径，旨在为改善患者的预后和生活质量提供潜在的治疗方案。

1 神经调控的手术干预

1.1 传入感觉神经去支配

1.1.1 局部传入神经去支配

局部心脏交感传入神经消融术通过将苯酚和乙醇应用于冠脉左前降支的心外膜表面有效破坏心脏传入神经纤维。研究表明，消融表达辣椒素受体（transient receptor potential vanilloid1, TRPV1）的感觉传入神经抑制了调节交感输出的中枢核团下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）中星形胶质细胞和神经元的激活，降低MI后室性心律失常（ventricular arrhythmias，VAs）的发生率^[4]。心外膜感觉传入神经消融也可显著减弱左星状神经节 （left stellate ganglion, LSG）的过度活跃并增强心室稳定性^[5]。最近一项研究结果显示在大网膜脂肪组织内的不同位置精确注射高浓度辣椒素，可以防止心脏重塑，改善心功能，逆转心脏交感神经过度激活，此外逆转心肌梗死后升高的肠系膜和网膜脂肪组织传入输入和脑-心交感神经流出，增加脂联素、神经肽Y，降低血清促炎因子和补体C3。这些结果表明，阻断肠系膜和网膜脂肪组织传入感觉神经通过抑制脑-心交感轴发挥心脏保护作用^[6]。因此，通过干预MI后来自心脏或继发于MI的周围神经系统的传入信号是抑制交感中枢过度激活的有效方式。

1.1.2 肾脏去神经支配

肾脏去神经支配（renal denervation, RDN）最初用于治疗难治性高血压，近来研究表明其具有MI的治疗潜力^[7]。RDN可同时破坏肾传入感觉通路和交感传出通路。MI导致肾灌注减少，激活肾传入神经从而启动了中枢兴奋信号，放大了系统交感神经的激活。RDN有效地破坏了这条通往大脑的信号通路，并减轻了随后的周围交感神经激活对心肌的影响^[8]。RDN可以通过多种方法实现，包括肾动脉射频消融、外科手术或化学消融。例如，在接受剖腹手术的小鼠模型中，首先切除可见的肾神经束，然后使用10%苯酚乙醇溶液消融血管周围的肾神经^[9]。在小型猪的消融术中，于肾动脉的分叉处放置专门的导管，通过经皮股动脉通道输送射频能量^[10]。一项临床研究表明，MI患者经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）术后4周行RDN手术可改善心功能和运动耐量，RDN诱导的有益作用的潜在机制可能与抑制交感神经活动和恢复交感-迷走神经平衡有关^[11]。在猪及C57BL/6小鼠MI模型中，给予RDN手术处理，结果发现，较之于MI模型组，RDN可有效下调梗死心肌区域、血清和特定肾脏区域如皮质和边界区中儿茶酚胺和细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α的水平，同时对肾血流动力学和肾功能的影响微小，揭示了MI时交感神经活性与炎症反应之间的新联系^[12-13]。此外，RDN通过改善心肌的电稳定性，减少了心脏和LSG的神经重构，从而显著降低了MI后心律失常的发生率^[14]。这些研究说明RDN通过抑制全身交感神经过度激活，对高血压、心力衰竭等心血管疾病的发生和进展提供强有力的保护，但其在MI中的有益效果还有待更多临床研究佐证。

1.2 交感传出神经去支配

1.2.1 靶向左星状神经节的治疗

由于心脏交感神经轴突和神经末梢主要起源于星状神经节内的细胞体，LSG在调节心室电生理中起着关键作用。MI后LSG的兴奋性升高会显著增加对心律失常的易感性。因此，针对LSG的调节成为MI的潜在治疗策略。

星状神经节阻滞现有的应用主要是在临床疼痛管理中^[15]。通常是指在解剖标志或超声引导下，将局麻药精确地施用于LSG达到阻滞目的。LSG治疗MI的临床证据目前仍然有限。一项临床病例研究报道，利多卡因阻断LSG成功地终止了MI后的VAs^[16]。动物实验表明，利用A型肉毒杆菌毒素、霍乱毒素B亚基皂苷偶联物和树脂素毒素等神经毒素，对MI比格犬的LSG进行化学神经阻滞，可有效抑制LSG交感神经亢进和心室电重构^[17-19]。交感心脏去神经支配手术需要通过在胸腔镜下或开胸切除LSG和胸神经节（T2-T4）^[20]。与阻断术相比，这种侵入性手段切除LSG并破坏椎旁链的完整性，可能引发霍纳综合征、感觉异常、多汗症、残留潮红等并发症，严重阻碍了其临床应用和患者接受度。此外，一些创新技术也被用于控制LSG的活动^[21]。最近一项研究报道，应用光热效应减弱LSG的功能和活性。该方法是将合成的近红外敏感金纳米棒微注射到LSG中，然后用近红外激光照射5min从而抑制LSG功能和神经活动和改善犬模型中心肌缺血诱导的VAs ^[22]。另一项研究表明，在冠脉阻塞前将LSG暴露于低频电磁场中90 min，进行无创刺激抑制LSG神经活动，可降低MI后的VAs ^[23]。左颈中神经节也是一个重要的心外交感神经节，在犬MI模型中，应用电极导管高频刺激对其进行消融术可产生与LSG消融术相似的心脏保护作用^[24]。

1.2.2 马歇尔韧带消融

马歇尔韧带是连接冠状窦和左上肺静脉根的心外膜结构，是LSG和心脏之间的重要交感通路^[25]。该韧带由自主神经、斜静脉和心肌袖组成，远端有丰富的交感神经支配。研究人员通过射频导管或乙醇输注对马歇尔韧带进行消融，观察到犬MI模型中心室有效不应期(effective refractory period, ERP)升高，VAs降低^[26]。

总体而言，星状神经节阻滞较之于马歇尔韧带消融安全性较高，操作难度相对较低，而马歇尔韧带消融风险较高，可能发生心脏穿孔等严重并发症，且需心导管和电生理技术，技术难度较大，但是，马歇尔韧带消融为LSG消融提供了一个有希望的替代方案，有效地绕过了其潜在的副作用，同时保留了颈上神经节和椎旁链的完整性。以上两种手术均为MI药物治疗无效或无法耐受药物的患者提供了治疗的希望。

1.3 副交感神经刺激

增强副交感神经活动也是对抗自主神经活动不平衡的一种选择。迷走神经刺激（vagus nerve stimulation, VNS）同时作用于传入和传出通路。一方面，它影响孤束核、延髓头端腹外侧区、臂旁核、杏仁核等参与自主神经调节的脑区^[27]。例如，VNS抑制延髓头端腹外侧区，这种对交感神经激活的中枢抑制随后减少了通过LSG的传出信号^[28]。另一方面，迷走神经传出信号增强可通过a7烟碱乙酰胆碱受体介导的胆碱能抗炎途径，以及通过直接对心肌的负性变时、变肌力、和变传导作用，改善MI预后^[29]。传统的VNS通过在双侧颈迷走神经周围放置电极来刺激迷走神经^[30]。在猪的MI模型中，即使在心脏交感神经去支配后，它仍然显示出积极的电生理影响^[28]。然而，电极植入存在感染、神经损伤、颈部不适、咳嗽等副作用，限制了其在临床的广泛应用。非侵入性VNS方法包括经皮耳路和颈路刺激^[31]。经皮耳刺激法通过耳夹将亚阈值电流传递到耳垂，刺激迷走神经。但值得注意的是这种神经的解剖分布仅存在于大约45%的人群中，因此其临床应用存在局限性^[32]。在一项研究中，12只健康比格犬行冠状动脉左前降支结扎术建立MI模型，随机分为刺激迷走神经耳支组与假刺激组，结果显示，每天慢性低强度耳支神经刺激，连续4周，可降低LSG和梗死外周心脏区域交感神经的分布和活动^[33]。通过更多样本量的进一步研究表明，低水平耳屏神经刺激通过上调MI后左室组织α7nAChR表达和下调MMP-9水平改善左心室重构,并与α7nAChR/STAT3信号通路介导的炎症相关^[34-35]。可注射磁性水凝胶是一种新型的微创VNS治疗方法。该方法是将水凝胶搭载的超顺磁性氧化铁注入离体大鼠颈部迷走神经，在轻度磁场下，迷走神经电位升高，导致心率减缓。有研究显示，磁刺激迷走神经4周（20 Hz，每日3次，每次5 min）可显著改善心肌梗死大鼠心功能，缩小梗死面积，同时抑制炎症细胞浸润和炎症因子表达^[36]。迷走神经刺激由于其明确的治疗效果和无创的方式在MI的临床治疗中展现出了较大潜力。

1.4 脊髓刺激和胸段硬膜外麻醉

脊髓刺激（spinal cord stimulation, SCS） 是一种通过植入电极向脊髓特定区域发送微弱电信号来调节神经活动的治疗方法，主要针对T1-T4节段^[37]。微电极记录显示，20 min的预先SCS降低了犬对应心脏传入节段（T1-T3）的背根神经节神经元活性^[38]。在兔MI模型中，通过SCS激活STAT3，抑制Erk，减少炎症，改善心肌梗死后异常的自主神经活动，并减轻心肌纤维化，该研究为进一步研究心肌梗死后SCS治疗作用的生物学机制提供了依据^[39]。在成年猪MI模型中，间歇性或持续10周的慢性SCS可促进梗死区和梗死周围更均匀的交感神经萌发，并改善左室收缩功能^[40]。此外，一项研究表明，MI前1 h的SCS通过抑制LSG神经活动发挥其治疗作用。在这些干预犬模型中观察到心室ERP延长和心率变异性（heart rate variability, HRV）增加^[41]。截止目前，最佳的刺激强度、频率和持续时间仍在临床研究中。与SCS类似，胸段硬膜外麻醉（thoracic epidural anesthesia, TEA）通过向硬膜外施用局部麻醉剂来阻碍由MI引起的感觉传递。在约克郡猪中， MI术后6周C7-T1水平的单次TEA可使室性心动过速的诱导发生率降低70%，增加心室ERP、减少边缘区电生理异质性^[42]。此外，TEA减少交感神经支配和心脏儿茶酚胺分泌，从而防止VAs ^[43]。

2 脑及外周神经节的光遗传学和化学遗传学调节

光遗传学是神经科学领域快速发展的一种生物技术，结合了光学与遗传学的手段，可精确控制特定神经元的活动。通过将光敏蛋基因引入目标神经元，诱导光敏离子通道的表达^[44]。化学遗传学依赖于设计药物激活的设计受体（designer receptors exclusively activated by designer drugs, DREADDs）系统，其中G蛋白偶联受体或乙酰胆碱受体的结构改变只能被氯氮平-N-氧化物（clozapine-N-oxide，CNO）激活或抑制。研究显示，将一种腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）传递的光敏视蛋白ChR2注入左结节神经节，通过刺激迷走神经激活IL-10/STAT3信号通路，促进了巨噬细胞向M2表型极化，对MI的再生愈合过程产生积极影响^[3]。另一项光抑制研究中，将AAV2/9-CAG-ArchT-GFP注射到LSG中，在胸壁上放置一个微型LED光源，在犬MI模型中，30 min的光照显著降低LSG和交感神经活动，随后增强心脏电生理稳定性^[45]。一种创新的无线光遗传系统使用摩擦电纳米发电机从动物的身体运动中收集能量，为清醒和自由活动的受试者提供长期的心脏神经调节。该系统被证明能有效减轻MI相关的交感神经重构和过度激活^[46]。值得注意的是，直接操纵控制心脏调控相关神经的大脑区域已显示出有希望的治疗结果。在MI小鼠模型中，光遗传学抑制初级运动皮层内兴奋性神经元可显著降低心脏去甲肾上腺素和交感神经再支配水平^[3]。PVN内催产素能神经元向脑干中支配心脏神经的迷走神经发出投射。在MI早期化学激活PVN内的这群神经元可显著改善炎症、纤维化、线粒体功能，使大鼠生存率提高10%^[47]。化学遗传学激活奖励系统中脑腹侧被盖区中的多巴胺能神经元，改善了急性MI后的心室重塑过程和血管再生，增强了心脏功能^[48]。综上所述，光遗传学和化学遗传学技术已经显示出治疗MI的可能性。

3 药物和生物制剂神经调节

靶向神经系统的药物干预是改善心功能的潜在疗法，主要针对MI引发的心脏、外周传入和传出神经节以及支配和调节心脏的大脑区域的炎症反应。这种抑制可以减轻神经和心室重构，从而增强MI后的心功能。

传统的心血管抗交感神经药物，如β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone ssystem, RASS）拮抗剂，在临床上广泛用于预防MI慢性期交感神经亢进。如美托洛尔通过阻断心脏β1-肾上腺素能受体，直接降低心率和心肌收缩力，减轻心肌耗氧。研究显示，在冠状动脉结扎后，用氯丙酸盐或美托洛尔治疗MI小鼠5 d， 可降低梗死边界区新生交感神经的密度，减少NGF、IL-1β和TNF-α的表达^[49]。除心肌细胞外，美托洛尔还能抑制巨噬细胞上的β1-肾上腺素能受体，减少神经生长因子(nerve growth factor, NGF)和炎症因子的表达和释放，从而抑制交感神经再支配^[50]。溴吡啶斯的明是一种抗胆碱酯酶药，给予其预处理60 d，再进行MI手术，与未预处理的大鼠相比，溴吡啶斯的明可防止心肌梗死大鼠心率升高、收缩功能损害、血压和副交感神经调节降低等反应，降低IFN-γ、IL-6和IL-1β表达，提高IL-10/TNF-α比值^[51]。RAAS的激活在交感神经过度激活中起着关键作用。在MI模型中，阿利克伦、氯沙坦、依普利酮等RAAS拮抗剂可下调中枢交感神经输出^[52]。

对脑和脊髓胶质细胞的干预可以缓解MI引发的神经炎症和交感神经活动亢进。氟柠檬酸盐通过抑制PVN和脊髓中星形胶质细胞激活显著抑制交感神经活动并减少心室电不稳定性^[53-54]。TNC-sc-mTNF是肿瘤坏死因子受体2（tumor necrosis factor receptor 2, TNFR2）的激动剂，可逆转MI小鼠PVN小胶质细胞的激活状态，下调MI后的神经炎症^[55]。此外，IL-1β拮抗剂Gevokizumab下调小胶质细胞中的Mincle/NLRP3/IL-1β轴，以减少PVN中的小胶质细胞激活，防止MI后交感神经过度活跃^[56]。

巨噬细胞过度激活被认为是梗死后心脏局部和远程炎症的主要触发因素。脑室内注射氟柠檬酸可消除血管周围巨噬细胞，降低血管周围巨噬细胞和PVN中的环氧化酶2活性，减少PVN中的神经元兴奋及其交感输出^[57]。全身或局部神经节注射氯膦酸盐或氯膦酸脂质体可消耗局部梗死和梗死周围心肌组织以及神经节中的巨噬细胞，抑制随后的细胞因子释放和交感神经过度支配^[50]。此外，某些具有抗炎特性的中草药提取物，包括白藜芦醇和青蒿素，已被证明具有抑制交感神经过度激活的功效。其机制包括下调多种促炎介质，如MCP-1、NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6和IGF-1，以及抑制巨噬细胞的增殖和浸润、促进巨噬细胞向抗炎M2表型转化^[58]。

内源性调节因子也在MI后的交感神经活动中发挥重要作用。胃饥饿素是一种被认为是生长激素促分泌受体内源性配体的肽，其有益影响从食欲调节扩展到对心血管系统的积极影响。这种有益作用部分是通过抑制促炎反应和调节NGF信号通路介导的^[59-60]。神经调节蛋白1在轴突变性、再生、髓鞘再生和神经支配过程中起关键作用，可有效下调交感神经mRNA和蛋白的表达，从而改善MI后的心功能^[61]。在中枢神经系统应用神经调节蛋白-1中也有类似的效果^[62]。LSG被富含脂联素的脂肪组织包围，脂联素是一种多功能的脂肪因子，具有抗炎、抗氧化和调节能量代谢的能力。在MI犬中，在LSG中微量注射或过表达脂联素会降低其功能活性和神经反应性，最终抑制VAs的发生^[63]。除上述类别外，一些化合物如LiCl的干预以及心脏诱导的多能干细胞移植也是MI治疗中改善神经调节性的选择^[64-65]。因此，多种药物和内外源性调节介质作用于外周、中枢神经系统，通过调节神经元活性、胶质及巨噬细胞的活动促进MI后的自主神经支配平衡。

靶向神经系统的药物干预为改善MI提供了多种潜在疗法，涵盖了从传统药物到新型生物制剂。这些药物通过调节交感神经和副交感神经的平衡，抑制炎症反应，或通过基因和免疫调节发挥作用。未来，随着研究的深入和技术的进步，这些疗法有望在MI的治疗中发挥更大的作用。

4 小结与展望

MI是一种严重的心血管疾病，MI后出现的神经系统平衡失调是恶化预后的重要因素。通过手术干预、神经环路调节和药物神经调节策略，有望缓解MI后的交感-副交感失衡，增加心脏电生理稳定性，减慢心室重构，遏制心衰的发生进程。由于手术干预技术的复杂性和操作难度，以及目前许多神经调控治疗的长期疗效和安全性仍缺乏大规模随机对照试验的支持，因此，临床推广仍然面临困难。针对不同的患者，需要考虑个体差异，如年轻耐受性较好的患者适合尝试新型神经调控治疗如肾动脉去神经术，而老龄患者治疗需更加谨慎，优先考虑安全性较高的方法如星状神经节阻滞。另外，目前的研究主要聚焦于外周传入和传出神经部位的干预手段。脊髓、大脑在心功能调控中的作用尚有待进一步发掘和阐明。神经追踪策略辅以光遗传学和化学遗传学调控以及神经信号记录技术，为我们构建完整的心脑神经连接系统提供了可能。通过操纵神经系统改善MI的预后是一个极具吸引力的前沿领域。此外，针对特定神经递质和调节蛋白的靶向药物开发可能会产生新的治疗方案。利用基因编辑技术调节与神经重塑相关的信号通路将为MI的治疗提供新的生物学基础。从临床角度看，生物标志物和先进成像技术的整合可实现对神经调节作用的实时监测，为制定个性化治疗方案提供可靠数据。最终，跨学科合作对推动这一领域的发展至关重要。心脏病学、神经科学、分子生物学和工程学的融合有望促进开发更有效的治疗策略，利用现代技术的优势改善MI患者的预后和生活质量。

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基金资助

国家自然科学基金面上项目(82071227)

国家自然科学基金青年项目(82300566)

浙江省科学技术厅“尖兵领雁+X”研发攻关计划项目(2024C03091)